专利名称：复方当归川芎注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药注射液及其制备方法，具体而言，是一种供肌内注射的中药注射液(包括静脉注射用冻干粉针)—复方当归川芎注射液及其制备方法。
背景技术：
由当归和川芎组成的散剂称为佛手散，属活血化瘀类中药，广泛应用于中医临床，其疗效显著，但临床应用只有散剂和水煎汤剂，至今无一定规格的注射剂。当归和川芎中均含水溶性有效部位和挥发油，其中挥发油是两味中药的主要活性部位之一，但极不稳定，难以制成一定剂型以供临床使用。目前用当归和川芎药材制备的制剂中，均不同时含水溶性有效部位和挥发油。《国家中成药标准汇编》中收载的复方当归注射液由当归、川芎和红花三味中药材精制而成，其中对当归和川芎两药材采用水煎工艺，不含有挥发油。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方当归川芎注射液，既含水溶性有效部位，又含挥发油，且解决了该方中有效部位不稳定的难题，填补该方注射剂型的空白，使用安全，可靠，疗效显著，并提供其制备方法。
本发明提供的复方当归川芎注射液，所含的主要成分是当归和川芎所提取的有效部位群，其产品包装为1～10ml的安瓿；它由当归川芎饮片经提取分离纯化制得中间体，再在中间体中加入增溶剂、助溶剂、pH调节剂、稳定剂和注射用水等药物载体配制而成。
本发明提供的复方当归川芎注射液，其基本组成为当归50～1000g/L注射液，川芎50～1000g/L注射液，增溶剂0～50g/L注射液，助溶剂0～700g/L注射液，稳定剂2～12g/L注射液，其余为pH调节剂和注射用水。其中当归含量为50～1000g/L注射液，川芎含量为50～1000g/L注射液，且当归和川芎含量之和为100～1000g/L注射液。当归和川芎挥发油提取包括水蒸馏工艺，水溶性有效部位提取包括水煎醇沉、醇提水沉、大孔吸附、聚酰胺吸附和有机溶剂萃取工艺中的一种或几种相结合。
用水蒸馏方法提取的挥发油，其质量可符合注射用相关要求，但水溶性有效部位经提取后，含大量灰分，必须分离纯化。用大孔吸附剂，目的在于将水溶性药效部位与非药效部位分离。本发明使用非极性大孔吸附剂，包括D101、X-5、HP系列、CAD系列、XAD系列、LD系列、H107、AB-8、NKA-9中的一种或几种。吸附时料液的pH和浓度，洗脱剂的种类和浓度，直接影响洗脱液中有效部位的含量和质量。吸附pH值在pH2.0～pH6.0间，料液浓度在0.5ml/g饮片～15ml/g饮片间，洗脱剂是不同浓度的乙醇或丙醇水溶液，浓度为50％～100％。聚酰胺用来除去少量的鞣质，其型号包括polyamide系列、聚酰胺树脂103、650#、651#、900GC、930GC、930GLC、PS-1和PS-2中的一种或几种，聚酰胺吸附时所用溶剂为乙醇或丙酮的水溶液，浓度范围为30％～100％中的某一浓度。溶剂萃取进一步纯化药效部位，溶剂种类和pH值等萃取条件是质控关键因素，溶剂种类包括是醚类(如乙醚)、酯类(如乙酸乙酯)、卤代烷烃(如二氯甲烷、氯仿)中的一种或几种，pH值为pH2.0～pH6.0间某一值。
药用载体的使用在于溶解中间体，保证其稳定，并制成相应剂量供临床使用。增溶剂、助溶剂、pH调节剂、稳定剂和注射用水等药物载体可用一种或几种，稳定剂是确保含量和药效的关键，必须使用，其余药用载体甚至可以不用。稳定剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、硫代硫酸钠、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油、油酸钠或各种低分子量醇或糖中的一种或几种。增溶剂可溶解挥发油，包括吐温系列、司盘系列、聚氧乙稀脂肪酸酯系列、聚氧乙稀脂脂醇醚系列和泊洛沙姆系列中的一种或几种。助溶剂包括低级醇类如乙醇、丙二醇和甘油等中的一种或几种，注射液pH值对稳定性有影响，pH调节剂包括盐酸、醋酸、磷酸等酸类，或是氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等碱类之中的一种或几种。
本发明提供的复方当归川芎注射液制备方法，包括以下几个步骤(1)先用水蒸馏制备当归川芎挥发油；(2)用水煎醇沉结合醇提工艺提取水溶性有效部位，并采用大孔吸附剂分离、聚酰胺除鞣质，有机溶剂萃取纯化得水溶性有效部位精制液，将水溶性有效部位精制液和挥发油合并得中间体；(3)通过加入助溶剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂及注射用水等配制成澄明溶液；(4)用氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠或盐酸调pH至5.0～7.0，滤过，补加注射用水至全量，测定含量合格后用微孔滤膜精滤后包装于适宜的安瓿中，再经常规的灭菌、灯检、质检合格后得到复方当川芎注射液成品。其包装按注射液有关要求进行。
本发明的复方当归川芎注射液可按下列指标检验品名复方当归川芎注射液性状淡黄色至黄色澄明液体鉴别显阳性反应pH值5.0～7.0其他符合注射剂项下要求无菌试验合格热原试验合格
具体实施例方式实施例1制备复方当归川芎注射液按以下步骤进行(1)制备挥发油当归川芎饮片粉碎过20目筛，各取碎粉100g，加注射用水1600ml，浸泡4h，用挥发油提取器以石油醚(30～60℃)为溶剂，水蒸馏6h后，收集挥发油，60℃挥干石油醚，得淡黄色挥发油，4℃冰箱贮存备用。
(2)制备水溶性有效部位接上述(1)步，将蒸馏后残液滤过，得滤液A，药渣再加1600ml 70％乙醇，回流提取1.5后滤过，得醇提取液B，合并A和B，滤过，滤液65℃真空浓缩至2000ml，4℃～10℃放6h，滤过得澄明滤液，1N酸调pH4.0～4.5，待吸附；取150ml处理好的D101大孔吸附剂(30～60目)，装在玻璃柱内(H/D～6∶1)，以150ml/h流速上柱吸附后，用600ml水以300ml/h流速洗涤饱和树脂，再用85％乙醇以60～75ml/h流速进行洗脱，得洗脱液250ml；取处理好的层析级聚酰胺(30～60目)30ml，加至洗脱液中，磁力搅拌12h后滤过，滤液65℃真空浓缩至20ml，200ml水溶解残渣后，4℃～10℃放6h，滤过得澄明滤液，1N盐酸调pH3.0，400ml乙醚分4次萃取；合并萃取液，蒸干乙醚，得水溶性有效部位。
(3)制备复方当归川芎注射液将(1)步所得挥发油加至(2)步所得水溶性有效部位中，得复方中间体，加40ml丙二醇，6.0g吐温-80，1.0g油酸钠，搅拌均匀，2N NaOH调pH6.5～7.0，注射用水定至200ml。检测含量，合格时，经0.4μm滤膜滤过，灌装于适宜的棕色安瓿中，100℃灭菌1h，冷却后灯检，合格后得到复方当归川芎注射液成品。
实施例2制备复方当归川芎注射液按以下步骤进行(1)制备挥发油按实施例1中第(1)步制备挥发油。
(2)制备水溶性有效部位接上述(1)步，将蒸馏后残液滤过，药渣再加1600ml水，回流煎煮0.5h后，滤过，合并两次水煎滤液，65℃～80℃真空浓缩至1200ml，加95％乙醇至含醇量为60％，4℃～10℃放6h，滤过，滤液65℃真空浓缩至800ml，滤过，滤液65℃～80℃真空浓缩至200ml，滤过，加95％乙醇至含醇量为85％，4℃～10℃冰箱放6h，滤过，滤液65℃真空浓缩至50ml，1N盐酸调pH3.0，200ml乙醚分4次萃取；合并萃取液，蒸干乙醚，得水溶性有效部位。
(3)制备复方当归川芎注射液同实施例1中第(3)步。
实施例3制备复方当归川芎注射液按以下步骤进行其各均同实施例(1)，仅将步骤(3)中以甘油代替丙二醇制得。
实施例4制备复方当归川芎注射液其各步骤均同实施例(1)，仅将步骤(3)中以乙醇代替丙二醇制得。
实施例5制备复方当归川芎注射液其各步骤均同实施例(1)，仅将步骤(3)中不加丙二醇制得。
实施例6制备复方当归川芎注射液其各步骤均同实施例(1)，仅将步骤(3)中不加吐温-80，用甘油和乙醇混合助溶剂代替丙二醇以制得。
实施例7制备复方当归川芎注射液其各步骤均同实施例(1)，仅将步骤(3)中不加吐温-80，用乙醇和丙二醇混合助溶剂代替丙二醇以制得。
实施例8制备复方当归川芎注射液其各步骤均同实施例(1)，仅将步骤(3)中不加吐温-80，用乙醇代替丙二醇以制得。
实施例9制备复方当归川芎注射液其各步骤均同实施例(1)，仅将步骤(3)中以NaHCO3代替NaOH制得。
权利要求
1 一种复方当归川芎注射液，其特征在于其组成为当归50～1000g/L注射液，川芎50～1000g/L注射液，且当归和川芎含量之和为100～1000g/L注射液，稳定剂2～12g/L注射液，其余为pH调节剂和注射用水。
2 根据权利要求1所述的复方当归川芎注射液，其特征在于注射液中还可加入增溶剂0～50g/L注射液，助溶剂0～700g/L注射液。
3.根据权利要求1所述的复方当归川芎注射液，其特征在于用作药用载体的稳定剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、硫代硫酸钠、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油、油酸钠或各种低分子量醇或糖中的一种或几种；增溶剂包括吐温系列、司盘系列、聚氧乙稀脂肪酸酯系列、聚氧乙稀脂脂醇醚系列和泊洛沙姆系列中的一种或几种；助溶剂包括低级醇类，乙醇、丙二醇和甘油等中的一种或几种，pH调节剂包括盐酸、醋酸、磷酸等酸类，或是氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等碱类之中的一种或几种。
4.一种如权利要求1所述的复方当归川芎注射液的制备方法，其特征在于(1)先用水蒸馏制备当归川芎挥发油；(2)用水煎醇沉和醇提工艺提取的水溶性有效部位，并采用大孔吸附剂分离、聚酰胺除鞣质，有机溶剂萃取纯化得水溶性有效部位精制液，将水溶性有效部位精制液和挥发油合并得中间体；(3)加入助溶剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂及注射用水等配制成澄明溶液；(4)用氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠或盐酸调pH至5.0～7.0，滤过，补加注射用水至全量，测定含量合格后用微孔滤膜精滤后包装于适宜安瓿中，再经常规的灭菌、灯检、质检合格后得到注射液成品。
5.根据权利要求3所述的复方当归川芎注射液的制备方法，其特征在于当归和川芎挥发油提取包括水蒸馏工艺，水溶性有效部位分离纯化包括水煎醇沉、醇提水沉、大孔树脂吸附、聚酰胺吸附和有机溶剂萃取工艺中的一种或几种工艺相结合。
6.根据权利要求4所述的复方当归川芎注射液的制备方法，其特征在于所用大孔吸附剂包括D101、X-5、HP系列、CAD系列、XAD系列、LD系列、H107、AB-8、NKA-9中的一种或几种，吸附时料液的pH值为pH1.0～pH7.0间某一pH值，料液的浓度为0.5ml/g饮片～15ml/g饮片间某一浓度，洗脱剂为乙醇或丙酮水溶液。
7.根据权利要求4所述的复方当归川芎注射液的制备方法，其特征在于所用聚酰胺型号包括polyamide系列、聚酰胺树脂103、650#、651#、900GC、930GC、930GLC、PS-1和PS-2中的一种或几种，聚酰胺吸附时所用溶剂为乙醇或丙酮的水溶液，浓度为30％～100％(V/V)中的某一浓度。
8.根据权利要求4所述的复方当归川芎注射液的制备方法，其特征在于溶剂萃取时所用溶剂包括醚类、酯类、卤代烷烃中的一种或几种，萃取时pH值为pH1.0～pH7.0间某一pH值。
9.根据权利要求3所述的复方当归川芎注射液的制备方法，其特征在于经分离纯化手段制备得到的中间体，可用于静脉注射或输液或肌内注射用的乳剂、注射液和冻干粉针等各种注射剂型的制备。
全文摘要
本发明公开了一种复方当归川芎注射液及其制备方法，它既含水溶性有效部位，又含挥发油，且解决了该方中有效部位不稳定的难题，填补该方注射剂型的空白。其组成为当归50～1000g/L注射液，川芎50～1000g/L注射液，且当归和川芎含量之和为100～1000g/L注射液，稳定剂2－12g/L注射液，其余为pH调节剂和注射用水。先用水蒸馏制备当归川芎挥发油，提取水溶性有效部位，并采用大孔吸附剂分离、聚酰胺除鞣质，有机溶剂萃取纯化得水溶性有效部位精制液，将水溶性有效部位精制液和挥发油合并得中间体，所得中间体可用于静脉注射或输液或肌内注射用的乳剂、注射液和冻干粉针等各种注射剂型的制备。
文档编号A61K9/08GK1660278SQ20041008296
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月14日 优先权日2004年12月14日
发明者崔福德, 胡杰, 冯丽莉 申请人:沈阳药科大学