专利名称：治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及ー种用于治疗心脑血管疾病和糖尿病的药物组合物。
背景技术：
糖尿病(Diabetes mellitus)是以持续高血糖为其基本生化特征的一种综合病症。各种原因造成胰岛素供应不足或胰岛素在靶细胞不能发挥正常生理作用，使体内糖、蛋白质及脂肪代谢发生紊乱，就发生了糖尿病。糖尿病血糖控制很好，但是并发症越治越多，越治越重，这主要是在降血糖的同时，没有真正改变生活习惯，摄入的存放食物(多已氧化)太多，帯皮的(皮抗氧化)、新鮮的(没氧化)及能够抗氧化的食物摄入太少，营养失衡，抗氧化能力太低，细胞、组织、血管很容易氧化病变，形成各种各样的并发症，最后致死致残。因此，糖尿病不可怕，可怕的是糖尿病并发症。单靠降血糖治疗糖尿病，只能治标不 能治本。脑血管疾病的病因较多。其主要病理过程是在血管壁病变的基础上，加上血液成分及或血流动力学改变，造成缺血性或出血性疾病。常见的病因有1、血管壁病变动脉粥样硬化(约70%的脑血管病患者有之)、动脉炎(风湿、结核、钩端螺旋体、梅毒等)、先天性异常(动脉瘤、血管畸形等)、外伤、中毒、肿瘤等。2、血液成分改变①血液粘稠度增高。如高血脂症、高血糖症、高蛋白血症、脱水、红细胞增多症、自血病、血小板增多症、骨髓瘤等。②凝血机制异常。如血小板減少性紫癜、血友病、应用抗凝剂、弥漫住血管内凝血等。此外，妊娠、产后、手术后及服用避孕药等可造成易凝状态。3、血流动力学改变如高血压病(约占非栓塞性脑血管病的55 75%)、低血压、心脏功能障碍(心カ衰竭、冠心病、心房纤颤、传导阻滞)等。4、其他①血管外因素的影响，主要是大血管邻近的病变(如颈椎病、肿瘤等)压迫，影响供血不全。②颅外形成的各种栓子等。根据神经流行病学的研究，与脑血管疾病有关的致病危险因素有I、年龄。2、持续的高血压。3、心脏病。4、糖尿病。5、动脉粥样硬化、高胆固醇和高血脂。6、吸畑。7、其他(ロ服避孕药、遗传倾向等)。 对脑血管疾病的预防及其研究，已日益引起重视。目前效果比较肯定的是预防及控制高血压。此外，合理的饮食控制以有效地控制高血脂、戒烟、控制糖尿病及心脏病、保持经常性的、适当的体育锻炼和体力劳动等，以防动脉粥样硬化的进展，也有一定的积极意义。高血压、高血脂，往往治了几十年，照样居高不下；心脏病、脑血栓治好后照样复发，现代科学研究表明，这都是“应激氧化”导致的恶果，再加上我们ー边吃药降血脂，ー边还在继续吃经过贮存的或油炸的已氧化食物，我们的机体仍然在继续氧化，心梗脑梗就不可能不复发。由于脑血栓心脏病发作时，有高达45%的死亡率，所以我国毎年都至少有260万人被夺去宝贵的生命。要想从根本上防治心脑血管疾病，只有减少氧化，提高抗氧化能力，才是唯一正确的出路。我国糖尿病患者人数目前已超9200万，成为糖尿病患者最多的国家。心血管疾病是糖尿病人最常见的慢性并发症之一，被喻为糖尿病患者头号“杀手”。有数据显示，多数2型糖尿病患者都会同时患有心脑血管病，超过75%的糖尿病人最終死于心脑血管病。具有抗氧化功能治疗两种疾病的药物在国内尚属空白阶段。本发明的目的是提供一种同时对上述两种慢性病起作用的药物组合物。
发明内容
本发明针对糖尿病和心脑血管疾病的病因，结合目前治疗两种疾病各种药物的优劣，通过复配技术将葡萄籽提取物、银杏叶提取物、壳寡糖、壳聚糖有效地结合在一起，提供一种抗氧化作用强，同时治疗心脑血管疾病和糖尿病的药物组合物。本发明治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的药物组合物，原料组分重量份如下壳寡糖20-50份、壳聚糖90-200份、银杏叶提取物30-100份和葡萄籽提取物30-80 份。本发明治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的药物组合物，最优选原料组分重量份如下壳寡糖37份、壳聚糖100份、银杏叶提取物70份和葡萄籽提取物40份。本发明的药物组合物中壳寡糖具有提高免疫，抑制癌肿细胞生长，促进肝脾抗体形成，促进钙及矿物质的吸收，増殖双歧杆菌、乳酸菌等人体有益菌群，降血脂、降血压、降血糖、调节胆固醇，减肥，预防成人疾病等功能。
本发明的药物组合物中壳聚糖具有很强的抗氧化性，有两个机制降低胆固醇。ー个是阻止脂肪的吸收，另ー个是将人体血液内的胆固醇排泄棹。首先，壳聚糖抑制那些助于脂肪吸收的脂肪酶的活性。脂肪酶分解脂肪使人体进行吸收。另外ー个是排泄胆酸。一旦胆酸排泄，则血液中的胆固醇被用于制造胆酸。这两种机制使得壳聚糖成为强胆固醇清除剂。壳聚糖是ー种天然材料，具有強大的阴离子吸附力，适用于降低胆固醇而没有任何副作用。此外其还有一定的抑制细菌活性。
本发明的药物组合物中银杏叶提取物可按照中国药典2005版第一部方法制备取银杏叶，粉碎，用稀こ醇加热回流提取，合并提取液，回收こ醇并浓缩至适量，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及不同浓度的こ醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收こ醇，喷雾干燥或回收こ醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得。所得银杏叶提取物银杏黄酮彡24%，槲皮素与山奈酚峰比O. 8-1. 5之间，银杏总内酯彡6%，银杏酸< lOppm。葡萄籽提取物是从葡萄籽中提取的ー种人体内不能合成的新型高效天然抗氧化剂物质，主要功效成分是花青素和少量白藜芦醇，动物试验和人体临床都证明花青素能有效降低血清中TC和TG，并且还具有抗动脉粥样硬化、保护心脑血管功能的效果。它是目前自然界中发现的抗氧化、清除自由基能力最強的物质，其抗氧化活性为维素E的50倍、维生素C的20倍，它能有效清除人体内多余的自由基，具有超强的延缓衰老和增强免疫力的作用。抗氧化、抗过敏、抗疲劳增强体质、改善亚健康状态延缓衰老、改善烦躁易怒、头昏乏力、记忆カ减退等症状。本发明中的葡萄籽提取物可以采用市售产品，也可以采用现有技术中公开的方法制备，例GB1541469中公开的方法，或者采用如下方法将葡萄籽粉碎至100-150目，用60-80%こ醇水溶液提取，料液比为I :6-8，在40-60°C水浴旋转摇床上浸提2_4次，每次30-40分钟，冷却离心，合井上清液进行真空浓缩，将浓缩液经大孔树脂柱层析后，分别用20%、40%、60%こ醇洗脱，将上述洗脱液进行真空浓缩、干燥即得。
或采用中国专利申请03137933.8中所述方法对葡萄籽进行提取，也可以采用1997年美国Henlel公司专利方法，从葡萄籽中，以沸水提取，こ酸こ酯萃取粗提物，三氯甲烷沉淀产物。本发明药物组合物的配伍关系发明人通过长期的试验研究惊奇的发现，此四种活性成分叠加在一起可以相互协同，相互促进，抗氧化作用大大加强，在治疗心脑血管疾病和糖尿病等方面取得了 1+1大于2的效果。本配方各成分虽然都能不同程度的降低胆固醇或/和降低甘油三酯的作用，但是他们的侧重点和降脂机制不同，它们配合在一起有协同增效的作用。另外如银杏叶提取物银杏黄酮和银杏总内酯同葡萄籽提取物花青素成分还具有很强的抗氧化活性，可以防止或减轻动脉粥样硬化等高脂血症的并发症。银杏黄酮能改善高粘血症等，并能改善冠心病、脑梗塞病变部位的微循环。此外本发明还提供特别有益的血糖血脂控制效果，并且没有发现副反应。本发明人还惊奇的发现本发明药物组合物能特别好的应用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病，达到降低血糖，血月旨，改善糖尿病的目的，与单独给与四种单一成分相比，在治疗糖尿病及其并发症方面具有协同作用，其效果显著优于任意単一成分，同时显著降低了肝毒性，肝功能异常等副反应的发生率。本发明的另一目的是提供ー种治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的物药物制剂，在制备成药物制剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是但不限于淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素类及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚こ烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剤、聚こニ醇、环糊精、环糊精、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙或硬脂酸镁等。优选地，本发明药物组合物制剂可接受的载体为淀粉和/或硬脂酸镁。上述所述的药物组合物制剂组分重量份如下壳寡糖20-50份、壳聚糖90-200份、银杏叶提取物30-100份、葡萄籽提取物30-80份、淀粉120-200份、硬脂酸镁3_10份。 最优选地，所述的药物组合物制剂组分重量份如下壳寡糖37份、壳聚糖100份、银杏叶提取物70份、葡萄籽提取物40份、淀粉150份、硬脂酸镁3份。优选地本发明ロ服制剂中姆一制剂单位含有壳寡糖30mg-40mg、壳聚糖80mg-120mg、银杏叶提取物50mg-100mg和葡萄籽提取物30mg-60mg、淀粉120_200mg、硬脂酸镁 3-1Omg。更优选地所述ロ服制剂中姆一制剂单位含有壳寡糖37mg、壳聚糖lOOmg、银杏叶提取物70mg和葡萄籽提取物40mg、淀粉150mg、硬脂酸镁3mg。本发明的药物组合物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括但不限干片齐U、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、ロ服液、ロ含片、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。优选地本发明的制剂是ロ服剂型，如片剂、胶囊剂、ロ服液、ロ含片、颗粒剂、丸剂、散剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、滴剂、滴丸剂。更优选地本发明的制剂是胶囊剂或片剂。本发明胶囊/片服用方法为每日2次，毎次3粒或片，或者遵医嘱。本发明胶囊/片剂，经过严格的科学实验，所获得上述处方制成的制剂能迅速而完全释放，而且在不同条件下，贮存24个月仍有很好稳定性。本文中使用的术语“糖尿病”包括与前驱糖尿病状态有关的那些疾病，与糖尿病自身有关的疾病和与糖尿病相关的并发症；包括诸如胰岛素抗性疾病，包括遗传性胰岛素抗性、葡萄糖耐量削弱和高胰岛素血症；包括高血糖，胰岛素抗性，包括后天胰岛素抗性和肥胖和高血脂；其他与糖尿病自身有关的疾病包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和闻血脂。血糖控制可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测量常用的血糖控制指数，例如禁食血浆葡萄糖或糖化血红蛋白(HbAlc)。这些指标可以利用标准方法測定。血脂控制可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测量常用的血脂控制指数，如血浆中低密度脂蛋白LDL含量。这些指标可以利用标准方法測定。综上，本发明药物组合物在治疗心脑血管疾病和糖尿病方面疗效显著，价格低廉，适于エ业化大生产。本发明的药物组合物与现有技术相比，特别是与单方给药相比，抗氧化 作用大大加强，在改善高粘血症、冠心病、脑梗塞病变部位的微循环等心脑血管疾病以及改善血糖、降低血脂和糖化血清蛋白水平方面取得了意想不到的技术效果，具有显著的优势，并具协同作用。
具体实施例方式以下通过具体实施例进ー步描述本发明，但本发明的应用范围不限于下列实施例，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的保护范围内。实施例I :片剂
处方壳寡糖20g、壳聚糖90g、银杏叶提取物30g、葡萄籽提取物30g、淀粉180g、硬脂酸镁3g、60%こ醇适量；制成1000片。制备エ艺
1)将主药和辅药分别粉碎，过80目筛，备用；
2)准确称取处方量的主药与淀粉混合均匀，以适量的60%こ醇为湿润剂，制成软材，过18目筛制粒,50度干燥4小时；
3)16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀；
4)压片即得。实施例2 :片剂
处方壳寡糖50g、壳聚糖200g、银杏叶提取物100g、葡萄籽提取物80g、淀粉200g、硬脂酸镁3g、60%こ醇适量；制成1000片。制备エ艺同实施例I。实施例3 :片剂
处方壳寡糖37g、壳聚糖100g、银杏叶提取物70g、葡萄籽提取物40g、淀粉150g、硬脂酸镁3g、60%こ醇适量；制成1000片。制备エ艺同实施例I。实施例4 :胶囊剂
处方壳寡糖37g、壳聚糖100g、银杏叶提取物70g、葡萄籽提取物40g、淀粉150g、硬脂酸镁3g、60%こ醇适量；制成1000粒。制备エ艺
1)将主药和辅药分别粉碎，过80目筛，备用；
2)准确称取处方量的主药与淀粉混合均匀，以适量的60%こ醇为湿润剂，制成软材，过24目筛制粒，50度干燥4小时；
3)过24目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀；
4)装入胶囊，制成胶囊剂。实施例5 :胶囊剂
处方壳寡糖50g、壳聚糖100g、银杏叶提取物80g、葡萄籽提取物50g、淀粉100g、硬脂·酸镁3g、5%聚こ烯吡咯烷酮水溶液适量、微晶纤维素20. Og ;制成1000粒。制备方法
1)将主药和辅药分别粉碎，过80目筛，备用；
2)准确称取处方量的主药与淀粉混合均匀，加入5%聚こ烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，于60°C干燥后，过24目筛整粒；
3)加入硬脂酸镁，混合均匀后，装入胶囊，制成胶囊剂。实施例6 :胶囊剂
处方壳寡糖40g、壳聚糖100g、银杏叶提取物60g、葡萄籽提取物60g、淀粉100g、硬脂酸镁3g、5%聚こ烯吡咯烷酮水溶液适量、微晶纤维素20. Og ;制成1000粒。制备方法同实施例5。实施例7 :胶囊剂
处方壳寡糖40g、壳聚糖90g、银杏叶提取物70g、葡萄籽提取物50g、淀粉100g、硬脂酸镁3g、5%聚こ烯吡咯烷酮水溶液适量、微晶纤维素10. 0g、微粉硅胶10. Og ;制成1000粒。制备方法
1)将主药和辅药分别粉碎，过80目筛，备用。2)准确称取处方量的主药与淀粉混合均匀，加入5%聚こ烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，于60°C干燥后，过24目筛整粒。3)加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，混合均匀后，装入胶囊，制成胶囊剂。本发明的药物组合物药效学试验，结果如下
其中本发明制剂命名为沂康(活力素)胶囊/片。、本发明动物急性毒性试验药物本发明实施例3处方。试验动物普通级NIH小鼠12只，体重18g±2g，雌雄各半。方法与结果
O药物配制取实施例3的药物，用含2%阿拉伯树胶的生理盐水配至200g/L悬液
2)实验采用灌胃给药方式。一次性给药，容积2ml/100g体重，密切观察8h并作记录，继续观察7d ；
3)7d中小鼠无死亡，行为活泼，摄食量如常，毛色光亮无疏松污，无惊厥嗜唾，眼、ロ、鼻、耳及肛周无异常分泌物，无断尾烂趾。选择5只处死，肉眼所见心、肝、肺、胃内及胸腺等重要脏器，未见异常改变，表明该药ロ服安全。、本发明动物长期毒性试验药物本发明实施例3处方。动物普通级SD大鼠24只，体重200g土 10g，雌雄各半，随机分为3组。方法与结果
1)药物配制分高、中、低三个剂量组，分别为临床用药量的300、150、75倍，用含2%阿拉伯树胶的生理盐水I :1混合；
2)实验采用灌胃给药方式，连续给药45d，即3个临床周期以上，观察动物全身毒性反应及严重程度，处死后按操作规程检查各部位，并进行血液学，ALT、BUN及心、肝、脾、肺、肾、胃等主要脏器的病理学检查；
3)长期经ロ给药，高、中、低三个剂量组动物未出现毒性反应。发育良好。肉眼外观及主要脏器未见异常。外周血象及血清ALT、BUN与对照组比较无病理性改变。病理报告心、肝、脾、肺、肾、胃等均未有意义的改变，认为经病理证实对动物无中毒表现。、本发明药物组合物治疗糖尿病及其并发症药效学实验
I)动物模型高脂饮食加小剂量链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病合井高脂血症大鼠模型。雄性SD大鼠，周龄为9周 10周，体重(180±25)g，清洁级，数量100只，随机分为正常对照组(10只)和造模组(90只)。正常对照组给予基础饲料，造模组给予高脂高糖饲料(含蔗糖20%，猪油10%，胆固醇2. 5%，胆盐O. 25%，基础饲料67. 25%)。饲养5周后，禁食12h，模型组大鼠按40mg/kg体重腹腔注射STZ (用前以O. lmol/L、pH4. 2的枸櫞酸ー枸橼酸钠缓冲液配制成1%的溶液)，正常对照组仅注射等量枸櫞酸一枸櫞酸钠缓冲液。注射STZ一周后，断尾取血测空腹血糖(FBG)和血脂。以空腹血糖> llmmol/L，TG、LDL-C与正常对照组存在显著性差异(P < O. 05)为成模标准。造模组大鼠注射STZ —周后，90只达到成模标准，空腹血糖均值为(18. 5 ±4. 05)mmol/L，成模率为90%。2)分组将符合成模标准的大鼠随机分为如下各组，每组各9只。实验分组与给药终浓度如下
模型组(简称A组)
实施例I剂量组(简称B组)1000mg/kg活性成分总和 实施例2剂量组(简称C组)10mg/kg活性成分总和 实施例3剂量组(简称D组)100mg/kg活性成分总和 实施例3剂量组(简称E组)10mg/kg活性成分总和 银杏叶提取物剂量组(简称F组)10mg/kg 银杏叶提取物剂量组(简称G组)100mg/kg 银杏叶提取物剂量组(简称H组)1000mg/kg 葡萄籽提取物剂量组(简称I组)100mg/kg
3)实验步骤各药物组灌胃给予相应的药物，正常对照组和模型组给予等体积的D-hank’ s液灌胃，每天上午灌胃给药I次，连续灌胃5周，每3天称重I次，随体重调整给药 量。末次给药后禁食12h，戊巴比妥钠麻酔，腹主动脉取血，离心后分离血清；氧化酶法測定血清 FBG、LDL-C, HDL-C 的含量。4)数据以均值土标准差的形式表示，采用单因素方差分析法进行统计学分析，数据由SPSS软件处理，P < O. 05具有显著性差异，或P < O. 01具有极显著性差异。4. I)各组合物药物对血糖的影响^_
权利要求
1.ー种治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的药物组合物，其特征在于由如下重量份的原料制成壳寡糖20-50份、壳聚糖90-200份、银杏叶提取物30-100份和葡萄籽提取物30-80份； 所述银杏叶提取物按如下エ艺制得取银杏叶粉碎，用稀こ醇加热回流提取，合并提取液，回收こ醇并浓缩至适量，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及不同浓度的こ醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收こ醇，喷雾干燥，或回收こ醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得，所得银杏叶提取物银杏黄酮> 24%，槲皮素与山奈酚峰比O. 8-1. 5之间，银杏总内酯彡6%,银杏酸< IOppm ； 所述葡萄籽提取物按如下エ艺制得将葡萄籽粉碎至100-150目，用60-80%こ醇水溶液提取，料液比为I :6-8，在40-60°C水浴旋转摇床上浸提2-4次，每次30-40分钟，冷却离心，合井上清液进行真空浓缩，将浓缩液经大孔树脂柱层析后，分别用20%、40%、60%こ醇洗脱，将上述洗脱液进行真空浓缩、干燥即得。
2.如权利要求I所述治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的药物组合物，其特征在于由如下重量份的原料制成壳寡糖37份、壳聚糖100份、银杏叶提取物70份和葡萄籽提取物40份。
3.如权利要求I或2所述治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为ロ服制剂。
4.如权利要求3所述治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的药物组合物，其特征在于所述ロ服制剂为片剂或胶囊剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的药物组合物，涉及医药技术领域。本发明针对糖尿病和心脑血管疾病的病因，结合目前治疗两种疾病各种药物的优劣，通过复配技术将葡萄籽提取物、银杏叶提取物、壳寡糖、壳聚糖有效地结合在一起，提供了一种抗氧化作用强，同时治疗心脑血管疾病和糖尿病的药物组合物。
文档编号A61K31/702GK102670864SQ20121017836
公开日2012年9月19日 申请日期2012年6月1日 优先权日2012年6月1日
发明者张中民, 徐纪文, 焦念强, 王宗继 申请人:山东卫康生物医药科技有限公司