专利名称：治疗慢性鼻炎的阿司咪唑新剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成喷鼻剂、片剂、胶囊剂等剂型，以及用这些含有阿司咪唑的喷鼻剂、片剂、胶囊剂治疗慢性鼻炎。
一、慢性鼻炎简介|慢性鼻炎(chronic rh initis)是鼻腔粘膜和粘膜下层的慢性炎症。表现为鼻粘膜的慢性充血肿胀，称慢性单纯性鼻炎(chronic simple rhinitis)。若发展为鼻粘膜和鼻甲骨的增生肥厚，称慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)。
(一)病因1.局部病因(1)急性鼻炎反复发作或治疗不彻底而演变成慢性鼻炎。
(2)由于邻近的慢性炎症长期刺激或畸形，致鼻发生通气不畅或引流阻塞，如慢性鼻窦炎、鼻中隔偏曲、慢性扁桃体炎或腺样体肥大等。
(3)鼻腔用药不当或过量过久形成药物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)，常见于久用滴鼻净之后。
2.全身病因(1)长期慢性疾病，如内分泌失调、长期便秘、肾脏病和心血管疾病等，而致鼻粘膜长期或屡发性充血或瘀血。
(2)维生素缺乏，如维生素A或C。
(3)烟酒过度可影响鼻粘膜血管舒缩而发生障碍。
(4)长期服用利血平等降压药物，可引起鼻腔血管扩张而产生似鼻炎的症状。
3.环境因素在有水泥、烟草、煤尘、面粉或化学物质等环境中的工作者，鼻粘膜受到物理和化学因子的刺激与损害，可造成慢性鼻炎。温湿度急剧变化的环境，如炼钢、冷冻、烘熔等车间工人，也较易发生此病。
(二)治疗原则消炎消肿，通气引流和尽量维护鼻粘膜的生理功能，同时要注意对病因的处理。
二、慢性单纯性鼻炎(一)病理粘膜深层血管慢性扩张，尤以下鼻甲海绵状血窦变化最明显。粘液腺功能活跃，分泌增多。
鼻甲粘膜肿胀，但粘膜下组织无明显增生性改变。
(二)临床表现
1.鼻塞间歇性或交替性。①间歇性鼻塞一般表现为白天、劳动或运动时减轻，夜间、静坐或寒冷时加重。②交替性鼻塞侧卧时位于下侧的鼻腔常阻塞加重；转卧另一侧后，刚才位于上侧没有鼻塞或鼻塞较轻的鼻腔，转到下侧后出现鼻塞或鼻塞加重；而刚才位于下侧的鼻腔鼻塞减轻。此外，嗅觉可有不同程度的减退，说话呈闭塞性鼻音。由于鼻涕长期流经鼻前庭和上唇部，可致皮炎或湿疹，多见于小孩。鼻涕向后可流入咽腔，出现咳嗽、多痰等症状。
2.多涕常为粘液性或粘脓性，偶呈脓性。脓性者多于继发性感染后出现。
3.检查鼻粘膜肿胀，表面光滑、湿润，一般呈暗红色。鼻甲粘膜柔软而富有弹性，探针轻压可现凹陷，但移开探针则凹陷很快复原，特别在下鼻甲为明显。若用1～2％麻黄素液作鼻粘膜收缩，则鼻甲迅速缩小。总鼻道或下鼻道有粘液性或脓性分泌物。
(三)治疗治疗原则为恢复鼻腔通气功能，排除分泌物，根除病因。
1.1％麻黄素或呋喃西林麻黄素液、氯霉素麻黄素液滴鼻，每日3次，2.0.25~0.5％普鲁卡因作鼻丘封闭或下鼻甲粘膜下封闭，每次1~1.5ml，隔日1次，或每周2次，5次为一疗程。
3.超短波或红外线理疗，可改善局部血循环以减轻症状。
4.经上述疗法无效时，可选用硬化剂作下鼻甲注射治疗。
5.找出与疾病有关的病因并及时治疗。锻炼身体增强机体抵抗力。
三、慢性肥厚性鼻炎慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)为鼻粘膜、粘膜下层及鼻甲骨的增生肥厚性改变，一般由慢性单纯性鼻炎发展而来。
(一)病理粘膜上皮纤毛脱落，变为复层立方上皮，粘膜下层由水肿继而发生纤维组织增生而使粘膜肥厚，久之，可呈桑椹状或息肉样变，骨膜及骨组织增生，鼻甲骨骨质也可呈肥大改变。
(二)临床表现1.鼻塞较重，多为持续性、常张口呼吸，嗅觉多减退。
2.鼻涕稠厚，多呈粘液性或粘脓性。由于鼻涕后流，刺激咽喉致有咳嗽、多痰。
3.当肥大的中鼻甲压迫鼻中隔时，可引起三叉神经眼支所分出的筛前神经受压或炎症，出现不定期发作性额部疼痛，并向鼻梁和眼眶放射，称筛前神经痛，又称筛前神经综合症。
4.检查①下鼻甲明显肥大，或下鼻甲与中鼻甲均肥大，常致鼻腔堵塞。鼻腔底部或下鼻道有粘液性或粘脓性分泌物。②粘膜肿胀，呈粉红色或紫红色，表面不平，或呈结节状或桑椹状，尤以下鼻甲前端及其游离缘为明显。探针轻压凹陷不明显，触之有硬实感。③局部用血管收缩剂后粘膜收缩不明显。
(三)治疗1.血管收缩剂滴鼻液的应用，限于轻型病例。
2.下鼻甲粘膜下硬化剂注射，其作用机理为硬化剂注射后，可使局部发生化学性炎性反应，产生疤痕组织，缩小鼻甲体积，改善通气。常用50％葡萄糖液加15％氯化钠溶液、5％鱼肝油酸钠或80％甘油等。鼻甲表面麻醉后，用22～23号细长针头从下鼻甲下缘前端平行向后刺入，勿刺通粘膜，边退针边注射硬化剂，直至针头拔出为止。亦可于下鼻甲前端、中部、后端分3次注射，每侧注射0.5ml，每10天1次，以3～5次为一疗程。
3.下鼻甲粘膜下电凝固肥厚的粘膜组织，使产生疤痕收缩。在表面麻醉后，电针头从下鼻甲前端刺入，凝固20～30秒钟后拔出，电流为10～30毫安。
4.冷冻手术，是将特制的冷冻头置于下鼻甲表面做冷冻，每次1～2分钟，使病变粘膜坏死脱落而再生粘膜。
5.手术疗法，一般治疗无效，或粘膜显著肥厚，或肥厚部分位于下鼻甲后端或下缘，可行下鼻甲部分切除术或中鼻甲部分切除术。下鼻甲切除不宜过多，原则上不超过下鼻甲的1/3，以免影响鼻粘膜功能或继发萎缩性鼻炎。骨性肥大者，宜行下鼻甲粘-骨膜下切除术，既可改善鼻腔的通气引流，又无损于鼻粘膜的生理功能。
6.对全身慢性疾病或邻近病灶如鼻中隔偏曲或鼻窦炎等，亦给予适当治疗。
五、阿司咪唑简介阿司咪唑，英文名Astemizole；一般名称为阿司咪唑、阿斯咪唑、阿司唑、吡氯苄氧胺、Astemizole、Alermizol、Asimizuo、Astemin、Astemizolum等；化学名称为(5-苯丙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。本药为强力和长效的H1受体拮抗剂，能与组织中释放的组胺竞争结合效应细胞上的H1受体，使组胺不能同H1受体结合，从而抑制组胺引起的过敏反应。由于本药不易通过血-脑脊液屏障，因此不具有中枢镇静作用，也没有抗胆碱作用。另外，本药作用出现较慢，3-4日后方显效，但作用时间长，给药一次即可抑制过敏反应症状24小时，停药后还可维持作用达数周。口服后能较快被胃肠粘膜吸收。血浆蛋白结合率达96％。给药后1-4小时达血药峰浓度，服药4-8小时内原形药物达到最高组织浓度。血药浓度呈双相下降，进行透析的晚期肾衰病人并不能降低血药浓度。本药可以透过胎盘屏障，但不易通过血-脑脊液屏障，在中枢神经系统的分布量极低。在肝内代谢，血中药物原形及其代谢产物去甲基阿司米唑的浓度维持在3-5ng/mL，代谢产物去甲基阿司米唑仍具有药理活性。阿司咪唑的半衰期平均为1.6±0.7日，去甲基阿司咪唑的半衰期可长达9-13天，因此本药的作用时间是各种抗组胺药物中最长的。原型及代谢物通过胆汁由粪便排出，还有一小部分随尿、汗液及乳汁排出体外。阿司咪唑的片剂(商品名息斯敏)用于治疗常年性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏性反应症状及体征。
六、迄今，国内外都尚未见任何将阿司咪唑用于治疗慢性鼻炎的报道或文献记载。
本发明将阿司咪唑作为单独的有效成分或与其它药物一起配成复方，制成的剂型，这些剂型包括，但不限于喷鼻剂(包括滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、鼻腔凝胶剂)、片剂(包括素片、糖衣片、肠溶片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片和控制释放片)、胶囊剂(包括硬胶囊和软胶囊。硬胶囊又包括速溶胶囊、冷冻干燥胶囊、磁性胶囊、双室胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、植入胶囊、气雾胶囊、泡腾胶囊。软胶囊包括速效胶囊、骨架胶囊、缓释胶囊、包衣角囊、直肠胶囊、阴道胶囊、微型胶囊)、以及脂质体等。
本发明所述的滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、片剂、胶囊剂和脂质体等剂型，均符合《中华人民共和国药典》(2000年版二部)关于滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、片剂、胶囊剂和脂质体等的定义，是本领域的技术人员所熟知的。
本发明所述的鼻腔凝胶剂，为喷鼻剂的一中，系指在喷鼻剂中加入能增加药液粘度的辅料，使药液能更好地粘附于鼻粘膜上，从而使有药物能从药液中缓慢或持续释放。所述的能增加药液粘度的辅料，包括，但不限于各种规格或类型的卡泊普(Carbopol)、各种规格或类型的羟甲基纤维素、各种规格或类型的羟乙基纤维素、各种规格或类型的羟丙甲纤维素等。
本发明所述的用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成的喷鼻剂、片剂、胶囊剂等的适应症，包括，但不限于以下病症慢性鼻炎、鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎。
使用本发明所述的用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成的喷鼻剂、片剂、胶囊剂等，对于慢性鼻炎患者，直接鼻腔给药，可以缓解炎症症状。
本发明所述的慢性鼻炎，是本领域的技术人员所熟知的，现代的医学书籍中有其准确的定义。本发明所述的鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎，也是本领域的技术技术人员所熟知的，现代的医学书籍中有其准确的定义。
通过以下实施例对本发明的阿司咪唑喷鼻剂、片剂、胶囊剂等的制备和用它们治疗慢性鼻炎的应用进行描述。需说明的是，下述实施例只是用来说明而非限制本发明，本领域技术人员所熟知的通过其他给药途径将阿司咪唑用于治疗鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎的技术均在本发明的范围内。
实施例1阿司咪唑鼻腔喷雾剂的制备在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于鼻腔喷雾剂瓶中，拧上喷雾阀即得阿司咪唑鼻腔喷雾剂。
实施例2阿司咪唑鼻腔气雾剂的制备在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于鼻腔气雾剂瓶中，加入抛射剂，装上气雾阀，即得阿司咪唑鼻腔气雾剂。
实施例3阿司咪唑鼻腔粉雾剂的制备在万级环境中，将阿司咪唑20mg、羟丙基纤维素(HPC)980mg、氯苄烷铵0.1mg共混合，得到均一的阿司咪唑为1μg/mg的粉体，粉体粒径应为30～150μm，充填入硬胶囊内，得鼻腔给药阿司咪唑粉雾剂。使用时经鼻用粉雾装置喷入给药。
实施例4阿司咪唑滴鼻剂的制备在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑滴鼻剂。
实施例5采用卡泊普制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂称取卡泊普940(Carbopol940)2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例6采用羟甲基纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂称取羟甲基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例7采用羟乙基纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂称取羟乙基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例8采用羟丙甲纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂称取羟丙甲纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。
实施例9阿司咪唑片的制备取阿司咪唑2g，与载体或赋形剂混合，压片制得阿司咪唑片，每片含阿司咪唑2mg.
实施例10阿司咪唑胶囊的制备取阿司咪唑2g，与载体或赋形剂混合，装胶囊制得阿司咪唑胶囊，每片含阿司咪唑2mg.
实施例11阿司咪唑喷雾剂治疗慢性鼻炎阿司咪唑治疗慢性鼻炎20例，取得了显著的临床效果。
一般资料 门诊病例10例，其中男5例，女5例；年龄19～41岁，平均30岁。患者病程12个月至10年。慢性单纯性鼻炎4例，慢性肥厚性鼻炎6例。所有病例均曾接受其他药物治疗，效果不佳。
治疗方法患者采用所述的阿司咪唑喷雾剂治疗，每天鼻腔给药喷二次，疗程均为20天，期间禁用其他抗炎药物及其他类型的滴鼻剂。
疗效评价标准以末次随访时检查情况为标准。痊愈鼻塞症状完全消失，鼻腔完全恢复通气，鼻分泌物及嗅觉亦有改善，下鼻甲明显缩小。好转鼻塞明显改善，仅在上呼吸道感染或侧卧时有轻微鼻塞现象，下鼻甲较治疗前有不同程度缩小。无效随访时间内鼻塞无改善，下鼻甲无改变。
结果 治疗后1周、2周、1个月及3个月分别随访4次，以后不定期随访。随访时间长者9个月，最短者1个月，平均随访4个月。
慢性单纯性鼻炎4例(痊愈2例，好转2例，无效0例)；有慢性肥厚性鼻炎6例(痊愈4例，好转2例，无效0例)。
实施例12阿司咪唑气雾剂治疗慢性鼻炎某女，38岁，患慢性鼻炎3年，头痛、头晕、鼻塞，感冒时症状更加严重，使用所述的阿司咪唑气雾剂治疗，15天后症状消失。随访30天，未见复发。
实施例13阿司咪唑粉雾剂治疗慢性鼻炎个案某男，42岁，患慢性鼻炎，鼻塞、流鼻涕，夜晚不能用鼻呼吸，只能用口呼吸。用所述的阿司咪唑粉雾剂治疗，每天一次，持续20天，鼻塞的症状全部消失，治疗2周后，慢性鼻炎症状全部消失。
实施例14阿司咪唑滴鼻剂治疗慢性鼻炎个案某男，31岁，慢性鼻炎病史2年，鼻塞，头晕头痛，用所述的阿司咪唑滴鼻剂行滴鼻治疗，每天一次，持续15天，从用药第5天起，症状逐日减轻。继续同法使用阿司咪唑滴鼻剂，10天后复查，症状完全消失。
实施例15阿司咪唑片治疗慢性鼻炎个案某男，56岁，慢性鼻炎病史6年，用所述的阿司咪唑片治疗，口服，每天二次，持续15天，从用药第3天起，症状逐日减轻。继续同法使用阿司咪唑片，15天后复查，症状完全消失。
实施例16阿司咪唑胶囊治疗慢性鼻炎个案某女，51岁，患慢性鼻炎6年，用所述的阿司咪唑胶囊治疗，口服，每天二次，持续20天，从用药第3天起，症状逐日减轻。继续同法使用阿司咪唑胶囊，20天后复查，症状完全消失。
实施例17阿司咪唑鼻腔凝胶剂治疗慢性鼻炎个案某女，55岁，患慢性鼻炎12年，用所述的阿司咪唑鼻腔凝胶剂治疗，每天给药二次，持续20天，从第1天起，症状逐日减轻。继续同法使用阿司咪唑鼻腔凝胶剂，30天后复查，症状完全消失。
权利要求
1.将阿司咪唑作为有效成分制成的剂型，这些剂型包括①喷鼻剂，包括，但不限于滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、鼻腔凝胶剂；②片剂，包括，但不限于素片、糖衣片、肠溶片、吸吮片、咀嚼片、泡腾片和控制释放片；③胶囊剂，包括，但不限于硬胶囊和软胶囊。硬胶囊又包括速溶胶囊、冷冻干燥胶囊、磁性胶囊、双室胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、植入胶囊、气雾胶囊、泡腾胶囊。软胶囊包括速效胶囊、骨架胶囊、缓释胶囊、包衣角囊、直肠胶囊、阴道胶囊、微型胶囊；
2.阿司咪唑在制备治疗慢性鼻炎的所述的喷鼻剂、片剂和胶囊剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及使用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成喷鼻剂、片剂、胶囊剂等剂型，以及用这些含有阿司咪唑的喷鼻剂、片剂、胶囊剂治疗慢性鼻炎。
文档编号A61P11/00GK1751686SQ20041007820
公开日2006年3月29日 申请日期2004年9月21日 优先权日2004年9月21日
发明者郑文婕, 王鹤尧 申请人:郑文婕, 王鹤尧