专利名称：抗感冒药山蜡梅叶滴丸及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗感冒药，尤其涉及一种抗感冒药山蜡梅叶滴丸及其制备工艺。
背景技术：
山蜡梅叶为蜡梅科蜡梅属植物山蜡梅(chimonanthus nitens oliv)的干燥叶，民间沿用已久，用于防治感冒及流行性感冒，已作为成药收载于《中华人民共和国药典》1977版。有关山蜡梅叶的化学成分、药化药理临床做过较多研究，抗菌抗流感病毒也做过实验，但都局限于粗提取物，未找到抗病毒单一有效成分。
山蜡梅叶的化学成分包括(a)挥发油 为淡黄色澄明油状液体、具有特殊的香气。气相色谱分析，含1，8-桉叶素(1，8-cinceol)，芳樟醇(linalool)，α-蒎烯(α-pinene)，樟脑(camphor)，莰烯(camphene)，龙脑(borneol)等。开花期挥发油含量为1.62％-2.9 0％，营养期1.82％-2.46％，其中54-58％为桉叶素。
(b)总黄酮 含量0.87％-1.27％ 经鉴定为槲皮素(quercetin)，山柰酚(kaempferol)及其与葡萄糖、鼠李糖所成的甙。
(c)生物碱 含量0.1％，已鉴定的有蜡梅碱(calycantine)(d)鲨肌醇(scyllitol)。
山蜡梅叶中山柰酚、槲皮素有镇咳、祛痰、平喘。1，8-桉叶素有解热、镇痛、缓解鼻塞流涕等症状。挥发油有抗菌消炎作用，对金黄色葡萄球菌(抑制率92-93％)、大肠杆菌、绿脓杆菌均有体外抑菌作用。有报导山蜡梅浸膏对流感病毒有抑制和杀灭作用。
现有的山蜡梅叶颗粒剂主治风热感冒(上呼吸道感染)所致的咽喉疼痛、头痛、发热、鼻塞、流涕等症状。综合疗效，显效率为71.88％，总有效率为90.63％，与对照药银翘解毒片相似，无显著差异，该药无明显的毒副作用及不良反应。但其用量大(10克/次，一日三次)，且挥发油易从颗粒剂中挥发，造成保质期短，质量不稳定。特别所含的蜡梅碱，国际报道，易引起惊厥、抑制心脏。
发明内容
本发明的目的在于为了中药现代化，将传统中医药的优势、特色与现代科学技术相融合，以适应当代社会发展的需要，倡导“全民安全用药”，大力开发纯天然、高效、安全的纯中药系列产品，解决颗粒剂用量大，且挥发油易从颗粒剂中挥发，造成保质期短，质量不稳定的问题，并取其精华，去其糟泊，把一些不必要的物质除掉，特别蜡梅碱，提供一种抗感冒药山蜡梅叶滴丸及其制备工艺。
本发明所述的山蜡梅叶滴丸由山蜡梅叶提取的1，8-桉叶素及黄酮甙元，配以水性或油性基质及赋形剂制得。各成份按重量配比为1，8-桉叶素1-10份 黄酮甙元1-10份 水性或油性基质7-150份 赋形剂0.01-10份。
本发明所述的水性基质为聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，硬脂酸钠，甘油之一或两种以上。
本发明所述的油性基质为硬脂酸，单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、氢化油、植物油之一或两种以上。
本发明所述的赋形剂为乳糖或聚山梨酯-80。
本发明所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸的制备工艺将分散的山蜡梅叶提取的1，8-桉叶素及黄酮甙元固体或液体药物与水性或油性基质及赋形剂，混合均匀，通过滴嘴逐滴进入冷却剂中，滴制成丸、洗涤、干燥、定剂量分装，即得。
本发明从山蜡梅叶提取抗流感病毒有效成分制成滴丸，延长保质期，增加疗效，服用方便。本发明操作过程中主药损耗小，接触空气少，受热时间短，质量稳定，易氧化，易挥发性药物溶于基质后，可增加其稳定性，提高难溶性药物的生物利用度。滴丸形成固态溶液，或微细晶粒，药物以分子状态分布于其中，服后与胃液接触时，基质溶解，药物以分子状态释放出而被迅速吸收。本发明工艺、操作简单，重现性好，且辅料不干扰含量测定，符合中国药典要求。
具体实施例方式
山蜡梅叶有效成分的抗流感病毒有效部位其挥发油、石油醚(脱脂)、黄酮甙、蜡梅碱均无抗病毒作用。山蜡梅叶提取的黄酮甙元部份SK-0、SK-I、SK-II具有抗流感病毒有效成分。其化学结构正在测定中。
黄酮甙元(抗病毒有效部位)柱层析2克黄酮甙元、用硅胶G柱层析(20cm×2cm)、用氯仿湿法装柱，样品用甲醇溶解拌样，用氯仿∶甲醇(50∶50 V/V)洗脱，分部收集，用薄层层析硅胶GF254(20×10cm2)，苯∶丙酮∶甲醇(65∶30∶5 V/V/V)洗脱，紫外萤光灯检查(或用碘蒸气显色)Rf值相同合并，依洗脱次序得到SK-0(萤光物质)、山柰酚、SK-I(新黄酮元)、槲皮素、SK-II(新黄酮元)。
抗流感病毒试验(国家新药筛选中心代测)
测试项目抗流感甲、乙型病毒活性筛选。
测试原理以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主、测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)。
测试材料和方法1、病毒株流感甲型病毒(济防190-15)，流感乙型病毒(济防197-13)，在鸡胚尿囊腔内培养传代(2004.6)，-80℃保存。
2、样品处理样品溶于DMSO，再用培养液配成适宜初始浓度，用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。
3、对照药病毒唑(RBV)，浙江康裕药业有限公司(批号960501)。
4、测试方法MDCK细胞接种96孔培养板，置5％CO2，37℃培养24小时。
MDCK细胞分别加入流感甲型病毒10-4.3(10倍TCID50)，流感乙型病毒10-2.3(10倍TCID50)，37℃吸附2小时后倾去病毒液，分别加入不同稀释度药物。设病毒对照和细胞对照，37℃培养36小时，观察结果，记录CPE，计算各样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC50)。
测试结果样品编号 TC50(μg/ml) 对流感甲型 对流感乙型IC50(μg/ml) SI IC50(μg/ml) SI11898138.52 8.12 4.74 18.52 2.08118982166.67 43.11 3.87 - -118983115.56 55.56 2.08 - -RBV ＞1000 2.92 ＞342.46 3.8 ＞263.16注(1)表中“-”表示样品在最大无毒剂量无抗流感病毒活性。
(2)TC50药物半数有毒浓度；IC50药物对病毒半数抑制浓度；SI选择指数，SI TC50/IC50结论(1)以上样品118981(样品名SK-O)，118982(样品名SK-I)，118983(样品名SK-II)有抗流感甲型病毒活性，IC50分别为8.12，43.11，55.56，SI分别为4.74，3.87，2.08；其余样品均无抗流感甲型病毒活性。
(2)以上样品118981(样品名SK-0)有抗流感乙型病毒活性，IC50为18.52，SI为2.08；其余样品均无抗流感乙型病毒活性。
由山蜡梅叶的挥发油提取1，8-桉叶素的分子式为C10H18O，分子量154.25性状无色油状液体。沸点176℃，冷时结晶，凝固点大于46℃。微溶于水0.4-0.6％，溶于丙二醇，与乙醇和油类互溶。
制法可以由山蜡梅叶挥发油分馏(馏程175-180℃)得到，收率54-58％。
质量标准
1，8-桉叶素小量纯品制备和检测
山蜡梅叶挥发油，淡黄色澄明油状液体，nD201.4751，d20200.9590，减压蒸馏40-66℃/13mmHg馏份，进行硅胶(上海产，100-180目，120℃活化2小时)柱层析，用石油醚(30-60℃)洗脱，定性检测1％香兰醛-浓硫酸溶液显色，定量用气相色谱检测(SP-2305型气相色谱仪；20％阿皮松-L；柱温100℃，石油醚洗脱后，改用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5 V/V)洗脱，收集，蒸除溶剂得1，8-桉叶素，折光率nD201.4574，红外光谱与1，8-桉叶素谱一致。添加到滴丸中，缓解感冒及流感症状，解热镇痛，减轻鼻塞流涕等症状。
以下结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1(200粒用量)取山蜡梅叶挥发油中的1，8-桉叶素0.3g，山蜡梅叶提取的黄酮甙元0.7g乳糖1g，聚乙醇4000 3g，聚乙醇6000 3g，聚山梨酯-80 0.06g；将主药与乳糖，按等量递加法混合均匀，制得(a)，另取处方量聚乙二醇4000和6000置100℃水浴中加热熔融，制得(b)；将(a)加入(b)，并加入聚山梨酯-80，搅拌均匀，移入保温至57℃的滴丸仪的贮液瓶中，温度恒定后，控制滴头温度40～45℃以每分钟60丸速度滴至液体石蜡的玻璃柱内，过滤得滴丸，以滑石粉吸附干燥，制得滴丸每粒重约40.0mg。
实施例2取山蜡梅叶中提取的1，8-桉叶素和黄酮甙元各0.5g，硬脂酸钠100g，虫蜡25g，混合加热至100℃使全部熔融。滴制时以1％硫酸水溶液为冷凝液。使药液保持在65℃时由滴管口滴出。主药与基质的熔液体由冷凝液的下部滴入冷凝液中，每滴管每分钟约滴出200粒滴丸。丸由滴口处徐徐滴出并浮起，边上升边冷凝，滤出滴丸，浸于冷水中除去附着的酸液，再置于有吸水纸的盘中，使滚动。吸去丸剂表面水迹即得(滴管内径4.9mm，外径8.04mm)。
实施例3取山蜡梅叶中提取的1，8-桉叶素0.5g、黄酮甙元1g、硬脂酸钠150g聚乙二醇4000 7g 乳糖2g，按实施例1所述方法制得本发明所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸。
实施例4取山蜡梅叶中提取的1，8-桉叶素1g、黄酮甙元10g、硬脂酸80g、虫蜡30g 聚山梨酯-80 0.5g，按实施例2所述方法制得本发明所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸。
实施例5取山蜡梅叶中提取的1，8-桉叶素3g、黄酮甙元7g、单硬脂酸甘油酯100g、蜂蜡50g 聚山梨酯-80 6g，按实施例2所述方法制得本发明所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸。
实施例6取山蜡梅叶中提取的1，8-桉叶素2g、黄酮甙元8g、硬脂酸100g、乳糖3g，按实施例2所述方法制得本发明所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸。
实施例7取山蜡梅叶中提取的1，8-桉叶素5g、黄酮甙元10g、蜂蜡25g 硬脂酸钠70g 乳糖7g，按实施例2所述方法制得本发明所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸。
实施例8取山蜡梅叶中提取的1，8-桉叶素5g、黄酮甙元9g、聚乙二醇6000 25g硬脂酸钠100g 甘油20g 乳糖5g，按实施例1所述方法制得本发明所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸。
滴丸的质量检查(a)性状、重量差异及溶散时限按国家药典[注]法检查，制得滴丸为淡黄色，色泽均匀，表面光滑的无味丸。3批滴丸(040508，040510，040512)重量差异分别为±3.93％，±4.00％和±4.60％，溶散时限分别为20，22和24分钟，二项均符合药典规定。
(b)含量测定与含量均匀度气相色谱 1，8-桉叶素在20％阿皮松-L柱上(柱温100℃)显单一峰，在同一条件下，其保留时间与1，8-桉叶素相同，由峰面积求出含量。
高压液相色谱GC-10ATVP 柱温(℃)室温 柱型号ODS C18梯度方式恒流 检测器紫外 波长(nm)295nm 流动相(甲醇∶水 50∶50)面积归一法测含量。
国家药典委员会，中国药典[S]二部，北京化学工业出版社，2000，782，附录IH、IVA、XE、XC。
(c)回收率试验 精密称取干燥至恒重的桉叶素(或黄酮甙元)对照品20mg，按处方比例加辅料一起研细，用95％乙醇将其分次转移至100ml棕色量瓶中，超声提取15min，冷却至室温用95％乙醇稀释至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，精取续滤液，气相色谱测定结果见表1表1收率试验结果加入量/μgml-1测得量回收率％2.24 2.21 98.662.24 2.24 100.002.04 2.06 100.982.16 2.13 98.612.12 2.10 99.062.18 2.15 98.62结果表明平均回收率为99.32％、RSD为0.98％，辅料对测定无干扰、测定重现性较好。
(d)含量测定 取3批滴丸中各10个研细，结果相对标示量分别为104.98％、104.92％、105.01％，RSD为0.044％。
(e)含量均匀度 按药典法 均符合标准。
(f)溶出度测定 按药典法 均符合标准。
根据药典对溶出度的规定，本品暂定45min溶出度不得低于80％。
本发明所述的滴丸，产品剂型新，外观好，球形园整，表面光滑，色泽均匀，质地软硬适中，丸重差异小，剂量准确，产品质量易控制，容易达到《(药品卫生标准》，滴丸成型率较高，适宜自动化大规模生产，高生产效率，能降低成本，使药品保质期长。符合中药现代化的要求。
权利要求
1.一种抗感冒药山蜡梅叶滴丸，其特征在于由山蜡梅叶提取的1，8-桉叶素及黄酮甙元部分，配以水性或油性基质及赋形剂制得，黄酮甙元部分含分离出的抗流感病毒甲型、乙型有效成份萤光物质SK-0、新黄酮元SK-I、新黄酮元SK-II。
2.根据权利要求1所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸，其特征在于各成份按重量配比为1，8-桉叶素1-10份 黄酮甙元1-10份 水性或油性基质7-150份 赋形剂0.01-10份。
3.根据权利要求1或2所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸，其特征在于水性基质为聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，硬脂酸钠，甘油之一或两种以上。
4.根据权利要求1或2所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸，其特征在于油性基质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、氢化油、植物油之一或两种以上。
5.根据权利要求1或2所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸，其特征在于赋形剂为乳糖或聚山梨酯-80。
6.根据权利要求1或2所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸，其特征在于制备工艺为将分散的1，8-桉叶素及山蜡梅叶提取的黄酮甙元固体或液体药物与水性或油性基质，混合均匀，通过滴嘴逐滴进入冷却剂中，滴制成丸、洗涤、干燥、定剂量分装，即得。
7.根据权利要求6所述的抗感冒药山蜡梅叶滴丸，其特征在于采用水性基质时，冷却剂为液体石蜡，采用油性基质时，冷却剂为水。
全文摘要
本发明公开了一种抗感冒药山蜡梅叶滴丸及其制备工艺。由以下成分按重量配比制得山蜡梅叶中提取的1，8－桉叶素1－10份及黄酮甙元1－10份、水性或油性基质7－150份、赋形剂0.01－10份。其制备工艺将分散的山蜡梅叶提取的1，8－桉叶素及黄酮甙元固体或液体药物与水性或油性基质及赋形剂，混合均匀，通过滴嘴逐滴进入冷却剂中，滴制成丸、洗涤、干燥、定剂量分装，即得。本发明的滴丸延长了保质期，增加了疗效，且服用方便，药物以分子状态分布于其中，服后与胃液接触时，基质溶解，药物以分子状态释放出而被迅速吸收。本发明操作过程中主药损耗小，接触空气少，受热时间短，质量稳定，易氧化，易挥发性药物溶于基质后，可增加其稳定性，提高难溶性药物的生物利用度。
文档编号A61K9/20GK1634344SQ20041006746
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月20日 优先权日2004年10月20日
发明者邱俊生 申请人:邱俊生