治疗鼻科疾病的药物组合物及其制备方法

专利名称：治疗鼻科疾病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的用于治疗鼻科疾病的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种主要以中草药为原料制成的用于治疗急、慢性鼻炎的药物组合物。
背景技术：
鼻科疾病是临床常见病，多发病。中医理论认为，鼻为气体出入之门户，司嗅觉，助发音，为肺系之所属。鼻为肺之外窍，《素问·阴阳应象大论》说“肺主鼻…在窍为鼻”，指出肺与鼻的关系。《素问·脉度篇》说“肺气通于鼻，肺和则鼻能知香臭矣”。《灵枢·本神篇》说“肺气虚则鼻塞不利”。可见肺与鼻关系密切。二者在生理功能上相互协调，相互配合，则肺气宣扬，呼吸平和，鼻窍通利，能知香臭。若肺气虚，或外邪犯肺，则可致鼻窍发生病变。
临床常见的中医鼻科疾病主要有伤风鼻塞，鼻窒，鼻鼽(或称鼻嚏)，鼻渊等。
伤风鼻塞是由于外感风邪引起的，主要症状为鼻窍不通、流涕、喷嚏，甚至不闻香臭。本病四季均可发生，病程较短，一般数日可愈，相当于现代医学所指的急性鼻炎。
鼻窒是指鼻塞时轻时重，或双侧鼻窍交替堵塞，反复发生，经久不愈，甚至嗅觉失灵者。相当于现代医学所指的慢性鼻炎。
鼻鼽，是指以突然和反复发作的鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞为特征的鼻病。《内经》中多次论及本病。如《素问·脉解篇》说“所谓客孙脉则头痛、鼻鼽、腹胀者，阳明并于上，上者则其孙络太阴也，故头痛、鼻鼽、腹胀也”。本病相当于现代医学所指的过敏性鼻炎。
迄今为止市面常见的治疗鼻科疾病的药品主要有鼻炎片、鼻窦炎口服液、藿胆丸、藿胆片、千柏鼻炎片、滴通鼻炎水、鼻渊舒口服液、鼻咽清毒颗粒等十几种，这些药物所含的主要成分有广藿香叶、猪胆粉、野菊花、苍耳子、重楼、蛇泡筋、两面针、夏枯草、龙胆、党参、辛夷、薄荷、白芷、黄芩、栀子、柴胡、细辛、黄芪、桔梗、蒲公英、石菖蒲、千里光、卷柏、羌活、决明子、麻黄、川芎、荆芥、茯苓、川木通、防风、连翘、五味子、知母、甘草、黄柏等。它们主要用于治疗风寒化热，热毒，或其他外因引起的鼻塞，鼻渊头痛，鼻咽肿痛，鼻咽部炎症，鼻窦炎，副鼻窦炎，急慢性鼻炎等病症，个别药品涉及过敏性鼻炎。它们均不同程度的存在着治标不治本的缺陷。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的能够有效治疗各类急、慢性鼻炎的药物组合物。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的本发明的一种治疗鼻科疾病的药物组合物，由下述重量份的原料药制成盐酸麻黄碱1.7份～15份 黄芩苷7份～60份冰片0.3份～3份辛夷油0.7份～6份金银花100份～900份本发明药物组合物各组分的重量份配比优选为盐酸麻黄碱2.5份～10份 黄芩苷10份～40份冰片0.5份～2份辛夷油1份～4份金银花150份～600份更优选为盐酸麻黄碱5份 黄芩苷20份冰片1份 辛夷油2份金银花300份本发明所用到的原料均可从普通医药商店购买得到，规格均符合国家医药标准。
本发明药物组合物基于中医药学对鼻科疾病深层发病机理的研究及其治疗原则，同时依据药理学研究成果，筛选出清热解毒、宣肺通窍、消肿止痛的原料药，根据中医理论组方，按照一定的重量配比制备而成。
本发明药物组合物的配伍依据是中医理论认为，鼻塞不论外淫之热，或内生之火，多为肺经火热所引起，治宜用散风，清热，通窍之法。本品方中选用辛夷，其入肺经，善散肺部风邪而通鼻窍，为治鼻炎常用药。黄芩为临床常用清热药，用其清肺经与大肠经之火。现代研究表明黄芩有抗炎，抗变态反应作用，以及较宽谱的抗菌作用。金银花疏散肺经邪热，并有解毒之功，为清热解毒及治外感风热佳药。现代研究表明金银花对多种细菌有抑制作用，并对病毒亦有抑制作用。麻黄功效开宣肺气，利水消肿。现代研究证明，麻黄中麻黄碱成分具有收缩血管作用，且作用持久，亦为临床常用鼻窍疾病药物。冰片功效散郁热，开窍醒神，外用并有清热之功。综上所述，本品配方依据中医药辨证论、治理论并结合现代医药学研究结果配合而得，共奏散风，清热，通窍之功效，从而能够有效治疗各类急、慢性鼻炎。
本发明药物组合物可按本领域常规方法制备成任何一种临床上可接受的适宜制剂，例如可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服液、糖浆剂、滴丸剂、液体鼻用制剂、软膏剂、贴膏剂。优选为液体鼻用制剂，尤其为滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂的液体鼻用制剂。
本发明所要解决的另一技术问题是提供本药物组合物的一种制备方法。
本发明药物组合物的一种制备方法，步骤如下(1)按下述重量份称取各组分盐酸麻黄碱1.7份～15份 黄芩苷7份～60份冰片0.3份～3份辛夷油0.7份～6份金银花100份～900份(2)将黄芩苷加水搅匀后再加入加氢氧化钠溶液使其溶解，用稀盐酸调节pH值至6.5～8.5后备用；(3)将金银花用水提取，提取液经纯化、精制处理得纯化液或干浸膏粉备用；盐酸麻黄碱加水溶解后备用；
(4)将冰片、辛夷油用乙醇溶解，再加入聚山梨酯-80搅匀后，与上述黄芩苷溶液、金银花纯化液或金银花干浸膏粉和盐酸麻黄碱溶液混合在一起，搅匀，加入辅料并混匀，制成制剂用中间体，再经制剂成型工艺制成制剂，即得。
用法与用量本发明的用药量取决于具体剂型、病人的年龄、健康状况等因素。作为指导对于喷雾剂，其有效剂量为每天0.16ml，约0.05g生药；用法喷入鼻腔内，一次1～2揿(每侧)，每日2～4次，连续5天。
以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。
具体实施例方式喷雾剂的制备一、称取各原料盐酸麻黄碱5g黄芩苷20g冰片1g 辛夷油2g金银花300g二、药材的整理金银花拣去杂质，洗净药材。
三、金银花提取液的制备取金银花300g，加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至相对密度约1.0～1.2，加1kg乙醇，进行纯化，纯化液浓缩即得。
四、溶液的制备黄芩苷加水，搅匀，加氢氧化钠液适量使溶解后，调节pH值至6.5～8.5，金银花提取液滤过，备用。盐酸麻黄碱加水使溶解备用。冰片、辛夷油加乙醇溶解，与上述黄芩苷溶液、金银花滤液和盐酸麻黄碱溶液混合，搅匀，加水至适量，搅匀，调节pH值至6.0～7.0，滤过，加水至1000ml，分装，即得。
丸剂的制备一、称取各原料盐酸麻黄碱2g 黄芩苷7g
冰片0.4g辛夷油0.8g金银花100g二、药材的整理金银花拣去杂质，洗净药材。
三、金银花提取液或金银花干浸膏粉的制备取金银花100g，加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至相对密度约1.0～1.2，加乙醇约1kg，纯化，纯化液浓缩或再进行喷雾干燥即得。
四、泛丸金银花提取液加水稀释，滤过，滤液备用。将盐酸麻黄碱、黄芩苷和3.75g羧甲淀粉钠混合制成细粉。将少量细粉放入缸中，开动制丸缸，开始喷加少量金银花提取液，不断搅拌至使细粉呈湿润的颗粒状，再加适量细粉，继续搅拌使细粉均匀覆在颗粒上，再依次喷加金银花提取液或金银花干浸膏粉溶解液，撒加细粉，以此方法使粉颗慢慢加大成细小丸粒，过1mm～1.5mm孔径的筛，取过筛的小丸作丸种。
在制丸缸中加入丸种，开动制丸缸，喷加适量金银花提取液，搅拌使小丸润湿后再加适量细粉，以此方法泛丸至直径为3.0mm～3.5mm大小的小丸，取出。
五、干燥将湿丸摊盘，干燥，得丸胚。
六、包衣冰片、辛夷油加乙醇溶解，加入适量玉米脘，得挥发油。将每缸丸胚置于制丸缸中滚动，并用喷雾形式喷入挥发油，搅匀，取出，即得。
片剂的制备一、称取各原料盐酸麻黄碱15g 黄芩苷60g冰片3g 辛夷油5.5g金银花900g二、药材的整理金银花拣去杂质，洗净药材。
三、金银花干浸膏粉的制备取金银花900g，加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至相对密度约1.0～1.2，喷雾干燥，得金银花干浸膏粉。
四、片剂的制备将金银花干浸膏粉、盐酸麻黄碱、冰片、辛夷油、黄芩苷和适量预胶化淀粉，制成颗粒，压片，包薄膜衣即得。
颗粒剂的制备一、称取各原料盐酸麻黄碱2.5g黄芩苷10g冰片0.5g 辛夷油1g金银花150g二、药材的整理金银花拣去杂质，洗净药材。
三、金银花干浸膏粉的制备取金银花150g，加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至相对密度约1.0～1.2，喷雾干燥，得金银花干浸膏粉。
四、颗粒剂的制备将金银花干浸膏粉、盐酸麻黄碱、冰片、辛夷油、黄芩苷和适量预胶化淀粉，制成颗粒，即得。
胶囊剂的制备一、称取各原料盐酸麻黄碱10g 黄芩苷40g冰片2g辛夷油4g金银花600g二、药材的整理金银花拣去杂质，洗净药材。
三、金银花干浸膏粉的制备取金银花600g，加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至相对密度约1.0～1.2，喷雾干燥，得金银花干浸膏粉。
四、胶囊剂的制备将金银花干浸膏粉、盐酸麻黄碱、冰片、辛夷油、黄芩苷和适量预胶化淀粉，制成颗粒，填充胶囊，即得。
本发明药物组合物的急性毒性试验1、试验材料(1)、供试药物本发明实施例1所制备的喷雾剂。
(2)、实验动物及饲养条件NIH系普通级小鼠，体重18～22克，雌雄各半。由广东省医学实验动物中心提供，实验动物质量合格证号99A032(广东省科委发)。受试小鼠给药前禁食12小时，自由饮水。
实验在装有空调和通风设施的普通级动物实验室进行。
2、药物配制方法(1)LD50预测供试药物用以下4个临床浓度(临床浓度即本发明实施例1所制备的喷雾剂浓度，其中每毫升含黄芩苷20毫克)进行测试4倍、2倍、1倍和0.5倍临床用浓度；2倍、1倍和0.5倍临床浓度用4倍临床浓度加蒸馏水稀释配置而成。
(2)最大耐受量测定如测不出LD50，则测滴鼻给药最大耐受量，药物按最大浓度(临床用4倍浓度)和最大体积(5μl/10g)给药。
3、剂量和给药途径(1)预测LD50供试药物用以下4个剂量滴鼻给药(以浓度表示)4倍、2倍、1倍和0.5倍临床浓度，一次给予。
(2)最大耐受量测定在测不出LD50时，测最大耐受量，药物按最大浓度(临床用4倍浓度)和最大体积(5μl/10g)给药。每只动物滴鼻给药体积为5μl/10g，滴鼻给药，2次/天，间隔8小时。
4、给药及观察(1)LD50测定逐日记录各剂量组的死亡数和行为表现。死亡动物及时尸检，特别注意鼻粘膜及呼吸道局部粘膜的变化。发现病变的器官和呼吸道(鼻、喉、气管、支气管)粘膜，作病理组织学检查。
(2)滴鼻给药最大耐受量测定严密观察受试动物反应情况，并记录动物的外观体征、行为活动、精神状态、食欲、大、小便及其性状、被毛、肤色、呼吸、鼻(特别是粘膜)、眼、口腔有无异常分泌物，体重变化。写出动物死亡原因及病理变化。
5、试验结果
(1)LD50测定小鼠16只分为4组，雌雄各半，将供试药物用四个浓度(4倍、2倍、1倍、0.5倍临床浓度)滴鼻给予小鼠，用量5μl/10g体重，预测LD50，小鼠全部存活，不能测出LD50，改作最大耐受量测定。
(2)最大耐受量测定体重18～22克小鼠20只，雌雄各半，小鼠以4倍临床用浓度滴鼻给药(5μl/10g)两次，间隔8小时。小鼠在7天内未见死亡，小鼠的饮食、一般活动、排泄物正常，体重增加(见表1)。7天后解剖小鼠各主要脏器及呼吸道局部粘膜肉眼观察未见明显异常。
表1供试药物给药前后小鼠体重的变化(n＝20)

供试药物临床推荐用药量为0.4ml/60kg/日，相当于0.007ml/kg/日。每只小鼠滴鼻给药(4倍临床浓度)的最大用药量为5μl/10g/次，即剂量为0.5×4/kg/次，4.0ml/kg/日。按以下公式计算，小鼠的耐受药量相当于临床用药量的572倍。

毒性判断和结论将供试药物通过小鼠滴鼻给药测不出LD50，其最大耐受量为4.0ml/kg；此剂量相当于人临床用药量的572倍，用药途径和临床一致，说明本发明药物组合物毒性较小，临床用药安全。
本发明药物组合物长期毒理的相关研究试验一、试验材料(1)、供试药物及配制方法供试药物1)本发明实施例1所制备的喷雾剂；2)另用双蒸水把实施例1所制备的喷雾剂稀释成临床用2倍及1倍浓度的混悬液。共得三种相等容积不相等浓度的混悬液，使各剂量组动物达到按45μl/100g体重滴鼻给药的要求，避光保存于冰箱内(4℃)，给药时充分混匀。
(2)、赋型剂本申请人自己生产。
(3)、实验动物及饲养环境实验动物普通级SD大鼠，由广东省医学实验动物中心提供，实验动物质量合格证号广东省科委99A032号，8～9周龄，体重119.0±7.2克。
大鼠100只在普通级动物实验室内饲养观察一周，未见异常，取20只作药前血液学、血液生化学尿常规检查合格后，随机分为5组(高剂量组、中剂量组、低剂量组、赋型剂组和对照组)，每组20只，雌雄各半，雌雄分笼喂养，每笼5只，平均每鼠的活动面积为0.03m2。
实验室为条件恒定的毒理室，室温为25±2℃，相对温度70～80％，实验时间为2000年4月至2000年7月。实验期间定期消毒地面、饲养笼及饮水瓶。
二、剂量设置供试药物临床推荐用药量为0.4ml/60kg/日，相当于0.007ml/kg/日。小鼠急性毒性试验滴鼻给药的最大耐受量为4ml/kg，为临床用药量的572倍。本试验根据供试药物的特点设置下列3个剂量组高剂量1.8ml/kg；相当于人临床推荐用药量换算成大鼠等效剂量的50倍。
中剂量0.9ml/kg；相当于临床推荐用药量换算成大鼠等效剂量的25倍。
低剂量0.45ml/kg；相当于临床推荐用药量换算成大鼠等效量的12.5倍。
三、给药期给药期为8周(临床用药疗程为4周)。
四、恢复期恢复观察期为停药后2周。
五、给药途径滴鼻给药，与临床用药途径一致。
六、试验方法和观察指标按上述分组和给药途径，每天上午定时滴鼻给药一次，对照组给予等容积蒸馏水，每周称量体重，并按每鼠体重用可调微量加样器准确给予药量，连续8周。第8周末次给药后和停药2周后(第10周)每组分别取10只大鼠(雌雄各半)眼眶后静脉丛取血进行血液学及血液生化学检查，第8周取一半大鼠断头处死，进行系统的大体尸解、脏器系数及组织病理学检查。余下大鼠继续观察2周后活杀，进行与上述相同的检查。
一般症状体征、行为活动、尿及粪便性状等，每天给药前后观察记录一次，并随时记录异常情况。每周称体重一次并记录进食量和饮水量一次。
血液学给药前、8周和停药后2周检查红细胞计数、血红蛋白测定、血小板计数(用美国雅培公司CELL-DYN 3500型全血动血液分析仪测定)白细胞计数及分类。
血液生化学给药前、8周和停药后2周检查AST、ALT、Crea、BUN，美国CIBA-CORNING 550全自动生化分析仪、日本OLYMPUS AU 600全自动生化分析仪测定。
系统尸检、脏器系数(心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、前列腺、卵巢、子宫、睾丸)，组织病理学检查包括心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、脑、胃、子宫、睾丸(连附睾)、前列腺、卵巢、鼻、喉、气管、支气管和食道。
恢复期观察包括一般状态和体重、血液学、血液生化学、脏器系数和组织病理学检查，方法和指标同上。
七、统计方法新药统计软件(NDST，5.1版本)，孙瑞元等，安徽芜湖三乐医药研究所。统计方法为方差分析和T检验。
八、试验结果一般状态及体重给药期间，各剂量组大鼠发育良好，行为活动正常，毛色光滑、紧密，饮食正常，粪便性状无异常。各组大鼠体重增长均与时间成正比，雄性大鼠的体重增长比雌性快，符合其生长发育的规律；各给药组动物的体重增长与对照组比较均无显著性差异(表3、表4)。各给药组的饮水量及及进食量与对照组比较无显著性差异(表5)。
试验过程中，在第1次给药后对照组有1只动物，赋形剂组有4只，高剂量组有2只流鼻水；低剂量组第2天有2只鼻孔轻度充血，第6天有1只鼻孔轻度充血。高剂量组在药后24天、33天、34天各有1只大鼠流鼻水。各剂量组和对照组、赋形剂组均未出现哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等不良反应。
血液学给药8周和停药后2周，本发明药物组合物三个剂量组对红细胞数，血红蛋白、血小板数均无明显影响(见表6、7、10)，药后8周高剂量组WBC比对照组略低，但在正常范围内(表8)。停药2周后高、低剂量组单核细胞比对照组略高，但与药后8周时相近，都在正常范围内波动(表9)。
血液生物化学给药8周和停药后2周，各剂量组的血清ALT、肌酐、尿素氮均在正常范围内波动，与对照组比较未见明显异常(见表12、13、14)。
血清AST药后8周时各剂量组与对照组比无明显差别；停药2周后各剂量组明显下降，但对照组也下降，血清AST值在正常范围内(表11)。
脏器系数各剂量组的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、前列腺、脑、卵巢、子宫或睾丸的脏器系数在药后8周均无明显改变，与对照组无显著性差异(P＞0.05)。恢复期观察各剂量组脏器系数未见改变(见表15)。
组织病理学变化对照组及各剂量组的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胸腺、脑、胃、子宫、睾丸(连附睾)、卵巢、鼻、喉、气管、支气管和食道大体尸解正常，大鼠各脏器组织学检查未见病理改变(参见病理报告及切片照片)。
试验结论本发明药物组合物给予大鼠0.45ml/kg/day、0.9ml/kg/day、1.8ml/kg/day三个剂量连续给药8周，未见动物出现一般状态、体重、血液学、血液生化学、脏器系数和组织病理学的毒性变化。试验过程中出现的少数动物流鼻水与轻度充血现象，由于赋形剂组和对照组都有出现，考虑是给药过程中加样器对动物的机械刺激所致，而非药物因素。试验期间各剂量组和对照组、赋形剂组均未出现哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等不良反应。上述三个剂量未发现本发明药物组合物的毒性靶器官和敏感指标，停药2周后也未见本发明药物组合物的迟缓性毒性。
表3本发明药物组合物对大鼠体重的影响

各剂量组与对照组比较P＞0.05
表4本发明药物组合物对不同性别大鼠体重的影响

各剂量组与对照组比较P＞0.05
表5本发明药物组合物对大鼠进食量、饮水量的影响

各剂量组与对照组比较P＞0.05表6本发明药物组合物给药后大鼠红细胞数

各剂量组与对照组比较P＞0.05表7本发明药物组合物给药后大鼠血红蛋白

各剂量组与对照组比较P＞0.05表8本发明药物组合物给药后大白鼠细胞数

各剂量组与对照组比较P＞0.05表9本发明药物组合物给药后大鼠白细胞分类计数(X±SD)

各剂量组与对照组比较P＜0.05表10本发明药物组合物给药后大鼠血板数

各剂量组与对照组比较P＞0.05表11本发明药物组合物给药后大鼠血清AST

各剂量组与对照组比较P＜0.05表12本发明药物组合物给药后大鼠血清ALT

各剂量组与对照组比较P＞0.05表13本发明药物组合物给药后大鼠血清肌酐(Cr)

各剂量组与对照组比较P＞0.05表14本发明药物组合物给药后大鼠血清尿素氮(BUN)

各剂量组与对照组比较P＞0.05
表15本发明药物组合物给药后大鼠脏器系数(％X±SD)

注1、10周＝停药后2周2、子宫、卵巢、睾丸、前列腺n＝5试验结论本发明药物组合物设0.45ml/kg/day、0.9ml/kg/day、1.8ml/kg/day 3个给药组，同时设赋形剂组和对照组，连续给药8周。结果，在给药期间，各组动物均活动正常、行为活泼、体重增加、粪便未见异常，给药组大鼠无一死亡，未见哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等不良反应。各剂量组药后8周及停药2周后对血液学和血液生化学无明显影响；各剂量组动物的脏器大体尸解、脏器系数和病理组织学检查未见改变。结果表明，本发明药物高、中、低三个剂量连续8周给药对大鼠无明显影响，无明确的毒性靶器官和敏感指标；恢复观察也未见迟缓性毒性。
本发明药物组合物对豚鼠毒性和刺激性试验一、试验材料1、供试药物本发明实施例1所制备的喷雾剂。
2、实验动物及饲养条件健康成年豚鼠40只，雌雄各半，体重250g左右。由第一军医大学实验动物中心提供，实验动物质量合格证号粤检证字第99A047号。受试豚鼠药前自由饮食和饮水。
实验在装有空调和通风设施的普通级动物实验室进行。
二、药物配制方法将供试药物配为4倍临床用浓度和2倍临床用浓度两种(2倍临床用浓度由4倍临床用浓度加蒸馏水稀释而成)三、试验分组、剂量和给药途径1、试验分组豚鼠分为4组，供试药物高、低剂量组，正常对照组，赋形剂组。
2、剂量供试药物高、低剂量组分别给予4倍和2倍临床用浓度药物，正常对照组和赋形剂组则给予等体积的蒸馏水和赋形剂。
3、给药途径选择滴鼻给药，与临床用药途径一致，每只动物滴鼻给药体积为50μl/100g，一次滴鼻给药。
四、试验方法动物经1周观察合格后按体重、性别随机分为4组，分别滴鼻给予不同浓度的受试物，给药时采取适当的保护措施，保证受试物与鼻粘膜的接触。严密观察受试动物给药后的外观体征、行为活动、精神状态、食欲、大、小便及其性状、被毛、肤色、呼吸、体重变化及局部粘膜的变化，药后24小时处死一半豚鼠取出呼吸道局部粘膜组织观察，余下留至第7天，再处死作同样检查。
五、试验结果试验结果表明，给药期间各组豚鼠的外观体征、行为活动正常，精神状态、食欲及大、小便正常，被毛、肤色等未见变化，无哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等症状，体重无减轻(见表16)，鼻粘膜无充血、红肿现象。24小时后处死一半豚鼠，各受试组动物鼻、喉、气管、支气管等呼吸道局部粘膜组织均正常。余下动物7天内全部存活，7天后豚鼠经解剖观察，各受试组动物呼吸道局部粘膜组织肉眼也未见明显异常(表17)。
表16本发明药物组合物给药前后豚鼠体重的变化(X±SD，N＝10*)

注与对照组比较，P＞0.05，*7天N＝5。
表17本发明药物组合物毒性和刺激性试验结果

试验结论本发明药物组合物一次给予(滴鼻给药)豚鼠后，各受试组动物无异常反应，健康存活，动物外观体征、行为活动正常，精神状态、食欲良好，大、小便正常，被毛、肤色等未见变化，体重无变化，鼻粘膜无明显变化，无哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等症状，各受试组动物鼻、喉、气管、支气管等呼吸道局部粘膜组织肉眼观察均正常。
供试药物临床推荐用药量为0.4ml/60kg/日，相当于0.007ml/kg/日。本试验中豚鼠用药的高、低剂量分别为2ml/kg、1ml/kg，按体重计算则相当于临床用药量的286倍、143倍。
试验结果表明，本发明药物组合物无毒性、无刺激作用。
本发明药物组合物的药效学试验供试药物本发明实施例1所制备的喷雾剂，分别配制为临床应用浓度、2倍临床应用浓度和4倍临床应用浓度三个组，分别编号为供试药物I、II和III组。
对照药物配方去掉麻黄碱后制备的本发明药物组合物，批号9904040，佛山德众药业有限公司生产。
盐酸麻黄碱，新疆温泉县麻黄素厂产品，批号981109。
滴通鼻炎水，10mL/瓶，广州卫生材料厂产品，批号980801。
扑尔敏片，4mg/片，市桥药厂产品，批号930805。
阿司匹林肠溶片，50mg/片，桂林制药厂产品，批号990101。
氢化可的松，江苏扬州制药厂产品，批号990103。
实验动物1)昆明种小鼠，合格证号98A011；2)SD大鼠，合格证号98A033，由广东省卫生厅实验动物中心提供。
主要试剂伊文氏蓝，Fluka进口分装，批号92-11-0二甲苯，广州化学试剂厂产品，批号971001-22。
角叉菜胶，美国Sigma公司产品，批号127H1227。
即发干酵母(面包酵母)，中外合营梅山-马利酵母有限公司产品，批号005A，1999年1月生产。
主要仪器753BI微机型紫外可见分光光度计，上海光学仪器厂制造。
AL-300型电子天平，美国Denver Instrument Company出品。
电子体温计，DT-1TB型，由上海医用仪表厂生产。
一、对组胺性鼻炎大鼠鼻粘膜毛细血管通透性的影响试验取体重为250克左右的S.D大鼠，雌雄兼用。按均衡下的随机原则分为9个组，8～13只/组。实验当日各组大鼠分别滴鼻给药二次(扑尔敏组给药一次)，0.08mL/次(相当于临床一次量)，间隔30min。空白及模型对照组滴等量生理盐水。末次滴鼻给药后30min，用戊巴比妥钠麻醉大鼠(39mg/kg，ip)，经股静脉注射1.5％伊文氏蓝5mL/kg。然后立即用3×10-3mol/L组胺滴鼻，每侧50μL，空白对照组滴等量生理盐水。5min后开胸，剪开右心房，经左心室穿刺主动脉，用生理盐水灌注，直至右心房流出液转清为止。经正中矢状面剖开鼻腔，取下呼吸区全部鼻粘膜，剪成小块，称重后放入加有5mL甲酰胺的有盖试管，置37℃培养箱。48h后过滤，用紫外可见分光光度计于620nm波长处比色。参照文献(杨平常等，中华耳鼻咽喉杂志，1989，24(6)324)制作伊文氏蓝工作曲线，并求出回归方程。根据实测光密度值(OD)，可求得鼻粘膜中伊文氏蓝含量。结果见表18。
表18对组胺性鼻炎大鼠鼻粘膜毛细管通透性影响试验

注与模型对照组比较**P＜0.01；与0.5％盐酸麻黄碱组比较☆P＜0.05，☆☆P＜0.01。
#相当于供试药物临床应用浓度的含量。
由表18可见，各给药组均能明显抑制组胺引起的鼻炎渗出，使大鼠鼻粘膜渗出的伊文氏蓝量明显减少，与模型对照组比较，差异非常显著(P＜0.01)。
结果表明，供试药物各组、盐酸麻黄碱(A)及配方去掉麻黄碱后制备的本发明药物组合物(B)对组胺所致鼻粘膜毛细血管通透性增加均有明显抑制作用。
二、对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响取雄性昆明种小鼠，体重20～24g，按均衡下的随机原则分为8个组，10～13只/组。实验当日各组小鼠右耳廓涂药二次(阿司匹林组给药一次)，0.05mL/次，间隔30min。空白对照组涂等量生理盐水。末次涂药30min后，各组以蒸馏水洗去药液，用干棉球擦干。给小鼠右耳廓涂以二甲苯0.02mL/只，左耳作对照。15分钟后处死动物，用直径8mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，用电子天平精密称重，以左、右耳片重量之差为肿胀度。结果见表19。
表19.对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01由表19可见，供试药物II组，供试药物III组，阿司匹林，滴通鼻炎水，对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有明显抑制作用，抑制率分别为42％、48％、51％和66％，与空白对照组比较差异非常显著，P＜0.05或0.01。其余各组对耳廓肿胀亦有一定抑制作用，抑制率分别为22％、28％和33％，但与空白对照组比较无显著性差异。
三、对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响取雄性S.D大鼠，体重180～220g，按均衡下的随机原则分为8个组，10只/组。实验前按毛细管放大测量法(李仪奎，《中药药理实验方法学》，1991年6月，P299，P304)测定各组大鼠右后足正常体积(mL)。实验当日，阿司匹林组灌胃给药，其余各给药组于大鼠右后足涂药一次，空白对照组涂等量蒸馏水。给药1小时后，于各组大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜胶0.1mL，同时再涂药一次。测定致炎后2h、4h、6h的右后足体积。以致炎前后足容积差值为肿胀度。结果见表20。
表20对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响

注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。“( )”内为抑制率(％)由表20可见，各给药组对致炎后2h，4h，6h的大鼠足跖肿胀均有明显抑制作用，与空白对照组比较差异非常显著(P＜0.01)。供试药物三个剂量组抑制大鼠足跖肿胀的作用在致炎后第4h最强，抑制率分别为52％，58％和65％。
四、对大鼠棉球肉芽肿形成的影响取雄性S.D大鼠，体重145±10g，随机分成8组，9～12只/组。
在1％戊巴比妥钠麻醉下，于大鼠下腹部腹中线处剪一小口，以血管钳扩充皮下组织，在左右鼠蹊部各埋下一灭菌棉球(重量为10±1mg，加氨苄青霉素1mg/0.1mL，以防感染)，然后缝合。手术当天开始腹腔注射给药，给药量均为1mL/100g体重。空白对照组注射等量注射用水。每天给药1次，连续7天。第8天脱臼处死动物，取出棉球肉芽组织，并剔除脂肪组织，于80℃烘箱干燥1小时后，称重，减去棉球重量，即为肉芽肿重量。肉芽肿重量以mg/100g体重表示，结果见表21。
表21.对大鼠棉球肉芽肿的影响(X±SD)

注与空白对照组比较*P＜0.05，P＜0.01**；#相当于本发明药物组合物2.6mL/kg剂量中的含量。
由表21可见，氢化可的松组、供试药物III组(5.2mL/kg)和滴通鼻炎水组对大鼠棉球肉芽肿有明显抑制作用，与空白对照组比较P＜0.01或P＜0.05，其抑制率分别为37.09％、22.62％和13.98％。供试药物I组、供试药物II组(1.3mL/kg、2.6mL/kg)，配方去掉麻黄碱后制备的本发明药物组合物组，亦有一定抑制大鼠棉球肉芽肿作用的趋势，但与空白对照组比较无显著性差异，其抑制率分别为10.84％、10.61％和8.13％。盐酸麻黄碱组对大鼠棉球肉芽肿无抑制作用。综合上述实验结果，表明本发明药物组合物具有明显的抑制组胺性鼻炎大鼠鼻粘膜毛细血管通透性增加的作用和抗炎消肿作用。
本发明药物组合物的临床疗效观察及其安全性试验一、受试对象的选择标准(一)急性鼻炎1、诊断标准根据《中药新药治疗伤风鼻塞的临床研究指导原则》，确立本研究的诊断标准如下1)局部症状(必备)鼻塞，流涕(清稀或粘稠)，打喷嚏，嗅觉减退。
2)全身症状可有发热、头痛、咽痛、咳嗽等全身不适。
3)检查鼻粘膜充血、肿胀，分泌物增多。
4)病程在1周以内。
2、中医辨证标准根据《中药新药治疗伤风鼻塞的临床研究指导原则》，确立急性鼻炎风热蕴肺型的辨证标准如下①鼻痒，灼热感，喷嚏，鼻塞，鼻涕粘黄②鼻腔检查鼻粘膜充血、肿胀，鼻腔分泌物稠黄③发热，微恶风，头痛；④口干，咳嗽，咽痛，痰粘；⑤舌质红，苔薄白或薄黄；⑥脉浮数。
以上①、②两条必备，其余四条具备两个以上的症状或体征即可。
3、纳入标准符合以上诊断标准及中医辨证标准，发病在72小时以内者，纳入试验病例。
4、排除标准1)年龄在10岁以下或65岁以上者；2)妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本药过敏者；3)流行性感冒、麻疹、猩红热、水痘等特异性炎症引起者；4)合并气管炎、支气管炎、鼻窦炎等病者；5)合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；6)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
(二)慢性鼻炎1、诊断标准根据全国高等医药院校教材《耳鼻咽喉科学》(第四版)，确立本研究的论断断标准如下1)经常性鼻塞，呈间歇性、交替性发作，夜间、平卧或静坐时鼻塞加重，侧卧时其下侧鼻塞加重。
2)常伴有流涕、头胀痛等症状，或嗅觉减退。
3)检查双侧下鼻甲充血、肿胀，表面光滑，粘膜柔软且有弹性，对血管收缩剂反应良好。
4)病程在1个月以上。
2、中医辨证标准根据全国高等中医药院校函授教材《中医耳鼻喉科学》，确立慢性鼻炎风热蕴肺型的辨证标准如下1)鼻塞日久，呈间歇性或交替性，反复发作；2)鼻腔检查双下鼻甲充血、肿胀，表面光滑，对血管收缩剂反应良好；3)鼻窍干焮灼热感，鼻涕粘黄；4)口干，咳嗽痰黄，咽痛；5)舌质红，苔薄白或薄黄；6)脉数。
以上1)、2)两条必备，其余四条具备两个以上的症状或体征即可。
3、纳入标准同时符合以上诊断标准及中医辨证标准者，纳入试验病例。
4、排除标准1)年龄在10岁以下或65岁以上者；2)妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本药过敏者；3)慢性肥厚性鼻炎，下鼻甲肥大，对麻黄素反应不良者；
4)合并气管炎、支气管炎、鼻窦炎等病者；5)合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；6)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
二、试验方法(一)随机分组事先印制好随机分配卡，使治疗组与对照组(分别命名为1组与2组)的比例控制在3∶1，治疗组总例数不少于300例。将随机卡编号后密封装入信封。临床研究人员按进入试验的先后顺序，按简单随机法抽取信封，开封取卡，按卡片规定的分组执行试验方案。
(二)盲法对照由药厂将供试药物(本发明药物组合物喷雾剂)与阳性对照药滴通鼻炎水分别重新包装，使其外型基本相似，分别编为I号和II号，受试对象不知道实际的药物内容，单盲法实施。
(三)治疗方法1、急性鼻炎治疗组(1组)供试药物本发明实施例1所制备的喷雾剂，编为I号；用法与用量喷入鼻腔内，一次1～2揿(每侧)，每日2～4次，连续5天。
对照组(2组)阳性对照药物滴通鼻炎水(市售，广州市卫生材料厂出品)，编为II号；用法与用量喷入鼻腔内，一次1～2揿(每侧)，每日2～4次，连续5天。
观察期间两组均不再加用其它治疗药物或治疗手段。
2、慢性鼻炎治疗组(1组)供试药物本发明实施例1所制备的喷雾剂，编为I号；用法与用量喷入鼻腔内，一次1～2揿(每侧)，每日2～4次，连续5天。
对照组(2组)阳性对照药物滴通鼻炎水，编为II号；用法与用量喷入鼻腔内，一次1～2揿(每侧)，每日2～4次，连续5天。
观察期间两组均不再加用其它治疗药物或治疗手段。
(四)观察项目及记录方法1、一般项目姓名、性别、年龄、通讯地址、病程等。
2、主要症状及体征记录风热蕴肺型急、慢性鼻炎的主要症状与体征，如鼻塞、流涕、闭塞性鼻音、嗅觉减退、鼻痒、打喷嚏、发热、头痛、口干、鼻灼热感、咽痛、咳嗽、鼻粘膜奉血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物等，其中鼻塞、流涕、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物等急、慢性鼻炎的主要症状与体征采用记分法(记分标准见表18～19)，其余症状或体征仅记录出现与否。
3、舌象和脉象如实用文字记录。
4、不良反应如实记录用药后的不良反应及处理措施。
5、记录方法对急性鼻炎，于用药前及用药后3天、5天各记录1次；对慢性鼻炎，于用药前及用药后2周、4周各记录1次。
表22急性鼻炎主要症状与体征记分标准

表23慢性鼻炎主要症状与体征记分标准

(五)疗效判断标准1、急性鼻炎根据《中药新药治疗伤风鼻塞的临床研究指导原则》，疗效判定标准如下痊愈用药3天内症状减轻，5天内症状及体征消失。
显效用药3天内症状减轻，5天内2/3症状及体征消失。
有效用药3天内症状减轻，5天内1/3症状及体征消失。
无效未达有效标准。
慢性鼻炎用药前后鼻塞、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物等4个主要症状积分之差与治疗前总积分的比值，并结合其它症状与体征的消失情况来判断疗效，即

显效分值≥51％，其余症状消失2/3以上；有效分值为21～50％，其余症状消失1/3以上；无效分值≤20％(不论其余症状消失与否)。
(六)、统计分析观察结束后，所有病历输入电脑，用SPSS统计软件包进行数据分析处理，计数资料采用卡方分析，两均数比较采用t检验。
最后对本发明药物组合物(喷雾剂)对风热蕴肺型急、慢性鼻炎的临床疗效及其安全性作出综合评价。
(七)、试验结果一、一般资料本组病例分别来自广州中医药大学第一附属医院、中山医科大学第一附属医院、广州市中医院等三家医院耳鼻咽喉科门诊病人，符合条件的急性鼻炎130例，其中治疗组100例，对照组30例；慢性鼻炎260例，其中治疗组200例，对照组60例。
二、组间可比性检测(一)急性鼻炎1、年龄比较治疗组年龄11～64岁，平均29.82±11.09岁(x±s，下同)；对照组年龄14～60岁，平均31.53±12.12岁。两组比较，无显著性差异(t＝0.72，P＞0.2)。两组年龄分布见表24。
表24急性鼻炎两组年龄分布比较(例)

2、性别比较治疗组100例中，男性61例，占61％，女性39例，占39％；对照组30例中，男性13例，占43.3％，女性17例，56.7％。两组比较，无显著性差异(x2＝2.94，P＞0.05)。
3、病程比较治疗组病程平均2.08±0.75天(x±s，下同)；对照组病程平均2.28±0.78天，两组比较，无显著性差异(t＝1.27，P＞0.2)。
4、病情程度比较1)主要症状与体征积分值比较治疗组100例中，鼻塞、流涕、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物等5个主要症状与体征的总积分值为11.73±2.76(x±s，下同)；对照组30例中，上述症状与体征的总积分值为11.27±2.83。两组比较，无显著性差异(t＝0.8，P＞0.2)。
2)症状与体征个数比较统计两组出现鼻塞、流涕、嗅觉减退、闭塞性鼻音、鼻痒、打喷嚏、发热、头痛、口干、鼻灼热感、咽痛、咳嗽、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物等症状情形体征出现的个数，治疗组为11.06±2.5(x±s，下同)；对照组为10.9±2.78。两组比较，无显著性差异(t＝0.3，P＞0.2)。
5、舌脉象比较1)舌质(见表25)表25急性鼻炎两组舌质比较(例)

2)舌苔(见表26)表26急性鼻炎两组舌苔比较(例)

3)脉象(见表27)表27急性鼻炎两组脉象比较(例)

综上所述，治疗组与对照组在年龄、性别、病程、病情程度、舌脉象等方面均无显著性差异，提示两组具有可比性。
(二)慢性鼻炎1、年龄比较治疗组年龄15～65岁，平均34.99±13.22岁(x±s，下同)；对照组年龄15～63岁，平均35.13±12.62岁。两组比较，无显著性差异(t＝0.07，P＞0.2)。
表28慢性鼻炎两组年龄分布比较(例)

2、性别比较治疗组200例中，男性108例，占54％，女性92例，占46％；对照组60例中，男性26例，占43.3％，女性34例，占56.7％。两组比较，无显著性差异(x2＝2.1，P＞0.1)。
3、病程比较治疗组病程平均45.01±48.92月(x±s，下同)，对照组病程平均34.7±30.27月，两组比较，无显著性差异(t＝1.54，P＞0.1)。
4、病情程度比较1)主要症状及体征比较统计出现鼻塞、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物等慢性鼻炎的主要症状及体征的积分值，两组均无显著性差异(P＞0.1，表29)。
表29 慢性鼻炎用药前两组主要症状与体征积分值比较(x±s)

2)次要症状比较统计慢性鼻炎风热蕴肺型可能出现的鼻灼热感、头昏头痛、嗅觉减退、口干、咳嗽、咽干痛、痰粘等症状，两组的出现率均无显著性差异(P＞0.1，表30)。
表30慢性鼻炎治疗前两组次要症状出现率比较(例数)

5、舌脉象比较260例慢性鼻炎中，共有130例记录了舌、脉象。
1)舌质(见表31)表31 130例慢性鼻炎舌质比较(例)

2)舌苔(见表32)表32 130例慢性鼻炎舌苔比较(例)

3)脉象(见表33)表33 130例慢性鼻炎脉象比较(例)

综上所述，治疗组与对照组在年龄、性别、病程、病情程度、舌脉象等方面均无显著性差异，提示两组具有可比性。
三、疗效比较(一)急性鼻炎
1、总疗效比较表34急性鼻炎两组总疗效比较[例(％)]*

*x2＝1.41，P＞0.05如表34所示，治疗组显效率37％，总有效率85％；对照组显效率26.7％，总有效率86.7％。两组比较，显效率及总有效率均无显著性差异(P＞0.05)，提示两总体疗效基本相似。
2、主要症状与体征改善情况比较如表35～39所示，治疗前、治疗3天及5天后鼻塞、流涕、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物等主要症状与体征的积分值，两组均无显著性差异(P＞0.05)，提示两组对这此症状与体征的改善情况基本相似。
表35急性鼻炎治疗前后鼻塞积分值比较(x±s)

表36急性鼻炎治疗前后流涕积分值比较(x±s)

表37急性鼻炎治疗前后鼻粘膜充血积分值比较(x±s)

表38急性鼻炎治疗前后鼻粘膜肿胀积分值比较(x±s)

表39急性鼻炎治疗前后鼻腔分泌物积分值比较(x±s)

(二)慢性鼻炎1、两组近期总疗效比较表40慢性鼻炎两组总疗效比较[例(％)]*

*x2＝17.5，P＜0.005如表40所示，治疗组显效率50％，总有效率94％；对照组显效率25％，总有效率80％。两组比较，有显著性差异(P＜0.005)，提示治疗组总的疗效优于对照组。
2、主要症状与体征改善情况比较以治疗前后主要症状或体征的积分差数为指标，比较两组主要症状与体征的改善情况，发现治疗组对鼻塞、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物增多的改善均比对照组明显(P＜0.05或0.01＝。结果见表41。
表41慢性鼻炎两组治疗前后主要症状与体征积分差比较(x±s)

3、次要症状改善情况比较统计两组治疗前后鼻灼热感、头昏头痛、嗅觉减退、口干、咳嗽、咽干痛、痰粘等次要症状的消失情况，发现治疗组对头昏头痛、嗅觉减退、咽干痛、痰粘等四个症状的改善较对照组明显(P＜0.01＝，其余症状的改善情况两组基本相似(表42)。
表42慢性鼻炎两组次要症状改善情况比较

四、不良反应治疗组300例观察过程中，出现不同程度不适症状者8例，发生率为2.7％，均发生在慢性鼻炎连续用药4周的病例中，其中鼻干燥6例，鼻内刺激感1例，咽部干燥1例，均在停药后消失，不需做特殊处理，无明显后遗症。对照组90例观察过程中，出现不同程度不适症状者3例，发生率为3.3％，亦均发生在慢性鼻炎组中，其中鼻干燥2例，咽部干燥1例，均无需停药及处理。经统计学处理，两组不良反应发生率无显著性差异(x2＝0.29，P＞0.2)。
试验结论1、本研究采用随机单盲对照试验方法共观察了390例合格受试对象，其中本发明药物(喷雾剂)治疗组300例，阳性对照药物滴通鼻炎水对照组90例。可比性检测结果表明，两组在年龄、性别、病程、病情程度、舌脉象等方面均无显著性差异(P＞0.05)，提示两组具有可比性。
2、总体疗效统计结果表明对风热蕴肺型急性鼻炎，本发明药物(喷雾剂)治疗组显效率为37％，总有效率为85％滴通鼻炎水对照组显效率为26.7％，总有效率为86.7％。两组比较，显效率及总有效率均无显著性差异(P＞0.5)，提示治疗药与对照药总体疗效基本相似。对风热蕴肺型慢性鼻炎，本发明药物(喷雾剂)治疗组显效率为50％，总有效率为94％；滴通鼻炎水对照组显效率为25％，总有效率为80％。两组比较，有显著性差异(P＜0.005)，提示治疗组总的疗效优于对照组。
3、主要症状与体征的改善情况比较，对急性鼻炎，治疗组与对照组在鼻塞、流涕、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物等急性鼻炎的主要症状及体征的改善方面均无显著性差异(P＞0.05)，提示治疗药与对照药对这些症状与体征的改善作用大致相同。对慢性鼻炎，治疗组对鼻塞、鼻粘膜充血、鼻粘膜肿胀、鼻腔分泌物增多等主要症状与体征及头昏头痛、嗅觉减退、咽干痛、痰粘等次要症状的改善均比对照组明显(P＜0.05或0.01)。
4、不良反应观察表明本发明药物(喷雾剂)治疗组有2.7％的病人在连续用药过程中出现不同程度的不适症状，其中鼻干燥6例，鼻内刺激感1例，咽部干燥1例，均在停药后消失，不需做特殊处理，无明显后遗症。滴通鼻炎水对照组亦有3.3％的病人在连续用药过程中出现不同程度的不适症状，其中鼻干燥2例，咽部干燥1例，均无需停药及处理。经统计学处理，两组不良反应发生率无显著性差异(P＞0.2)，提示该不良反应不一定为药物本身所致。由于该不良反应程度较轻，停药后即可消失，因此，应用该药一般是安全的。
综合以上试验结果，表明本发明药物组合物对风热蕴肺型急、慢性鼻炎均具有显著的临床疗效，且临床用药安全。
权利要求
1.一种用于治疗鼻科疾病的药物组合物，其特征是由下述重量份的原料药制成盐酸麻黄碱1.7份～15份黄芩苷7份～60份冰片0.3份～3份 辛夷油0.7份～6份金银花100份～900份
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于各原料药的重量份是盐酸麻黄碱2.5份～10份黄芩苷10份～40份冰片0.5份～2份 辛夷油1份～4份金银花150份～600份
3.按照权利要求2所述的药物组合物，其特征在于各原料药的重量份是盐酸麻黄碱5份黄芩苷20份冰片1份 辛夷油2份金银花300份
4.制备权利要求1～3的任一所述药物组合物的方法，步骤如下(1)按下述重量份称取各原料盐酸麻黄碱1.7份～15份黄芩苷7份～60份冰片0.3份～3份 辛夷油0.7份～6份金银花100份～900份(2)将黄芩苷加水后搅匀再加入氢氧化钠溶液使其溶解，调节pH值至6.5～8.5后备用；(3)将金银花用水提取，提取液经纯化、精制处理得纯化液或干浸膏粉备用；盐酸麻黄碱加水溶解后备用；(4)将冰片、辛夷油用乙醇溶解后加入聚山梨酯-80搅匀后，与上述步骤所得的黄芩苷溶液、金银花纯化液或金银花干浸膏粉和盐酸麻黄碱溶液一起混合、搅匀，加入辅料制成制剂用中间体，再经制剂成型工艺制成制剂，即得。
5.按照权利要求1、2或3所述的任一药物组合物，其特征是按本领域常规制剂方法制成任何一种临床上可接受的适宜制剂。
6.按照权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服液、糖浆剂、滴丸剂、液体鼻用制剂、软膏剂或贴膏剂。
7.按照权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的药物制剂为液体鼻用制剂。
8.按照权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的液体鼻用制剂为滴鼻剂、气雾剂或喷雾剂。
9.权利要求1、2、3、5、6、7或8所述的任一药物组合物在制备治疗鼻科疾病药物中的用途。
10.按照权利要求9所述的用途，其特征是在制备治疗急、慢性鼻炎药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种新的用于治疗鼻科疾病的中西药物组合物，该药物组合物由下述原料药制成盐酸麻黄碱、黄芩苷、辛夷油、冰片、金银花。本发明药物组合物可按本领域常规方法制成任何一种临床上可接受的适宜制剂，优选为滴鼻剂、气雾剂和喷雾剂。本发明药物组合物经临床疗效观察证实对于急、慢性鼻炎以及风热蕴肺所致的伤风鼻塞，流涕、头痛，鼻腔灼热感，口干，咽痛，交替性鼻塞，时轻时重，嗅觉迟钝等临床症状均有显著的疗效，且临床用药安全无毒副作用。
文档编号A61K31/045GK1806815SQ20051000199
公开日2006年7月26日 申请日期2005年1月17日 优先权日2005年1月17日
发明者崔方祥, 杨雄辉 申请人:佛山德众药业有限公司