专利名称：一种用于消肿止痛的风痛宁滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有祛风除湿，活血通络，清肿止痛作用，用于治疗风寒湿痹证，症见肌肉酸痛、关节肿胀、疼痛、屈伸不利、麻木僵硬及风湿与类风湿性关节炎具有上述证候者的药物组合物，特别涉及以中药成方正清风痛宁注射液的处方为基础，经剂型改制而成的一种口服制剂。
背景技术：
根据药品标准WS3-B-3171-98中给出的配方和制备工艺制备而成的正清风痛宁注射液，是一种用于治疗风寒湿痹证，症见肌肉酸痛、关节肿胀、疼痛、屈伸不利、麻木僵硬及风湿与类风湿性关节炎具有上述证候者的中药注射剂，经多年临床验证，质量稳定，疗效确切，是临床上用于治疗上述疾病的常用药物。
以下是药品标准WS3-B-3171-98中给出的配方和制备工艺处方盐酸青藤碱25g，乙二胺四醋酸二钠0.3g、亚硫酸氢钠1g；制法取盐酸青藤碱25g，乙二胺四醋酸二钠0.3g、亚硫酸氢钠1g，以适量的水溶解，溶液滤至澄明，在滤器上加注射用水至1000ml，分装，灭菌，即得。
所附正清风痛宁注射液说明书中对于该产品作如下说明药品名称正清风痛宁注射液；主要成分盐酸青藤碱；性状本品为无色或微黄色的澄明液体；功能主治祛风除湿，活血通络，清肿止痛。用于风寒湿痹证，症见肌肉酸痛、关节肿胀、疼痛、屈伸不利、麻木僵硬及风湿与类风湿性关节炎具有上述证候者；用法用量肌内注射，一次1-2ml，一日2次，获遵医嘱；注意事项(1)在医生指导下用药；(2)既往有药物过敏史者、过敏性哮喘或低血压患者慎用；(3)孕妇或哺乳期妇女慎用；(4)各种用法，每次用量不超过4ml。
以此处方为基础制成的口服制剂有片剂，其特点、作用相同。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。由于受现有注射剂制备技术限制及中药成份复杂性的影响，中药注射液往往容易产生急性过敏反应或不良反应，同时还存在着操作难度大，患者痛苦大，制造和医疗成本高，运输储存不便，患者经济负担重，不宜家庭使用等缺点。因此，有必要寻求更好的红花药物的口服剂型以满足临床治疗和家庭使用的需要。
另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于治疗风寒湿痹证，症见肌肉酸痛、关节肿胀、疼痛、屈伸不利、麻木僵硬及风湿与类风湿性关节炎具有上述证候者的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，制造和医疗成本低，价格便宜，宜于家庭使用的滴丸制剂。
本发明所涉及的滴丸制剂，经大量试验筛选确定，以中药成方正清风痛宁注射液制备工艺为基础，配合滴丸制备工艺制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的正清风痛宁滴丸；[制备方法11.药物原料——盐酸青藤碱；2.基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.配比——以g或kg为单位，按重量份计，盐酸青藤碱∶基质＝1∶1～1∶9；4.按照配方所给出的比例，准确称取药物干粉和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物干粉和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有药物干粉和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，在与滴头温度相近的温度条件下经充分搅拌使均匀，在保温的状态下置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；7.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果根据药品标准WS3-B-3171-98中给出的配方和制备工艺制备而成的正清风痛宁注射液，是一种用于治疗风寒湿痹证，症见肌肉酸痛、关节肿胀、疼痛、屈伸不利、麻木僵硬及风湿与类风湿性关节炎具有上述证候者的中药注射剂，经多年临床验证，质量稳定，疗效确切，是临床上用于治疗上述疾病的常用药物。目前本品口服制剂有片剂。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的正清风痛宁滴丸与正清风痛宁注射液及片剂相比，有以下有益效果1.本发明所涉及的正清风痛宁滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有盐酸青藤碱的干粉一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
中成药注射液类产品因生产及基础研究严重滞后，药品的标准化问题一直没有得到解决。中药材原料本身就是一个化学成分混杂的复合体，迄今还没有一种有效的质量控制方法能够全面、综合、真实地反映出产品的质量及其差异，并能有效地进行生产全过程的质量控制，造成药品质量不稳定。目前中药注射剂的不良反应时有发生，但却无法从根本上弄清是哪种成分所致，因此不能及时做出有针对性的善后处理补救措施，给医院临床用药留下隐患。另外注射液制造、运输成本高，使用不便，这既加重了患者经济负担，又增加了应用上的痛苦。与红花注射液相比，口服滴丸剂避免了药物直接入血，可有效地减少急性毒副作用和过敏反应的发生，使用安全方便，作用持久，应用范围广；同时制造和医疗成本大大降低，有效减轻了患者的经济负担，而且储存、运输、携带和使用都更为方便。
2.本发明所涉及的正清风痛宁滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本发明所涉及的正清风痛宁滴丸把含有药物活性成分的干粉与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的正清风痛宁滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点，符合中药现代化理论的基本要求。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述正清风痛宁滴丸的制备方法作进一步说明。
第一组单一基质的试验1.药物原料盐酸青藤碱；2.基质聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体；3.配比——以g或kg为单位，按重量份计，盐酸青藤碱∶基质＝1∶1～1∶9；4.再按照[制备方法]4～7的过程进行制备，即可以制得各种不同规格的正清风痛宁滴丸。
试验1为了观察药物干粉与不同基质在1∶1的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将药物干粉分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有药物干粉与不同基质的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表1。
试验2为了观察药物干粉与不同基质在1∶3的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，按照1∶3的比例，将药物干粉分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个药物干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表2。
试验3为了观察药物干粉与不同基质在1∶9的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，按照1∶9的比例，将药物干粉分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个药物干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表3。
第二组；混合基质的试验1.药物原料——盐酸青藤碱；2.基质2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40，2.3泊洛沙姆—英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉钠——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐，2.5倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖；3.配比(以g或kg为单位，按重量份计)3.1复合基质的比例——硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2盐酸青藤碱∶混合基质重量和＝1∶1～1∶9；4.再按照[制备方法]进行制备，即可以制得各种不同规格的正清风痛宁滴丸。
试验4为了观察盐酸青藤碱与混合基质在1∶1的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将药物干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸青藤碱与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表4。
试验5为了观察盐酸青藤碱与混合基质在1∶3的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将药物干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸青藤碱与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表5。
试验6为了观察盐酸青藤碱与混合基质在1∶9的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将药物干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸青藤碱与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表6。
试验7为了观察盐酸青藤碱与混合基质在1∶1的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将药物干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸青藤碱与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表7。
试验8为了观察盐酸青藤碱与混合基质在1∶3的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将药物干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸青藤碱与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表8。
试验9为了观察盐酸青藤碱与混合基质在1∶9的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将药物干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸青藤碱与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表9。
试验10为了观察盐酸青藤碱与混合基质在1∶1的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将药物干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸青藤碱与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同实验结果见表10。
试验11为了观察盐酸青藤碱与混合基质在1∶3的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将药物干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸青藤碱与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同实验结果见表11。
试验12为了观察盐酸青藤碱与混合基质在1∶9的配比时所制得的正清风痛宁滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将药物干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸青藤碱与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同实验结果见表12。
表2 混合提取物与单一基质的组合实验(混合提取物∶基质＝1∶3)
表3 混合提取物与单一基质的组合实验(混合提取物∶基质＝1∶9)
表3 药物干粉与单一基质的组合实验(药物干粉∶基质＝1∶9)
表4 药物干粉与混合基质的组合实验(药物干粉∶混合基质＝1∶1)
表5 药物干粉与混合基质的组合实验(药物干粉∶混合基质＝1∶3)
表6 药物干粉与混合基质的组合实验(药物干粉∶混合基质＝1∶9)
表7 药物干粉与混合基质的组合实验(药物干粉∶混合基质＝1∶1)
表8 药物干粉与混合基质的组合实验(药物干粉∶混合基质＝1∶3)
表9 药物干粉与混合基质的组合实验(药物干粉∶混合基质＝1∶9)
表10 药物干粉与混合基质的组合实验(药物干粉∶混合基质＝1∶1)
表11 药物干粉与混合基质的组合实验(药物干粉∶混合基质＝1∶3)
表12 药物干粉与混合基质的组合实验(药物干粉∶混合基质＝1∶9)
1.由表中的结果可以看到当药物干粉与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当药物干粉与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当药物干粉与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标虽有提高，但已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种用于治疗风寒湿痹证，症见肌肉酸痛、关节肿胀、疼痛、屈伸不利、麻木僵硬及风湿与类风湿性关节炎具有上述证候者的药物组合物口服滴丸制剂，以盐酸青藤碱为原料，与一定比例的可药用载体一起制备而成，其中1.1.药物原料——盐酸青藤碱；1.2.基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.3.配比——以g或kg为单位，按重量份计，盐酸青藤碱∶基质＝1∶1～1∶9。
2.如权利要求1所述的滴丸制剂，其特征在于所述基质是聚乙二醇和硬脂酸聚烃氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉钠或聚乙二醇和倍他环糊精的混合物；以g或kg为单位，按重量份计，其混合比例为硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如权利要求1或2所述的任何一种滴丸制剂，其特征在于所述药物干粉与基质的混合比例为1∶1～1∶5。
4.一种滴丸制剂的制备方法，其特征在于由以下过程构成4.1.药物原料——盐酸青藤碱；4.2.基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；4.3.配比——以g或kg为单位，按重量份计，药物干粉∶基质＝1∶1～1∶9；4.4.按照配方所给出的比例，准确称取药物干粉和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物干粉和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；4.5.采用自制的或通用的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-5℃～40℃；4.6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有药物干粉和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，在与滴头温度相近的温度条件下经充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中收缩成形即得。
5.如权利要求4所述滴丸制剂的制备方法，其特征在于方法4.6所述的冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明公开了一种具有祛风除湿，活血通络，清肿止痛作用，用于治疗风寒湿痹证，症见肌肉酸痛、关节肿胀、疼痛、屈伸不利、麻木僵硬及风湿与类风湿性关节炎具有上述证候者的药物组合物。本发明的目的，在于补充现有用于治疗上述证候者口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且药物含量高，服用剂量小，且服用剂量准确，服用方便，价格低廉，并便于外出携带的风痛宁滴丸。本发明所涉及的风痛宁滴丸，以中药成方正清风痛宁注射液的工艺为基础，结合滴丸的制备工艺制备而成。
文档编号A61P21/00GK1634057SQ20041009716
公开日2005年7月6日 申请日期2004年12月13日 优先权日2004年12月13日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司