0W%醋酸乙烯酯），至Ross内部混合 钵（型号为PVM-2 或PD_2,CharlesRoss&SonsCo.，Hauppauge，Ν·Y.)的漏斗中。将 该鉢与Brabender混合鉢（型号R.Ε· 0· -6) (CW.BrabenderInstruments,Inc.，South Hackensack，N.J.)的驱动装置相接。将该钵上端关闭，在不加热条件下操作混合器，直到获 得由所加入的粒料得到的均匀熔体（约0.5小时）。结束时终止该单元并打开盖子。将替 罗非班（450mg)加入到钵中。然后关闭盖子，启动该单元以使替罗非班均匀分散到共聚物 中（0.5小时）。从混合器中取出混合物并储存备用。
[0088] 将Brabender挤出机（直径0·75英寸，4英尺，单螺杆挤出机，型号2503) (CW. BrabenderInstruments,Inc.，SouthHackensack,N.J.)连接于如上类似的制备驱动装 置。将可加热的4英寸宽的弯曲-钳式（flex-nip)挤出模具安装在挤出桶的末端。将挤 出物夹在一层交叉硅化聚酯膜和一层聚酯/EVA背膜之间。设置三个为一组的压延辊以测 量并将含替罗非班的层离开挤出机时的尺寸限定为6英寸宽。通过适当地调节压延辊来实 现目标替罗非班贮存膜厚度〇. 1+/-0. 01mm。将该三层层压薄膜卷绕在收纳辊上，以用于进 一步制造使用。
[0089]丙稀酸酯粘结剂（产品号 87_4287，NationalStarchandChemical Corporation，Bridgewater，N.J. ;Solutia，Mass.)的乙酸乙酯溶液在流延机中流延以形 成粘结剂层。该溶液从贮罐中通过加压进料，通过槽型模具进料至相对容易离开的硅化的 聚酯膜上。通过在动态烘箱中加热阶段拉拽该膜/粘结剂双层从而将乙酸乙酯去除至少于 500μg/gm的水平。在膜最后离开干燥箱的最后阶段，从替罗非班贮存膜上除去可剥离层， 并将粘结剂层层压在层压膜的可用表面。四层薄膜（PET/EVA层、替罗非班贮存层、丙烯酸 酯粘结剂和可剥离内衬）卷绕着收纳辑上用于进一步加工。
[0090] 将各单独的透皮系统用模具切割成面积为20cm2。在制备的最后一步， 将该系统纵切（slit)并包装在Surlyn/AI/Kraft层压袋包装（AlcoaFlexiable Packaging,Richmond,Va.)中，并进行热封步骤。该装置能够递送替罗非班10-50mg/24小 时，可持续达3天，优选持续约12-24小时。
[0091] 实施例2
[0092] 在该实施例中，说明了连续进料-挤出机的使用（如Kneader挤出机（型 号MKS30)CoperionCorp·，RamseyNJ·)。固体粘结剂（如可恪化处理的丙稀酸酯， 如SEBS(苯乙烯-乙烯/ 丁烯-苯乙烯）聚合物KratonSEBSG1657,来自Kraton Polymers,Houston,Tex)向漏斗中连续进料，替罗非班基料（碱，base)向挤出机上的第二 漏斗中进料。粘结剂与聚合物的比例为4:1。挤出膜在硅化聚酯（3mil)和由聚酯/聚乙烯构 成的背衬膜（2mil)之间产品能够挤出模具向下游压延，得到厚度为0. 125,+/-0. 0125_， 宽度约为6. 5英寸。将该系统用模具切割为面积范围为约5cm2至约50cm2。
[0093] 为了提高透皮替罗非班通量，将替罗非班贮存层配制成含有15W%的渗透促进剂 (如脯氨酸月桂酯、单月桂酸甘油酯或油酸）。使用渗透促进剂能够比没有渗透促进剂的装 置增加超过其2-3倍的通量。
[0094] 实施例3
[0095] 为了改善替罗非班血中浓度的变化，可制备速率控制膜并将其夹在替罗非班贮存 层和丙烯酸酯膜之间，来调节替罗非班的释放。根据所需要的速率，可使用含有5-20 %的乙 酸乙烯酯，厚度约为约0. 05mm的EVA膜。
[0096] 实施例4 :替罗非班滲诱动力学的体外分析
[0097] 通过小鼠皮肤和人类皮肤在Franz分散池中测定（Hansonresearch制造）替罗 非班从含有不同浓度渗透促进剂的透皮贴剂中的渗透。
[0098] 制备两种贴剂，含有以下单一组分用重量百分比表示的配方。
[0099]
[0100] 渗透研究使用改良的Franz扩散池进行，孔为直径15mm(膜表面积为1. 766cm2)且 池体积为7ml。在不断搅拌下维持pH7的磷酸缓冲液体系作为池内的受体液。
[0101] 处死最大不超过6周龄的⑶F1小鼠，从它们的背部获取皮肤样品，脱毛并在生理 溶液中清洗（含有〇·9%NaCl的蒸馏水）。
[0102] 动物取样在一小时内进行，将皮肤样品放在池的孔的上方以形成一层膜，并将待 分析的透皮贴剂放置于膜的上方，用夹子加紧。
[0103] 在规定的时间间隔内，每次取出300μ1受体溶液并用等体积的磷酸盐缓冲液替 换。
[0104] 渗透测试在总结于下表中的条件下进行：
[0105]
[0106] 每个样品中的替罗非班的含量通过HPLC分析方法测定。每个贴剂所得的结果利 用单个样本的t-检验进行统计学分析。t-检验结果表明，贴剂Α和Β的皮肤渗透动力学之 间没有显著差异。在应用后的最初两个小时，两种贴剂的渗透速率都表现出稳定和接近线 性的增加，然后在约2-8小时之间渗透速率接近恒定，接下来是渗透速率的下降。可测的渗 透速率能够持续超过12小时。
[0107] 实施例5 :人类皮肤滲诱的研究
[0108] 腹部皮肤样品从同一供体通过手术获得。
[0109] 将皮肤浸入60°C±1°C的蒸馏水中1分钟，然后将其从真皮层上除去，以制备成由 角质层和表皮构成的膜。稍后该膜放入环境湿度约为25%的干燥机中，卷绕在铝片中并且 温度保持在_20°C±1°C直至使用。干燥好的膜样品通过在室温下浸入盐溶液中16小时进 行再水合。
[0110] 将每张膜安装在改良的Franz分散池上，含有5ml受体液和的0. 636cm2的扩散面 积，膜用夹子夹紧。
[0111] 在实验开始时，将面积为2. 54cm2的贴剂作为供体相施加于分散池。
[0112] 受体液为pH7.4的磷酸盐缓冲液，使用磁力搅拌器不断进行搅拌，温度控制在 37°C±1°C，以使得皮肤表面的温度为32°C±1°C。在预设的时间间隔（30分钟，1小时、2 小时、4小时、6小时、8小时、24小时）从受体室抽取200μ1样品并替换新的受体液。
[0113] 所得结果使用独立样本t-检验进行统计学分析。贴剂Α和Β的皮肤渗透动力学 之间没有显著差异。在应用后的最初两个小时，两种贴剂的渗透速率都表现出稳定和接近 线性的增加，然后在约2-8小时之间，渗透速率接近恒定，接着是渗透速率的下降。可测的 渗透速率能够持续超过12小时。
[0114] 实施例6 :接夸经皮冠脉介入治疗（PCI)的稳宙铟冠脉病夸试者诱皮给药和静脉 给药-II期/III期
[0115] 患者接受医院PCI治疗。在手术前2-3小时，使用实施例1中的透皮贴剂A，给予 患者透皮给药的初始剂量。贴剂提供的给药速率为〇. 2mg/小时或更高，总剂量为2mg或更 高。大约1小时后，根据透皮给药滴定试剂盒的步骤说明和成分，进行血小板功能分析以确 定患者的血小板抑制水平。如果满足，则患者不用增加使用贴剂。如果血小板抑制没有达 至IJ要求的程度，那么增加透皮给药剂量，直到达到要求的抑制程度。
[0116] 在手术完成后，患者的治疗方案是要长期使用替罗非班透皮给药，使用时间由患 者的医生确定。
[0117] 实施例7 :可滴宙贴剂
[0118] 利使用实施例1中的通用方法（贴剂B)制备一系列不同大小和剂量强度的贴剂 (7个）。贴剂大小从3cm2到21cm2,增量为3cm2,每增加为3cm2替罗非班渗透入皮肤的量就 相应增加100μg/小时（范围为100μg/小时至700μg/小时）。
[0119] -位年龄为70岁体重为95kg的糖尿病患者被诊断为冠心病，面临着高风险的心 源性并发症和心肌梗塞。该患者不适合进行手术或介入治疗以控制疾病并需要持续的抗血 小板治疗然而却被诊断为口服治疗无效。专业医师希望能够制定一个长期抗血小板治疗方 案，能够仔细地调控以降低出血和其他副作用的风险，并能达到血小板抑制的要求目标。
[0120] 该专业医师将会第一次使用透皮给药滴定试剂盒中最小的3cm2的贴剂。第一贴 剂设计为给予〇. lmg/小时的剂量。基于贴剂达到预期剂量速率的所用时间，在使用该贴剂 约2小时后，该专业医师将会取少量血样，使用Ultegra/RPFA血小板功能分析系统确定第 一贴剂所达到的血小板抑制程度。虽然血小板抑制程度根据适应症有多种要求，这位患者 是 75-80%。
[0121]Ultegra/RPFA结果显示，该患者的血小板有53%被抑制。该医师就参考替罗非班 透皮给药滴定试剂盒提供的图表，以及个体患者的Ultegra/RPFA结果、年龄、性别、体重和 疾病阶段，决定制定合适的不使用3cm2的第一贴剂，而在相同部位使用6cm2贴剂的剂量调 整。第二贴剂是设计给予0.2mg/小时的剂量。在使用该贴剂约2小时后，该专业医师将会 取少量血样，使用Ultegra/RPFA血小板功能分析系统确定第二贴剂所达到的血小板抑制 程度。Ultegra/RPFA结果显示，该患者的血小板有77%被抑制，符合患者的目标抑制率。
[0122] 再次参考替罗非班透皮给药滴定试剂盒提供的图表，该患者的治疗方案是三个月 的替罗非班透皮给药治疗，为试剂盒提供的6cm2贴剂相应的特定剂量强度。
[0123] 该专业医师每三个月将会直接重复滴定过程，以确保患者在他们的条件下能够得 到充分的治疗。如果是基于患者的要求调整治疗，滴定过程将会连续地指定更高的剂量速