联苯双酯口腔崩解片及其制备工艺的制作方法

专利名称：联苯双酯口腔崩解片及其制备工艺的制作方法
专利说明联苯双酯口腔崩解片及其制备工艺 本发明涉及一种可用于治疗慢性迁延型肝炎伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常升高或化学药物引起的ALT升高等症的联苯双酯口腔崩解片制剂。联苯双酯为治疗肝炎的降酶药物，是合成五味子丙素的一种中间体。本品口服能减轻因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清丙氨酸基转移酶升高，本品还能增强肝脏解毒功能、减轻肝脏的病理损伤，促进肝细胞再生并保护肝细胞，从而改善肝功能。本品对肝炎主要症状如肝区痛、乏力、腹胀等的改善有一定疗效，但对肝脾肿大的改变无影响。临床适用于迁延性肝炎及长期单项谷丙氨酸基转移酶异常者。
现有的联苯双酯制剂的剂型有滴丸、硬胶囊、片剂和混悬液。
由于剂型的原因，使大多数口服制剂服用时需要大量的水送下，这使得许多老年人、婴幼儿或者吞咽困难、取水不便的患者难以服用。因此，有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。本发明的目的在于改进现有的联苯双酯在口服剂型方面的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的联苯双酯口腔崩解片制剂。本发明涉及服用时不必饮水、在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解、随唾液下咽即可完成服药的联苯双酯口腔崩解片及其制备方法。
一、处方本发明所述及的联苯双酯口腔崩解片，包括原料药物联苯双酯，共需要以下9类原、辅材料，其中泡腾剂为酌情可选用辅料，也可不用。
联苯双酯(5-50)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。
其中粘合剂 包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。
填充剂包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓醇、微晶纤维素、PROSOLV SMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。
崩解剂 包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可单独使用，也可组合使用。
矫味剂 包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。
助流剂 包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。
润滑剂 包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
泡腾剂 包括但不仅限于苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
二、制备方法本发明所述及的联苯双酯口腔崩解片，其制备方法为直接压片法，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。
联苯双酯无味，本发明采用采用矫味剂直接矫味。
具体制备方法如下第一步 将联苯双酯粉碎，过150目筛，再用粘合剂进行湿法制粒，烘干后，过30目筛，备用；第二步 将矫味剂与第一步制得联苯双酯颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步 将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第四步 所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液后迅速崩解，或借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等。
据《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。为了更好的说明本发明所述联苯双酯口腔崩解片的制备方法，举二个实施例如下实施例一一.处方1.原料——联苯双酯25.0g；
2.粘合剂——聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5g；3.填充剂——甘露醇53.5g；微晶纤维素5.0g；4.矫味剂——阿斯巴甜1.0g；人参香精1.0g；5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮8.0g；L-HPC 4.0g；6.助流剂——微粉硅胶1.0g；7.润滑剂——硬脂富马酸钠1.0g。
总重100g，共制成1000片。
二.制备方法1)取联苯双酯原料粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，过26目筛，备用；2)将微粉硅胶、人参香精、微晶纤维素和阿斯巴甜，分别过40目筛，混合均匀，再加入已制粒的联苯双酯颗粒，混合均匀，备用；3)取甘露醇、L-HPC和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过40目筛，混合均匀，再将经矫味的原料加入并混合均匀，最后加入硬脂富马酸钠并混合均匀；4)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例二一.处方1.原料——联苯双酯25.0g；2.粘合剂——聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5g；3.泡腾剂——枸橼酸12.5g；碳酸氢钠10.0g；4.填充剂——甘露醇28.0g；PROSOLV SMCC 5.0g；5.矫味剂——阿斯巴甜1.0g；香橙香精1.0g；6.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮10.0g；L-HPC 5.0g；
7.助流剂——微粉硅胶1.0g；8.润滑剂——硬脂富马酸钠1.0g。
总重100g，共制成1000片。
二.制备方法1)取联苯双酯和枸橼酸原料混合后粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，过26目筛，备用；2)取碳酸氢钠粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，过26目筛，备用；3)将其余所有的辅料分别过40目筛后混合均匀，再加入已制粒的颗粒，混合均匀，备用；4)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
上述实施例的样品所测得的崩解时限和片子硬度如下实施例 崩解时限(秒) 片子硬度(牛顿)111-2218-26215-2816-2权利要求
1.一种可用于治疗慢性迁延型肝炎伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常升高或化学药物引起的ALT升高等症的联苯双酯口腔崩解片，由联苯双酯、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料，根据情况还可以添加粘合剂或泡腾剂，以适当的配比，经特定的方法制备而成。其特征在于其处方组成如下联苯双酯(5-50)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。
2.按照权利要求1所述及的所述及的各种辅料，其特征在于各自的选择种类如下粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。填充剂——包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓醇、微晶纤维素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。崩解剂——包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可单独使用，也可组合使用。矫味剂——包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。助流剂——包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。润滑剂——包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
3.一种用于权利要求1所述及的联苯双酯口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成第一步将联苯双酯粉碎，过150目筛，再用粘合剂进行湿法制粒，烘干后，过30目筛，备用；第二步将矫味剂与第一步制得联苯双酯颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第四步所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
4.按照权利要求3所述及的任何一种制备方法，其特征在于根据情况还可加入辅料泡腾剂。
5.按照权利要求4所述及的泡腾剂，其特征在于该辅料是苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
6.一种用于权利要求1所述及的联苯双酯口腔崩解片的制备方法，其特征在于获得的片剂的硬度在10至45牛顿之间，崩解时间在1-60秒内。
全文摘要
本发明涉及一种可用于治疗慢性迁延型肝炎伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常升高或化学药物引起的ALT升高等症的联苯双酯口腔崩解片及其制备工艺。本发明的目的在于弥补现有的联苯双酯制剂剂型的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快的联苯双酯口腔崩解片及其制备工艺。以联苯双酯为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用粘合剂或包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，再经过特定的制备方法制备，采用压片机压片即得。本发明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，无砂砾感，不需要特殊的生产条件；具有生产成本低，携带、储藏、运输和服用方便等特点；特别之处是可以在无水条件下服用并快速起效，从而改善患者的依从性，提高药物的疗效。
文档编号A61K9/20GK1586472SQ200410070669
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月29日 优先权日2004年7月29日
发明者蒋海松, 王红喜, 王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司