替罗非班的透皮药物制剂和给药的制作方法
【专利说明】
[0001] 本发明是申请日2010年3月18日、发明名称为"替罗非班的透皮药物制剂和给 药"、申请号为201080021932. 4的申请的分案申请。
[0002] 相关申请的参考
[0003] 本申请要求于2009年3月18日提交的题名为AMETHODFORINHIBITING PLATELETAGGREGATION(用于抑制血小板聚集的方法）的美国专利申请第61/161，132 号、于 2009 年 9 月 4 日提交的题名为TRANSDERMALPHARMACEUTICALPREPARATIONAND ADMINISTRATIONOFTIR0FIBAN(替罗非班的透皮药物制剂和给药）的美国专利申请 第 61/240, 021 号、和 2009 年 11 月 10 日提交的题名为TRANSDERMALPHARMACEUTICAL PREPARATIONANDADMINISTRATIONOFTIR0FIBAN(替罗非班的透皮药物制剂和给药）的美 国专利申请第61/259, 683号的优先权。
[0004] 据此将以上的专利申请的内容清楚地结合于本发明的说明书中以供参考。
技术领域
[0005] 本发明涉及抗血栓药物（例如替罗非班）的透皮递送，以及通过抗血栓药物的透 皮递送来治疗不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、心肌梗塞和其他疾患的方法。
【背景技术】
[0006] 糖蛋白复合物GP.Ilb/IIIa的抑制剂包括阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽，并且 在医院中该抑制剂通常是以静脉给药的方式来使用以抑制急性血小板聚集。血小板聚集的 抑制使得不良事件（如对心脏的损伤）的发生率降低或使不良事件的严重程度降低。这些 抑制剂的典型用法是最初为较大剂量的推注并且随后为持续几小时或几天缓慢持续输注 以维持足够的血小板抑制。
[0007] 盐酸替罗非班一水合物（Aggrasta产（艾卡特@))，化学名为：N-丁磺酰 基-0-[4-(4-哌啶基）丁基]-L-酪氨酸单盐酸一水合物，是血小板糖蛋白（GP)Ilb/IIIa受 体的一种代表性非肽类可逆拮抗剂。它是一种来自于蛇毒的非肽模拟物。因为GPHb/IIla 抑制剂阻断了血小板聚集的最后共同通路，即纤维蛋白原与GPIlb/IIIa受体的结合，因此 这些抑制剂能够提供血小板聚集的有效（>80% )抑制、分解已存在的血栓、并阻止形成新 的血小板聚集。
[0008] 替罗非班已被批准用于急性冠脉综合征的治疗，包括待要进行药物治疗的患者或 待要进行动脉粥样硬化或经皮穿刺腔内冠状动脉成形术（PTCA)的患者。给予替罗非班可 以减少多因素联合造成的死亡（combinedendpointofdeath)、新的心肌梗塞、顽固性缺 血或反复的心源性疾病过程（cardiacprocedure)。
[0009] 替罗非班目前是经由静脉给药给予，初始速率为0. 4mcg/kg/min，给药30分钟，然 后是继续以〇·lmcg/kg/min或0· 15mcg/kg/min给药。15-20mcg/kg的高剂量推注3-5分钟 也可被作为初始剂量给药，可以进行或不进行随后的持续输注，这取决于患者和医生所选 择的治疗方式。可以预混合的袋或瓶的形式获得，二者均可被制备成用于静脉给药。替罗非 班的生物半衰期大约为2小时，而血小板抑制的水平与血液中的药物水平直接相关。因此， 当药物输注停止时，抗血小板作用会在2小时后停止。为了维持向患者持续给予替罗非班， 医院的工作人员在一天内要定期更换预混合的静脉输注袋。而且，只要患者被开具了替罗 非班处方，他/她就需要待在医院里接受密切观察，因为在医院以外的地方不允许进行静 脉给药，而且静脉给药需要护理专业人员整夜看护。因此，其不用于亚长期（sub-chronic) 或长期（chronic)门诊患者。
[0010] 常用口服抗血小板药物，如乙酰水杨酸和氯吡格雷，主要用于长期使用以达到例 如预防心脏病发作的目的，而GpIlb/IIIa抑制剂是用于急性的情况，如心脏病发作后和经 皮冠脉介入治疗（PCI)期间。虽然对于开发用于长期使用的口服GpIlb/IIIa抑制剂做了 一些尝试，但是由于并没有开率到临床试验中的许多问题，这些尝试均未取得成功。问题包 括，在血小板抑制的必须剂量下微出血事件的高发生率；与静脉给药相比，患者之间在药物 浓度、药代动力学和血小板抑制上的差异；以及有限的效力（Cannon，2003)。
[0011] 配制为在诸如透皮贴剂的递送系统中亚长期和长期使用替罗非班或其他GpIIb/ Ilia抑制剂是对目前口服抗血小板药物的重大改进。例如，氯吡格雷是一种不可逆的抗血 小板药物，因此在停止治疗后还需要几天的时间才能使其完全丧失作用。如果一位正在使 用氯吡格雷的患者经受任何一种损伤性出血或更为严重的出血，他将不得不停止治疗而且 在持续相当长的时间内有出血的风险。停止治疗也会使他处于非常高的出现血块的风险 中，该血块会引起严重的健康问题。以替罗非班透皮贴剂的形式给予GpIIb/IIIa能够使患 者更加迅速地减轻药物的作用以停止出血，并且通过重复施加贴剂能够使患者更快地回到 适当的血小板抑制。出血停止后，该血小板抑制能够恢复到出血之前的水平。
[0012] -般而言，已知的透皮贴剂包括基质型贴剂（matrix-typepatche)、多层药物在 粘结中剂型贴剂（multi-laminatedrug-in-adhesivetypepatche)、和整体药物在粘结 剂型贝占剂（monolithicdrug-in-adhesivetypepatche) 〇
[0013] 所有的这些类型的贴剂一般都是剂量固定的贴剂。在剂量固定的贴剂中，将药物 从贴剂递送至主体的皮肤或粘液中的速率（也被称为通量率）是恒定的，并且是所开出的 单贴贴剂已预定的。
[0014] 例如，现在一位药剂师需要采购多种贴剂，每种贴剂中含有多种不同剂量的治疗 剂。例如，在已经指出或要求了不同剂量强度的情况下，该药剂师就需要分开储存和区分不 同的透皮贴剂，每种贴剂含有一种不同的剂量强度-例如，不同的贴剂需要根据每种贴剂 的剂量强度储存，如1、2、4、10和20单位每次（毫克/小时）。当医生为患者开具某种剂 量强度的处方时，该患者就购买具有该固定剂量治疗药物的透皮贴剂。如果所开处方的量 太大（例如，原来开具处方和购买的是提供20mg/hr的贴剂），则该患者通常需要购买另一 种提供治疗剂的剂量减少的透皮贴剂。如果所开处方的量太少（例如，原来购买的是提供 2mg/hr的贴剂，而剂量要求改为5mg/hr)，则该患者通常需要购买另一种提供治疗药物剂 的剂量增加的透皮贴剂。
【发明内容】
[0015] 本发明涉及一种透皮贴剂形式的透皮给药系统（或称透皮药物递送系统）。本发 明的透皮贴剂可适用于以可滴定的方式对患者给予替罗非班。本发明还可用作维持所需血 小板抑制水平的试剂盒的一部分。本发明的透皮贴剂可用于治疗目前静脉制剂不可行的疾 病，或用于显著改善目前处方开具的抗血小板药物治疗疾病的能力。
[0016] 本发明的另一方面提供了一种新型的涂覆有粘结剂的片状材料，包括（1)柔性背 衬和（2)压力敏感性粘结剂涂层，该粘结剂涂层包含（a)丙烯酸类粘结聚合物和（b)占粘 结剂涂层总重量约1-50%的替罗非班的均质混合物，其中该丙烯酸类粘性聚合物包含疏水 的单体丙烯酸或烷基醇的甲基丙烯酸酯，该烷基醇含有约2-10个碳。
[0017] 在本发明的另一个方面，GPIlb/IIIa药剂（如替罗非班）的持续透皮给药能够抑 制至少40 %且不超过60 %，至少50 %且不超过70 %，至少为65 %且不超过80 %，至少75 % 且不超过90%，至少85%，或至少90%的血小板聚集。这样的给药能够通过剂量可滴定剂 量的透皮递送系统来实现。
[0018] 在本发明的另一个方面，涂覆有粘结剂的片状材料适合用于在一段较长的时间内 以治疗有效的量向受试者持续透皮给予GPIlb/IIIa药剂（如替罗非班），以治疗心绞痛 (angina)和其他心血管疾病以及其他疾病。
[0019] 在本发明的另一个方面，心血管疾病包括多种急性、亚慢性和慢性疾病，包括急性 冠脉综合征、不稳定性心绞痛、ST-抬高的心肌梗塞、非ST-抬高的心肌梗塞、缺血性中风、 CABG后伴有血运重建不全、原发性血小板增多、深静脉血栓形成、肺栓塞、患者变态和/或 伴有ASA抵抗、肝素诱导的血小板减少症、以及在围术期（peri-procedural)PCI之前和围 术期PCI期间/围术期PCI。
[0020] 在本发明的另一个方面，其他的适应症包括：中心静脉闭塞和静脉分支闭塞、膝关 节和髋关节置换手术。
[0021] 在本发明的另一个方面，提供了一种叠压的复合性材料，其包括层压到药物贮器 基底表面的可剥离的保护性衬里。
[0022] 本发明的带子（tape)的粘结剂涂层的可以可选地包含透皮渗透促进剂（或称透 皮吸收促进剂）。
[0023] 在本发明的另一个方面，透皮贴剂能够通过以固定间隔的基本时间替换该贴剂和 /或调整该透皮贴剂的特点以影响由每一片贴剂提供的治疗的时间周期而用于持续较长时 间的治疗。
[0024] 在本发明的另一个方面，持续较长时间的治疗可以是2小时至1年或多年。
[0025] 在本发明的另一个方面，该用于急性和急救应用的持续较长时间的治疗可以是2 小时至3天。
[0026] 在本发明的另一个方面，该用于亚长期应用的持续较长时间的治疗可以是2天至 30天。
[0027] 在本发明的另外一个方面，该用于亚长期或长期应用的持续较长时间的治疗可以 是30天至1年或多年。
[0028] 在本发明中进一步的实施方式中，可以使用替罗非班或替罗非班盐。另外，其 他GPIlb/IIIa抑制剂包括依替巴肽、阿昔单抗、拉米非班