专利名称：注射用伊曲康唑冻干粉针剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，具体是伊曲康唑冻干粉针剂及制备方法。
背景技术：
人类真菌感染症有三类浅表、皮下和系统性真菌感染，前二类已得到较好的防治，唯系统性真菌感染至今仍为棘手。系统性真菌感染的特点是诊断困难，病情进展快，死亡率高，有效药物少，因此临床迫切需要具有高效、低毒以及作用迅速等特点的抗真菌药。美国雅培公司推出伊曲康唑注射液，解决了期望已久的制剂学难题，可以静滴方式给药，这样不仅保持了伊曲康唑抗菌作用的高效、广谱的特点，还具有良好的安全性和使用灵活性。但注射液的稳定性较差，容易析出主药，不耐热，易冻，运输贮存都不方便。因此，我们开发了注射用伊曲康唑冻干粉针剂，规避了伊曲康唑注射液的缺点，并保留了注射液高效、速效等优点。
根据美国PDR中的伊曲康唑注射液说明书的介绍，该注射液采用40％的羟丙基-β-环糊精作为伊曲康唑的增溶剂，但采用该比例的羟丙基-β-环糊精作为增溶剂制备的伊曲康唑冻干针剂，在和氯化钠注射液混合的时候发生沉淀，发明人通过进一步大量的试验发现一个令人惊奇的现象，提高羟丙基-β-环糊精的用量达到40％～60％时冻干物在用氯化钠注射液稀释时澄清无沉淀，这样的现象在药剂学教材和相关文献没有类似的教导和解释，本领域的技术人员无法根据美国PDR中的伊曲康唑注射液说明书的关于注射液配方推断出注射用伊曲康唑冻干针的羟丙基-β-环糊精的处方量。
发明内容
本发明的目的是提供一种伊曲康唑冻干粉针剂。与伊曲康唑注射液相比，具有以下优点1、伊曲康唑在水中不易溶，制成冻干粉针剂后就避免了伊曲康唑由于不易溶而引起的物理稳定性不好的问题。2、可避免伊曲康唑在制备过程中因高热而分解变质。3、所得的产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性。4、含水量低，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，稳定性好，有利于产品的长期贮存。5、生产过程中污染机会相对减少，因此产品中的微粒物质比其他方法少。
本发明由伊曲康唑、羟丙基-β-环糊精、丙二醇、盐酸、氢氧化钠制成溶液，可以加入适量的稀释剂，经冷冻干燥制得。其中伊曲康唑的用量为处方溶液量的0.2～5％，优选0.5～2％，羟丙基-β-环糊精用量为处方溶液量的40％～60％，优选45％～55％。根据美国PDR中的伊曲康唑注射液说明书的介绍，该注射液采用40％的羟丙基-β-环糊精作为伊曲康唑的增溶剂，但采用该比例的羟丙基-β-环糊精作为增溶剂制备的伊曲康唑冻干针剂，在和氯化钠注射液混合的时候发生沉淀，发明人通过进一步大量的试验发现一个令人惊奇的现象，提高羟丙基-β-环糊精的用量达到40％～60％时冻干物在用氯化钠注射液稀释时澄清无沉淀。所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮等，稀释剂的用量占处方溶液量的0％～15％。优选4％～8％。丙二醇的处方溶液量用量为2％～4％，优选2.2％～2.8％，盐酸的用量为处方溶液量的0.2～0.8％，优选0.3～0.5％。
制备工艺为将伊曲康唑加盐酸搅拌成糊状，加入丙二醇，搅拌或超声溶解成澄明溶液。另取羟丙基-β-环糊精加入适量的注射用水中搅拌溶解，将伊曲康唑丙二醇溶液倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌至澄明，用氢氧化钠调pH至4.5补足水量超滤，分装，冷冻干燥。
真空冷冻干燥条件1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持4小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥一次升华法干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
反复冷冻升华法干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度升至-20℃时，开启冷冻机，使温度下降，温度降至-45℃时关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，如此反复，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时。
本发明制得的制品外观丰满、细腻、重新溶解速度快，便于临床使用。
以下实施例用来进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1处方伊曲康唑 250g羟丙基-β-环糊精 10000g丙二醇625ml盐酸 95ml甘露醇1000g注射用水 加至25000ml共制成1000支制法将伊曲康唑加盐酸搅拌成糊状，加入丙二醇，超声溶解成澄明溶液。另取羟丙基-β-环糊精加入适量的注射用水中搅拌溶解，将伊曲康唑丙二醇溶液倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌至澄明，加入甘露醇，搅拌溶解，用氢氧化钠调pH至4.5补足水量超滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
3)再干燥再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为12小时。
实施例2处方伊曲康唑 250g羟丙基-β-环糊精 12500g丙二醇625ml盐酸 95ml注射用水 加至25000ml共制成1000支制法将伊曲康唑加盐酸搅拌成糊状，加入丙二醇，搅拌溶解成澄明溶液。另取羟丙基-β-环糊精加入适量的注射用水中搅拌溶解，将伊曲康唑丙二醇溶液倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌至澄明，用氢氧化钠调pH至4.5补足水量超滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
3)再干燥再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为12小时。
实施例3处方伊曲康唑 250g羟丙基-β-环糊精 15000g丙二醇625ml盐酸 95ml
注射用水 加至25000ml共制成1000支制法将伊曲康唑加盐酸搅拌成糊状，加入丙二醇，搅拌溶解成澄明溶液。另取羟丙基-β-环糊精加入适量的注射用水中搅拌溶解，将伊曲康唑丙二醇溶液倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌至澄明，用氢氧化钠调pH至4.5补足水量超滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
3)再干燥再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为12小时。
实施例4处方伊曲康唑 250g羟丙基-β-环糊精 11250g丙二醇625ml盐酸 95ml注射用水 加至25000ml共制成1000支制法将伊曲康唑加盐酸搅拌成糊状，加入丙二醇，搅拌溶解成澄明溶液。另取羟丙基-β-环糊精加入适量的注射用水中搅拌溶解，将伊曲康唑丙二醇溶液倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌至澄明，用氢氧化钠调pH至4.5补足水量超滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
3)再干燥再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为12小时。
实施例5处方伊曲康唑 250g羟丙基-β-环糊精 13750g
丙二醇 625ml盐酸95ml注射用水加至25000ml共制成 1000支制法将伊曲康唑加盐酸搅拌成糊状，加入丙二醇，搅拌溶解成澄明溶液。另取羟丙基-β-环糊精加入适量的注射用水中搅拌溶解，将伊曲康唑丙二醇溶液倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌至澄明，用氢氧化钠调pH至4.5补足水量超滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
3)再干燥再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为10小时。
实施例6处方伊曲康唑 250g羟丙基-β-环糊精 12500g丙二醇625ml盐酸 95ml注射用水 加至25000ml共制成2000支制法将伊曲康唑加盐酸搅拌成糊状，加入丙二醇，搅拌溶解成澄明溶液。另取羟丙基-β-环糊精加入适量的注射用水中搅拌溶解，将伊曲康唑丙二醇溶液倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌至澄明，用氢氧化钠调pH至4.5补足水量超滤，分装，冷冻干燥。真空冷冻干燥条件1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持3.5小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
3)再干燥再干燥阶段温度控制在15℃以下，再干燥时间为12小时。
权利要求
1.一种注射用伊曲康唑的冻干组合物，其特征是由伊曲康唑、羟丙基-β-环糊精、丙二醇、盐酸、氢氧化钠制成溶液，经冷冻干燥制得。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是伊曲康唑的用量为处方溶液量的0.2～5％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是伊曲康唑的用量为处方溶液量的0.5～2％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是羟丙基-β-环糊精用量为处方溶液量的40％～60％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是羟丙基-β-环糊精用量为处方溶液量的45％～55％。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是丙二醇用量为处方溶液量的2％～4％。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是盐酸用量为处方溶液量的0.2％～0.8％。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是制备工艺将伊曲康唑加盐酸搅拌成糊状，加入丙二醇，搅拌溶解成澄明溶液。另取羟丙基-β-环糊精加入适量的注射用水中搅拌溶解，将伊曲康唑丙二醇溶液倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌至澄明，用氢氧化钠调pH至4.5补足水量超滤，分装，冷冻干燥。
9.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征是伊曲康唑的溶解方法为将伊曲康唑加盐酸搅拌成糊状，加入丙二醇，搅拌溶解成澄明溶液。
全文摘要
本发明涉及一种伊曲康唑冻干粉针剂，由伊曲康唑、羟丙基－β－环糊精、丙二醇、盐酸、氢氧化钠制成溶液，可以加入适量的稀释剂，经冷冻干燥制得。与伊曲康唑注射液相比，具有以下优点1.伊曲康唑在水中不易溶，制成冻干粉针剂后就避免了伊曲康唑由于不易溶而引起的物理稳定性不好的问题。2.可避免伊曲康唑在制备过程中因高热而分解变质。3.所得的产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性。4.含水量低，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，稳定性好，有利于产品的长期贮存。5.生产过程中污染机会相对减少，因此产品中的微粒物质比其他方法少。
文档编号A61P31/10GK1615870SQ20041007813
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月17日 优先权日2004年9月17日
发明者张金成, 肖云彩 申请人:北京博尔达生物技术开发有限公司