专利名称：一种催乳注射针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及应用一种人工合成的3肽焦谷氨酸-组氨酸-脯氨酸制备成注射针剂用于对哺乳类动物的产后催奶和提高泌乳量，本发明属于生物医药领域。
背景技术：
1968年Guillemin主持的实验室从30万只羊的下丘脑中成功地分离出几毫克的促甲状腺激素释放激素(TRH)，并在一年后确定其化学结构为三肽。TRH是迄今为止发现的最小的肽类功能片段，它能够促进脑垂体分泌多种激素。垂体是一个内分泌器官，TRH能够促进脑垂体分泌生长激素、催乳素、催产素和促甲状腺素(TSH)，这些激素对刺激和维持哺乳动物的泌乳起到重要作用。
TRH能促使哺乳动物血液中甲状腺素含量增加，甲状腺素的增加将促进动物的新陈代谢，食量加大，加强血液循环和同化作用，进而提高乳腺组织中的腺泡上皮细胞的活性而增加泌乳量。TRH还能促进垂体分泌催乳素和生长激素，催乳素和生长激素具有刺激乳腺组织提高泌乳量的作用。
目前TRH可以用人工合成的方法产生，将TRH制备成注射针剂应用到畜牧业中，用于增加哺乳动物的产奶量和提高幼崽成活率，对提高养殖业的经济效益具有重大意义。
发明内容
将人工合成纯度超过95％的TRH作为原料经过注射用水的溶解，通过无菌过滤灌装到消毒无菌的药用安瓿瓶或西林瓶中。灌装后可直接封口成为水针剂型或经过冷冻干燥后封口成为冻干粉针剂型。TRH的灌装量可根据使用对象来确定，如用于大型哺乳动物的注射针剂规格可为250ug/ml/瓶。如用于小型哺乳动物则为100ug/ml/瓶。对于产后缺奶的动物给予皮下或肌肉内注射，小型哺乳动物每天1次，持续3天。大型哺乳动物给予每天2次持续5天。
TRH用于哺乳动物催乳的用药期限短，药物半衰期短，使用剂量小，疗效高，小肽在体内降解成游离氨基酸可被机体直接吸收，没有药物残留安全性好，使用TRH不会影响用药动物的肉及奶的品质。
具体实施例方式
一.剂型注射用TRH冻干粉针。
规格250ug/ml/安瓿。
处方组成
制备工艺溶液配制在100级无菌室内操作。
磷酸缓冲液的配制①0.2mol/L NaH2PO4准确称取磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)17.8g，加注射用水溶解并定溶至500ml，摇匀，备用；②0.2mol/L Na2HPO4准确称取磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)35.82g，加注射用水溶解并定溶至500ml，摇匀，备用；③10mmol/L磷酸缓冲液(pH6.8)取51ml 0.2mol/L NaH2PO4溶液、49ml0.2mol/L Na2HPO4溶液混匀，并定溶至2000ml，用磷酸调pH值至6.8，备用。
药液配制准确称取处方量的甘露醇和TRH，用10mmol/L磷酸缓冲液(pH6.8)溶解并定溶至1000ml。准确称取配制液体积0.2％(W/V)的活性碳，加入上述溶液中，搅拌15分钟；取上述溶液粗滤两遍脱炭，再用0.2μm微孔滤膜进行正压无菌过滤，4℃存放备用；分装与冷冻在无菌室内操作；取上述精滤液测定含量，调整装量，取1ml分装于3ml药用安瓿瓶中；制品20℃入冷冻干燥机，预冻3小时使制品温度至-40℃(板温预先冷至-20℃)，保温1小时，制冷冷凝器温度至-55℃；开启真空泵，使干燥箱内真空度达到8.0×10-2mBar左右，对板层加热升温，每小时升温5℃；6小时后板温至-10℃恒定，品温随板温约每小时升温3℃，真空度维持在6.0×10-2mBar左右，约干燥8小时，品温至共熔点-15℃左右，制品水层消失；而后对板层继续加热升温，速率为每小时5℃，7小时后板温至25℃，品温约经14小时至25℃，保温3小时，干燥箱极限真空度为6.0×10-2mBar左右；停机，将安瓿封口即得。
工艺验证按照处方几制备工艺，制备三批注射用TRH冻干粉针，考察成品的合格率需大于90％。随机抽样检测成品的理化性质、有关物质、含量、热源、细菌的含量。
要求不同批次的制剂含量与标示量基本一致，有关物质在制备前后无明显变化，无菌、无热源、血管刺激性、溶血性及过敏性试验均为阴性。
原辅料的来源及质量规格
包装规格成品为白色冻干粉针，250ug/ml/安瓿，10安瓿/盒储存2-8℃避光保存，有效期3年。
二.剂型注射用TRH水针。
规格100ug/ml/安瓿。
处方组成
制备工艺溶液配制在100级无菌室内操作。
精确称量TRH，取无菌注射用水将其溶解并定溶在1000ml。用0.2μm微孔滤膜进行正压无菌过滤后取1ml分装于3ml药用安瓿瓶中封口。
成品在包装时目测封口是否整齐光滑，做内容物的外观、色泽、澄明度检查。随机抽查成品完成装量、含量、有关物质，细菌、热源的检查需达到质检标准，血管刺激性、溶血性及过敏性试验均需为阴性。
包装规格100ug/ml/安瓿，10支安瓿/盒。
保存2-8℃避光保存，有效期1年。
实施例1对于产后缺奶的小型哺乳动物，如水貂、貉、狐狸、长毛兔、丝毛鼠等给予TRH水针(100ug/ml/安瓿)皮下或肌肉内注射。每天一针，持续3天。
实施例2对于产后缺奶的大型哺乳动物，如猪、马、牛、羊、骆驼、驯鹿等动物给予TRH冻干粉针(250ug/ml/安瓿)皮下或肌肉内注射。每天早晚各1针，持续5天。
权利要求
1.一种含有促甲状腺素释放激素(Thyrotropin Releasing Hormone，缩写TRH)的注射针剂。
2.针剂内含有的主药成分TRH是一种人工合成的3肽物质，它是由焦谷氨酸、组氨酸和脯氨酸连接而成。它的化学组成是pGlu-His-Pro，分子式是C16H21N5O5，分子量为363.4道尔顿。
3.注射针剂可制成含有TRH单一功效成分的制剂，也可与其它功效成分组合制成复合制剂。
4.剂型可以是水针或是冻干粉针剂型。
5.本注射针剂用于对哺乳动物的皮下或肌肉内注射。
6.本注射针剂用于治疗哺乳动物的产后缺奶和提高泌乳量。
全文摘要
本发明涉及制备一种用于对哺乳动物具有催乳功效的注射针剂，该注射剂内含有的功效成分是促甲状腺素释放激素(Thyrotropin Releasing Hormone简写TRH)，该成分是一种人工合成的pGlu－His－Pro 3肽物质，用于治疗哺乳动物的产后缺奶和提高泌乳量。
文档编号A61P15/14GK1781550SQ200410091780
公开日2006年6月7日 申请日期2004年11月29日 优先权日2004年11月29日
发明者韩苏 申请人:韩苏