专利名称：一种注射针剂的制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及应用一种人工合成的促甲状腺素释放激素(ThyrotropinReleasing Hormone，缩写TRH)，它的化学组成是由焦谷氨酸-组氨酸-脯氨酸(pGlu-His-Pro)，分子量为363.4道尔顿，分子式为C16H21N5O5的3肽物质。将含有TRH成分的物质制备成注射针剂用于由于TRH神经激素的失调而引发的病症的治疗，在临床上可用于抗休克促清醒、对癫痫病、抑郁症、产后缺奶、儿童智力发育迟缓的治疗。本发明属于生物医药领域。
背景技术：
促甲状腺激素释放激素(TRH)是一种由下丘脑分泌产生的三肽物质，也是迄今为止发现的最小的肽类功能片段，它通过垂体-门脉系统到达垂体前叶，它具有刺激垂体前叶释放促甲状腺素(TSH)及其它激素的功能外，它也很可能是一种神经递质。TRH通过中枢性胆碱能机制刺激释放血管加压素，并具有调节神经系统和脏器功能的生理作用。由TRH刺激产生下游激素对维持机体的正常生理功能起到重要作用。
TRH能够使机体内的细胞氧化速度提高，耗氧量增加，产热增多。它的生理意义在于将机体的能量代谢维持在一定水平。TRH具有使心率加快、增加心输出量、使外周血管扩张、提高收缩压的作用，对维持正常的心血管功能具有重要作用。
引起休克的因素可以是缺血性休克、过敏性休克、中毒性休克、创伤性休克、心源性休克和神经源性休克等。休克的临床表现为病人失去意识，大部分病人出现面色苍白、血压降低、脉搏微弱、脏器在短时间内出现缺氧和缺血的状态，如不及时抢救病人容易死亡。对失血性休克，中毒性休克、创伤性脑颅损伤引起的休克、心源性休克及时给予外源性TRH后可明显改善病人的心血管功能，增加外周血管的血压，提高病人神经系统的协调性和兴奋性，显著地提高抢救成功率。
癫痫民间也称之为“羊角疯”，它是由多种原因引起的慢性脑功能障碍临床综合征，它的发病机理是由于大脑内部的神经细胞群突然发生强烈的、超同步的异常放电，由此引起的临床症状为突发性、反复性、短暂性的脑神经功能紊乱。根据大脑异常放电的部位和扩散的范围不同，其临床发作表现症状各异。临床上可有短暂的运动、感觉、意识、行为、植物神经系统等障碍出现。癫痫病人在发作间歇期的表现同正常人无差异，但由于突然发病、行为失控、意识不清、抽搐对病人造成严重的伤害和痛苦。TRH治疗癫痫的机理还不十分清楚，但它对重症癫痫具有明显的控制和治疗作用是事实。
TRH刺激垂体前叶释放的促甲状腺素(TSH)、泌乳素(PRL)、生长激素(GH)对刺激妇女产后泌乳具有重要的生理功能，临床上发现TRH可改善和促进妇女产后泌乳，因此TRH可用于治疗产后缺奶。
TRH是重要的神经发育物质，在胎儿和出生早期如缺少TRH会导致幼儿脑部生长发育不全，出现精神、神经系统和骨骼发育障碍，临床称为“呆小症”。若能及时补充TRH可以降低和逆转智力障碍。成年人如缺少TRH可导致甲状腺功能减退，临床表现为记忆力低下、表情淡漠、感觉迟钝、行动迟缓、嗜睡等症状，给予适量的TRH可提高中枢神经系统的兴奋性改善临床症状。由于TRH能提高机体神经系统的兴奋性和协调神经系统的功能，TRH在临床上可用于对抑郁症患者的治疗。
发明内容
TRH可通过人工合成的途径制备。经过纯化后的TRH纯度可超过98％以上，符合国家食品药品监督管理局对药品注册的纯度质量要求。将TRH作为主药原料经过注射用水的溶解，通过无菌过滤灌装到消毒无菌、无热源的药用安瓿瓶或西林瓶中。灌装后可直接封口成为水针剂型或经过冷冻干燥后封口成为冻干粉针剂型。TRH的灌装量可根据治疗需求来确定，灌装规格可在10微克-10毫克/毫升/瓶范围之间，一般为200ug/ml/瓶。给药途径可为静脉内注射或肌肉内注射。根据病情和注射对象给予适当剂量。一般成年人每次给予TRH 200ug，每天1-2次，可持续3天为一个疗程。儿童酌情减量。
由于TRH是3肽物质，其降解产物为游离氨基酸可直接被机体吸收，因此药物安全性好，半衰期短，没有药物残留。由于TRH的合成纯度高，产量大，药物使用剂量小，疗效高，作用快，因此在临床上具有广返的应用价值。
具体实施例方式
一.剂型注射用TRH冻干粉针。
规格200ug/安瓿。
处方组成
制备工艺溶液配制在100级无菌室内操作。
磷酸缓冲液的配制①0.2mol/L NaH2PO4准确称取磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)17.8g，加注射用水溶解并定溶至500ml，摇匀，备用；②0.2mol/L Na2HPO4准确称取磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)35.82g，加注射用水溶解并定溶至500ml，摇匀，备用；③10mmol/L磷酸缓冲液(pH6.8)取51ml 0.2mol/L NaH2PO4溶液、49ml0.2mol/L Na2HPO4溶液混匀，并定溶至2000ml，用磷酸调pH值至6.8备用。
药液配制准确称取处方量的甘露醇和TRH，用10mmol/L磷酸缓冲液(pH6.8)溶解并定溶至1000ml。准确称取配制液体积0.2％(W/V)的活性碳，加入上述溶液中，搅拌15分钟；取上述溶液粗滤两遍脱炭，再用0.2μm微孔滤膜进行正压无菌过滤，4℃存放备用。
分装与冷冻在无菌室内操作；取上述精滤液测定含量，调整装量，取1ml分装于3ml药用安瓿瓶中；制品20℃入冷冻干燥机，预冻3小时使制品温度至-40℃(板温预先冷至-20℃)，保温1小时，制冷冷凝器温度至-55℃；开启真空泵，使干燥箱内真空度达到8.0×10-2mBar左右，对板层加热升温，每小时升温5℃；6小时后板温至-10℃恒定，品温随板温约每小时升温3℃，真空度维持在6.0×10-2mBar左右，约干燥8小时，品温至共熔点-15℃左右，制品水层消失；而后对板层继续加热升温，速率为每小时5℃，7小时后板温至25℃，品温约经14小时至25℃，保温3小时，干燥箱极限真空度为6.0×10-2mBar左右；停机，将安瓿封口即得。
工艺验证按照处方的制备工艺，制备三批注射用TRH冻干粉针，考察成品的合格率需大于90％。随机抽样检测成品的理化性质、有关物质、含量、热源、细菌的含量。
要求不同批次的制剂含量与标示量基本一致，有关物质在制备前后无明显变化，无菌、无热源，血管刺激性、溶血性及过敏性试验均为阴性。
原辅料的来源及质量规格
包装规格成品为白色冻干粉针，200ug/安瓿，10安瓿/盒储存2-8℃避光保存，有效期3年。
二.剂型注射用TRH水针。
规格200ug/ml/安瓿。
处方组成
制备工艺溶液配制在100级无菌室内操作。
精确称量TRH，取无菌注射用水将其溶解并定溶在1000ml。用0.2μm微孔滤膜进行正压无菌过滤后取1ml分装于3ml药用安瓿瓶中封口。
成品在包装时目测封口是否整齐光滑，做内容物的外观、色泽、澄明度检查。随机抽查成品完成装量、含量、有关物质，细菌、热源的检查需达到质检标准，血管刺激性、溶血性及过敏性试验均需为阴性。
包装规格200ug/ml/安瓿，10支安瓿/盒。
保存2-8℃避光保存，有效期1年。
制备方法可根据使用的适应症而做适当调整，不必拘泥于此。
实施例1对于颅脑损伤的休克病人给予TRH(冻干粉针200ug/安瓿)静脉内缓慢注抽射。每次200ug，12小时后再给予第2次注射，剂量同上。密切观察病人情况。每天2次，3天为一个疗程。可将安瓿内的TRH用注射用生理盐水2ml溶解，用注射器将溶液抽出安瓿后直接注入病人静脉，或可直接加入病人正在静脉点滴的生理盐水或葡萄糖注射液中一同点滴进入静脉。密切观察病人的反应和状况，如发现病人出现心悸、出汗、乏力、震颤等症状应立即停止注射。
实施例2给予癫痫病患者静脉内注射TRH(水针200ug/ml/安瓿)200ug，12小时后再给予第2次注射，剂量同上。密切观察病人情况。每天2次，3天为一个疗程。可将安瓿内的TRH溶液用注射器抽出注入病人静脉内，或可直接加入病人正在静脉点滴的生理盐水或葡萄糖注射液中一同点滴进入静脉。密切观察病人的反应和状况。如发现病人出现心悸、出汗、乏力、震颤等症状应立即停止注射。
权利要求
1.一种含有促甲状腺素释放激素(Thyrotropin Releasing Hormone，缩写TRH)的注射针剂。
2.针剂内含有的药效成分TRH是一种人工合成的3肽物质，它是由焦谷氨酸、组氨酸和脯氨酸连接而成。它的化学组成是pGlu-His-Pro，分子式是C16H21N5O5，分子量为363.4道尔顿。
3.注射针剂可制成含有TRH单一成分的制剂，也可与其它功效成分组合制成复合制剂。
4.剂型可以是水针或是冻干粉针剂型。
5.本注射针剂用于对人的静脉或肌肉内注射。
6.本注射针剂用于由于TRH神经激素失调引发的相关疾病的治疗。
7.本注射针剂用于抗休克促清醒的治疗。
8.本注射针剂用于癫痫病的治疗。
9.本注射针剂用于抑郁症，儿童智力发育迟缓、痴呆症的治疗。
10.本注射针剂用于妇女产后缺乳的治疗。
全文摘要
本发明涉及制备一种含有促甲状腺素释放激素(Thyrotropin Releasing Hormone简写TRH)的注射针剂，该针剂内含的功效成分是一种人工合成的3肽物质，它是由焦谷氨酸、组氨酸和脯氨酸连接而成，它的化学组成是pGlu－His－Pro，分子式是C
文档编号A61P43/00GK1977828SQ20051012586
公开日2007年6月13日 申请日期2005年12月2日 优先权日2005年12月2日
发明者韩苏 申请人:韩苏