硬脂酰氨基酸化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有抗氧化活性的硬脂酰氨基酸化合物 及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] N-硬脂酰氨基酸（N-stearoyl amino acids, NSAs)是硬脂酸的羧基与氨基酸的 α-氨基结合形成的酰胺类化合物。早在五、六十年代，就有文献报道了其合成方法。近年 来，也有其药理活性的研究报道，但目前尚无此类化合物用于抗氧化作用的研究报道。
[0003] (I)NSAs的合成方法
[0004] NSAs的合成一般先将硬脂酸制成硬脂酰氯，提高酰化反应的活性；氨基酸与盐 酸-甲醇反应得氨基酸甲酯，以保护羧基。然后硬脂酰氯与氨基酸甲酯在吡啶溶液中发 生酰化反应，生成N-硬脂酰氨基酸甲酯，再水解得NSAs (Zeelen, Havinga. Reel Trav Chim. 1958, 77, 267-271)。
[0005] (2 ) NSAs的药理活性研究
[0006] 抗菌作用：此类化合物具有抗革兰氏阴性菌(金黄色葡萄球菌、黄体小球菌和蜡样 芽孢杆菌)、革兰氏阳性菌(大肠埃希杆菌和绿脓假单胞菌)的活性，其中N-硬脂酰脯氨酸的 作用最强，其他化合物的作用活性取决于氨基酸的结构，一般来说，芳香族NSA>酸性NSA> 碱性NSA(Sivasamy A, Krishnaveni Μ, Rao PG. J Am Oil Chim Soc. 2001，78(9)，897-902)。
[0007] 抗病毒作用：此类化合物能作为流感病毒神经氨酸酶（NA)的非N-乙酰神经氨 酸酯类抑制剂，能有效抑制NA的活性，且呈剂量依赖性。在一系列NSAs衍生物中，N-羟 基十四酰-D-半胱氨酸和N-十四酰-0-乙酰-D-丝氨酸作用活性最强，其作用机制为 非竞争性方式抑制酶的活性。由于该类化合物不仅是病毒NA的选择性抑制剂，而且对 其它各种病毒的酶均有效（除了对霍乱V型及人胎盘病毒的酶不敏感)，因此，能作为抗 流感病毒药物的先导化合物（Kondoh, Mitsuyo, Furutani, et al. Biosci Biotechnol Biochem. 1997, 61(5)，870-874)。
[0008] 然而，在本发明之前，还没有出现本发明的化合物用于抗氧化作用的公开报道。
【发明内容】
[0009] 本发明要解决的技术问题是提供一种硬脂酰氨基酸化合物，该硬脂酰氨基酸化合 物具有抗氧化活性，可用于预防或治疗因氧化毒性引起的损伤或疾病。
[0010] 此外，还需要提供一种上述硬脂酰氨基酸化合物的制备方法及应用。
[0011] 为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现：
[0012] 在本发明的一个方面，提供了一种具有抗氧化活性的硬脂酰氨基酸化合物，该化 合物结构如下述通式（I)所示：
[0013]
【主权项】
1. 一种具有抗氧化活性的硬脂酰氨基酸化合物，该化合物结构如下述通式（I)所示：
其中，Ri表示H或可以被一个或多个取代基取代的(V6的直链或带有支链的烷基，所述 取代基选自：轻基、氣基、疏基、竣基、芳基、醜胺基、烧硫基和具有1_2个氣原子的5或7兀 杂环基； 表不H或Ci_4的烧基； R3表示cn_25的饱和或不饱和脂肪烃基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Ri为可以被1-3个取代基取代的 (V4的直链或带有支链的烷基，所述取代基选自：轻基、氨基、巯基、羧基、芳基、酰胺基、烷硫 基和具有1-2个氮原子的5或7元杂环基；R2为H;R3为C17的饱和直链烷基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下述结构式的N-硬脂酰 酪氨酸：
4. 权利要求1所述硬脂酰氨基酸化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括将下式 (IV)化合物
在碱性条件下与下式(III)化合物反应制得通式（I)化合物
〇
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式(IV)化合物是通过下式（II) 化合物与偶合剂1-羟基苯并三唑反应制备
〇
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式（II)化合物是将1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、硬脂酸、三乙胺，在催化剂4-二甲氨基吡啶 的作用下反应制备而成。
7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式(III)化合物是通过氨基酸与 盐酸甲醇反应制备。
8. -种药物组合物，其特征在于，该组合物包含安全有效量的权利要求1所述的化合 物和药学上可接受的载体。
9. 权利要求1所述的化合物在制备抗氧化药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种硬脂酰氨基酸化合物，该化合物具有抗氧化活性，其结构如下述通式（I）所示，其中，R1表示H或可以被一个或多个取代基取代的C1-6的直链或带有支链的烷基，所述取代基选自：羟基、氨基、巯基、羧基、芳基、酰胺基、烷硫基和具有1-2个氮原子的5或7元杂环基；R2表示H或C1-4的烷基；R3表示C11-25的饱和或不饱和脂肪烃基。本发明还公开了硬脂酰氨基酸化合物的制备方法和应用。本发明的硬脂酰氨基酸化合物，能有效对抗谷氨酸诱导的细胞氧化损伤，具有显著的抗氧化活性，可用于制备抗氧化药物，应用前景非常广阔。
【IPC分类】C07D209-20, A61P39-06, A61K31-198, A61K31-401, A61K31-223, C07C323-59, C07C231-02, C07D207-16, A61K31-216, C07C233-47, C07D233-64, C07C319-12, A61K31-405, A61K31-4172
【公开号】CN104610086
【申请号】CN201310536400
【发明人】陆阳, 刘坚华, 殷莎, 杨锐, 刘沙, 颜君杰, 乐可佳, 唐双奇
【申请人】上海交通大学医学院
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2013年11月1日