专利名称：一种脑安口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种脑安口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
以川芎、当归、红花、人参、冰片为原料药的制剂有脑安片(ZYB2072003031)、脑安颗粒(ZYB2072002196)、脑安胶囊(WS3-178(Z-030)-97(Z))。申请号为99112911的专利文献采用人参药材粉碎，川芎、当归药材75％-95％乙醇提取物、水提醇沉提取物，红花用水热浸醇沉提取物和冰片混合的方法制备成胶囊。此工艺制备的药物以细粉入药，生物利用度低；水提醇沉去除杂质的效果有限，因而服用量大；申请号02110979的专利文献采用80％-95％乙醇作夹带剂的超临界流体萃取法得到川芎、当归、红花中的有效成分，人参65％乙醇提取物和冰片混合的方法制备成新型脑安胶囊。现代药理研究表明，当归中的主要有效成分阿魏酸具有抗氧化和自由基作用，能有效抑制血小板聚集和血栓形成，用于治疗血管栓塞性脉管炎，急性脑血栓和偏头痛及动脉粥样硬化[万日义，等。中药当归及其制剂中有效成分分离和含量测定。海峡药学，2002，14(3)1]；阿魏酸为有机酸，用超临界流体萃取很难将其萃取出来[李卫民，等。中药现代化与超临界流体萃取技术。中国医药科技出版社，2002，122]；红花为活血化瘀药，其中含有的水溶性的黄酮类化合物红花黄色素和羟基红花黄色素A为红花活血化瘀作用的主要有效部位和有效成分[金鸣，等。大孔树脂柱色谱法制备红花黄色素和羟基红花黄色素A。中草药，35(1)25]，这些成分用超临界流体萃取法几乎提取不出。由此可以看出，利用超临界流体萃取技术提取极性较大的物质是极其不合理和不科学的。滴丸在临床应用中，生物利用度和崩解速度都不如口腔崩解片。
在专利检索中未发现有关脑安口腔崩解片的任何报道。
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、疗效明显、制剂稳定的脑安口腔崩解片制剂。
根据原料药材所含的有效成分及其理化性质，本发明采用提取效率高的超临界流体萃取装置提取川芎药材中的脂溶性有效成分，并用环糊精进行包合，进一步巩固其稳定性；川芎药渣、当归药材的酸性乙醇提取浓缩液与人参，红花药材乙醇提取浓缩液，过大孔吸附树脂除杂，得到有效部位；将环糊精包合物、有效部位与药用辅料组合，制备成口腔崩解片。利用上述制备方法得到的脑安口腔崩解片，富含活性成分，杂质含量低，其中的有效成分含量显著增加，药效也得到很大提高。
在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明通过以下技术方案实现一、工艺制法(1)原料药材重量配比为川芎8-13份、当归5-10份、红花3-8份、人参0.8-1.2份、冰片0.01份；(2)原料药材最佳重量配比为川芎10份、当归8份、红花5份、人参1份、冰片0.01份；(3)取川芎药材，粉碎，过20目筛，经超临界萃取，萃取压力为10-50Mpa，在20-70℃循环萃取1-4小时，得到超临界萃取物；药渣备用；将超临界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，缓慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物；(4)将川芎药渣、当归药材用60％-85％的pH值1-6酸性乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；将人参、红花药材用50％-85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取2-3小时，第二次提取1-2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；合并浓缩液，上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用30％-80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；浓缩成浸膏，干燥，得到乙醇提取物；(5)本发明的制剂处方配比为包合物2-20重量份，提取物2-10重量份，崩解剂10-30重量份，填充剂30-60重量份，矫味剂1-6重量份，润滑剂0.1-3重量份；(6)将包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
利用超临界流体萃取川芎药材中的挥发性成分，温度低、时间短、提取完全，最大限度的保持了有效成分的原有性质；用环糊精包合，并配以含赤藓糖醇的复合崩解剂，进一步增加其稳定性；乙醇提取，大孔吸附树脂除杂的工艺有效地去除了杂质，对有效部位起到了富集作用，使有效成分的含量得到显著提高，再结合新型的复方崩解剂，使得本发明的制剂能更快达到治疗效果，药效得到很大提高。
二、复合崩解剂的研究1.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度，结果见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数，见表1。
表1 崩解剂性能考察比较溶解度W/V 粘度mpa.s 吸湿度 体积增加崩解剂(37℃) (37℃) (％) (％)赤藓糖醇 453.5 0.03 0.02甲壳素 - -11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素- -14.09 20.36羧甲基淀粉钠- -21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠 - -22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - -22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其它崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片稳定性很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
2.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2 实验组崩解剂的选择硬度 损坏率 崩解时间 口腔崩解时间实验组 沙砾感 口味(kg) (％) (s) (s)1 4.122.1 42.1 51.2 有不好2 3.921.6 43.6 52.9 有一般3 2.19.3. 26.3 32.9 很少好4 2.28.6 25.2 28.3 很少好5 2.28.1 26.1 26.7 很少好6 2.18.6 26.9 27.4 很少好7 2.09.3 26.8 27.3 很少好8 1.99.6 35.9 38.6 很少好9 1.810.2 35.6 39.1 很少好10 4.633.9 54.1 62.9有很多 很差11 4.836.5 55.6 62.8有很多 很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结果与表2的结果相近。
实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
3.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明脑安口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表3的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表3 制剂崩解时限测定崩 解 剂崩解时限实验号 用量组成(s)(g∶g)1 甲壳素 - 30.12 赤藓糖醇∶甲壳素3∶717.43低取代羟丙甲基纤维素- 27.54 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 4∶616.75羧甲基淀粉钠- 38.26 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 5∶515.17 交联羧甲基淀粉钠 - 40.38 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠 6∶414.59 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - 33.310赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 7∶313.3结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.3-17.4秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.5-40.3秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
三、含量测定分析高效液相色谱法测定脑安制剂中阿魏酸的含量1.仪器与试药 高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯甲醇(北京化学试剂公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。脑安胶囊(吉林通源市亚东制药厂)；新型脑安胶囊、脑安口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；阿魏酸对照品(中国药品生物制品检定所)。
2.色谱条件与系统适用性试验 色谱柱迪马公司C18柱(5μm，150mm×4.6mm，I.D)；流动相甲醇-2％醋酸(35∶65)；流速1.0ml/min；检测波长313nm；理论板数按阿魏酸峰记算应不低于3000。
3.对照品混合溶液配制 精密称取阿魏酸对照品约3mg，置100mL量瓶中，加入甲醇，超声使溶解，再加甲醇至刻度，摇匀，即得。
4.标准曲线制备 分别配制不同浓度的阿魏酸对照品溶液，在上述测定条件下进样测定。结果表明，阿魏酸在0.0775μg～0.620μg范围内进样量与峰面积呈良好线性关系，线性方程为Y＝909.8X-16498，r＝0.9995。
5.供试品溶液的制备 取供试品10片，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，取上清液过滤，取续滤液，即得。
6.测定法 精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表4。
表4 脑安制剂中阿魏酸含量比较阿魏酸组 别 (mg)脑安胶囊 0.24新型脑安胶囊5.08
脑安口腔崩解片7.12*表示一次服用量注本发明脑安口腔崩解片每次服用量为4片，一日2次。
结论以上含量测定实验说明，本发明脑安口腔崩解片中的有效成分阿魏酸的含量有所提高，且本发明脑安口腔崩解片生物利用度更高，充分说明本发明的制备工艺具有实际意义。
四、药理实施例1.脑安制剂对大鼠体内血栓形成的影响将大鼠随机分成4组，每组10只，分别为生理盐水对照组、脑安胶囊组、新型脑安胶囊、脑安口腔崩解片组。将各组动物给药(生理盐水组给予等体积的生理盐水)，每日1次，连续给药7d，末次给药后1h，将大鼠用10％水合氯醛，按0.3g/kg体重麻醉后固定，分离左颈总动脉，在血栓仪上以2mA电流刺激血管7min后，记录血栓形成时间。结果见表5。
表5 对大鼠体内血栓形成的影响(X±SD)组别鼠数(只)血栓形成时间(min)对照组 10 632.34±47.18脑安胶囊组 10 773.47±79.54*新型脑安胶囊组 10 806.28±98.47*脑安口腔崩解片组10 887.68±107.47**注与对照组比较*P＜0.05**P＜0.01脑安口腔崩解片和脑安胶囊、新型脑安胶囊都能延长大鼠体内血栓的形成，而且脑安口腔崩解片的药理作用强于脑安胶囊、新型脑安胶囊。
2.脑安制剂对大鼠体外血栓形成的影响将大鼠随机分成4组，每组10只，分别为生理盐水对照组、脑安胶囊组、新型脑安胶囊、脑安口腔崩解片组。将各组动物给药(生理盐水组给予等体积的生理盐水)，每日1次，连续给药7d，末次给药后1h，将大鼠麻醉固定，自腹主动脉取血1.8ml，即刻放入硅胶管中，并将其放入已恒温37℃的体外血栓形成仪中，转动15min后，取出血栓，测量其长度、湿重及干重。结果见表6。
表6 对大鼠体外血栓形成的影响(X±SD)血栓长度 血栓湿重血栓干重组别 (l/cm)(m/g)(m/g)对照组 6.43±1.250.292±0.078 0.153±0.040脑安胶囊组 5.08±0.88*0.258±0.062*0.112±0.042*新型脑安胶囊组 4.95±0.74*0.235±0.046*0.106±0.037*脑安口腔崩解片组4.57±1.02**0.214±0.068**0.089±0.036**注与对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01脑安口腔崩解片和脑安胶囊、新型脑安胶囊都能明显缩短体外血栓形成长度，减少血栓的湿重和干重，而且脑安口腔崩解片的药理作用强于脑安胶囊、新型脑安胶囊。
3.脑安制剂抗血小板聚集作用将大鼠随机分成4组，每组10只，分别为生理盐水对照组、脑安胶囊组、新型脑安胶囊、脑安口腔崩解片组。将各组动物给药(生理盐水组给予等体积的生理盐水)，每日1次，连续给药7d，末次给药后1h，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r·min-1离心5min，获得富血小板血浆(platelet-richplasma，PRP)。留取定量PRP后，将剩余PRP再次以3000r·min-1离心10min，获得自身对照贫血小板血浆(platelet-poorplasma，PPP)。以PPP调节PRP浓度，使各PRP浓度相同。将PRP在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol·L-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。结果见表7。
表7 脑安制剂抗血小板聚集作用(X±SD)组别 鼠数(只) 最大聚集率(η/％)对照组 10 89.12±9.37脑安胶囊组 10 68.26±20.58*
新型脑安胶囊组 10 62.58±16.14*脑安口腔崩解片组 10 50.27±18.56**注与对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01；脑安口腔崩解片和脑安胶囊、新型脑安胶囊都能明显抑制血小板聚集，而且脑安口腔崩解片的药理作用强于脑安胶囊、新型脑安胶囊。
以上药理实验证明，用新工艺制备的脑安口腔崩解片具有更好的治疗效果。
五、制备实施例实施例1(1)原料药材为川芎800g、当归700g、红花700g、人参110g、冰片1g；(2)取川芎药材，粉碎，过20目筛，经超临界萃取，萃取压力为15Mpa，在300℃循环萃取2小时，得到超临界萃取物12g；药渣备用；将超临界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，缓慢加入β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物30g；(3)将川芎药渣、当归药材用85％的pH值为1.2的盐酸酸性乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量8倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；将人参、红花药材用50％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量9倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；合并浓缩液，上大孔吸附树脂，先用6倍量的水洗，再用35％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；浓缩成浸膏，干燥，得到乙醇提取物92g；(4)制剂处方为包合物30g提取物92g纳米微晶纤维素520g赤藓糖醇 40g甲壳素112g
硬脂酸镁 5g(5)将包合物、乙醇提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片2000片。
实施例2(1)原料药材为川芎1000g、当归800g、红花500g、人参100g、冰片1g；(2)取川芎药材，粉碎，过20目筛，经超临界萃取，萃取压力为35Mpa，在60℃循环萃取3小时，得到超临界萃取物33g；药渣备用；将超临界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物172g；(3)将川芎药渣、当归药材用75％的pH值为2.5的磷酸酸性乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量10倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；将人参、红花药材用65％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量8倍的溶剂；第一次提取1小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；合并浓缩液，上大孔吸附树脂，先用4倍量的水洗，再用50％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；浓缩成浸膏，干燥，得到乙醇提取物27g；(4)制剂处方为包合物172g提取物27g微晶纤维素380g赤藓糖醇 80g羧甲基淀粉钠 120g滑石粉21g(5)将包合物、乙醇提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片2000片。
实施例3
(1)原料药材为川芎900g、当归700g、红花700g、人参100g、冰片1g；(2)取川芎药材，粉碎，过20目筛，经超临界萃取，萃取压力为45Mpa，在500℃循环萃取2小时，得到超临界萃取物21g；药渣备用；将超临界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，缓慢加入β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物104g；(3)将川芎药渣、当归药材用70％的pH值为4.2的盐酸酸性乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；将人参、红花药材用70％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量10倍的溶剂；第一次提取3小时，第二次提取3小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；合并浓缩液，上大孔吸附树脂，先用5倍量的水洗，再用65％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；浓缩成浸膏，干燥，得到乙醇提取物72g；(4)制剂处方为包合物 104g提取物 72g纳米微晶纤维素 390g赤藓糖醇 50g交联羧甲基淀粉钠 130g甜菊苷 40g十二烷基硫酸镁 14g(5)将包合物、乙醇提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片2000片。
实施例4(1)原料药材为川芎1300g、当归500g、红花800g、人参80g、冰片1g；(2)取川芎药材，粉碎，过20目筛，经超临界萃取，萃取压力为27Mpa，在40℃循环萃取4小时，得到超临界萃取物16g；药渣备用；将超临界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物84g；(3)将川芎药渣、当归药材用60％的pH值为6.0的磷酸酸性乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量8倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；将人参、红花药材用85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；合并浓缩液，上大孔吸附树脂，先用3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；浓缩成浸膏，干燥，得到乙醇提取物77g；(4)制剂处方为包合物 84g提取物 77g微晶纤维素 480g赤藓糖醇50g交联聚乙烯吡咯烷酮 80g甜菊苷 16g硬脂酸镁10g(5)将包合物、乙醇提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片2000片。
权利要求
1.一种脑安口腔崩解片，其特征在于它是由川芎的超临界萃取物和冰片的环糊精包合物2-20重量份，川芎药渣、当归的酸性乙醇提取物和人参、红花的乙醇提取物2-10重量份和药用辅料组成；其特征还在于药用辅料中崩解剂10-30重量份、填充剂30-60重量份、矫味剂1-6重量份、润滑剂0.1-3重量份。
2.根据权利要求1所述的崩解剂是由赤藓糖醇和选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成的复合崩解剂，其中赤藓糖醇的重量百分含量未30％-70％。
3.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤(1)原料药材重量配比为川芎8-13份、当归5-10份、红花3-8份、人参0.8-1.2份、冰片0.01份；(2)取川芎药材，粉碎，过20目筛，经超临界萃取，萃取压力为10-50Mpa，在20-70℃循环萃取1-4小时，得到超临界萃取物；药渣备用；将超临界萃取物和冰片用少量乙醇溶解，缓慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物；(3)将川芎药渣、当归药材用60％-85％的pH值1-6酸性乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；将人参、红花药材用50％-85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取2-3小时，第二次提取1-2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；合并浓缩液，上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用30％-80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；浓缩成浸膏，干燥，得到乙醇提取物；(4)将包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
4.根据权利要求1或3所述的填充剂为微晶纤维素或纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1或3所述的矫味剂为甘露醇或甜菊苷中的一种。
6.根据权利要求1或3所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉或十二烷基硫酸镁中的一种。
7.根据权利要求3所述的口腔崩解片，其中原料药材重量配比为川芎10份、当归8份、红花5份、人参1份、冰片0.01份。
8.根据权利要求3所述的酸性乙醇，其中用于酸化乙醇的酸是盐酸或磷酸中的一种，酸性乙醇的pH值为3-5。
9.根据权利要求3所述的口腔崩解片，其中大孔吸附树脂为非极性大孔吸附树脂或弱极性大孔吸附树脂。
全文摘要
本发明公开了一种脑安口腔崩解片及其制备方法；它是由川芎的超临界萃取物和冰片的环糊精包合物，川芎药渣、当归的酸性乙醇和人参、红花的乙醇提取物以及药用辅料组成；并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂，它由30％－70％赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明，用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有剂型相比，有效成分含量更高，崩解时间更短，稳定性更好，药理作用更强。
文档编号A61K9/20GK1586534SQ20041006250
公开日2005年3月2日 申请日期2004年6月30日 优先权日2004年6月30日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙