用于空间分辨地测定检查区域内的磁性粒子分布的方法

专利名称：用于空间分辨地测定检查区域内的磁性粒子分布的方法
技术领域：
本发明涉及一种方法，用于空间分辨地确定在检查对象的检查区域内的，特别是物理、化学和/或生物特性或参数和/或特别是物理、化学和/或生物特性或参数的改变。此外本发明还涉及用于本发明的方法的具有改进的磁成像性能的磁性粒子组合物。本发明还涉及在根据本发明的方法中具有改进的空间分辨率的一种方法和一种装置。
根据任务和检查对象，专家有许多直接和间接的测试方法来测定每一种物理、化学和生物参数。人们特别关心的常常是那些可以用于确定在测量设备或测量传感器不能直接到达的介质中的状态参数的测量方法。间接参数确定的适合例子是在化学生产过程中使用光学方法跟踪反应参数如温度和反应进程，或使用超声来评价工具部件质量例如是否存在裂纹。间接测量方法在活体组织研究中对于例如温度、pH值或指定组分的浓度的确定常常是必需的。不过，这些间接测量方法通常比直接测定方法更复杂且测量误差也更大。对于许多生产过程或产品来说都在努力寻找十分精确地、非破坏性地以间接方式确定所要测量的参数的方案。在此那些可以用于由被测物的局部、被紧密限制的区域具体地确定信息的测量方法尤其有用。
例如在EP 095124 A中记述了一种非侵入式确定动物或人体内的化学和物理状态的方法。这里，使用了具有均匀恒磁场和高频磁场的磁共振波谱法，由测得的核磁共振波谱的参数可以确定或说明在检查区域中所选容积段内的温度和pH值。
在EP 095124 A的方法的一个实施方案中，除均匀恒磁场之外还产生了三个异步调节的正交取向梯度场，其中只记录了位于三级梯度场之间的界面处的局部磁共振信号。此实施方案在文献中被记作“敏感点”法(又参见Hinshaw，J.Appl.Phys.47(1976)，第3709-3721页)。此外，根据EP 095124 A有可能获得有关活体内的温度和pH值的描述，方法是通过在梯度场上叠加均匀磁场由此使得只有被测量点区域内的被限制的有限容积具有高均匀性而所有周围区域具有相当的非均匀性。此方法在该文献中被记作“FONAR”法(又参见Damadian，Physiol.Chem.Phys.8(1976)，第61-65页)。EP 095124 A的测量方法的缺陷在于它不能转换或移动所述局部受限检查区域以例如获得对更大的相干检查区域的可靠描述或跟踪被测目标内随时间的局部变化。
DE 3751918 T2记述了一种借助于核磁共振技术获得动物或人的器官或组织的体内图像的方法，其中使用了能改善图像剂量的核磁共振造影剂，所述造影剂呈超顺磁性流体的形式并以特定的方式制备。磁性造影剂影响所检查的组织的磁性，使得辐射的质子显示改善的弛豫特性。由于T2的还原，超顺磁性和强磁性物质使磁共振图像显得更暗。但是，磁共振成像使用的适合造影剂需要极其稳定的溶液来有效地提高磁共振测量的灵敏度。不过，超顺磁性铁氧化物的适合水性流体的稳定性常常非常受由粒子之间的吸引的磁力引起的聚集所限制。DE 3751918 T2提出了一种用来制造含有二价和三价金属盐的稳定的超顺磁性流体的四步法。此方法非常耗时而且成本很高，因此未必适合于标准检查。此外，核自旋断层要求使用具有非常强的高均匀磁场。通常，与液氦冷却一起使用超导线圈。
本发明的目的在于提供一种方法，该方法可以使用更简单因此也更经济的设备以一种可重复和精确的方式确定特别是检查区域内的局部参数，而没有现有技术的测量方法所固有的缺陷，并且能提供改进的空间分辨率。本发明的另一目的在于提供一种局部测定物理、化学或生物参数或者参数变化，可被用于就地确定这些参数，由此使得可以检查物质和活物的方法。
因此开发了一种空间分辨地确定特别是在被检查对象的检查区域内的物理、化学和/或生物特性或参数和/或特别是物理、化学和/或生物特性或参数的变化的方法，所述方法是通过测定在此检查区域或其部分区域内的磁性粒子的空间分辨率、浓度和/或各向异性的变化对特别是在至少部分区域上的物理、化学和/或生物影响变量和/或特别是在被测区域的至少部分区域上的物理、化学和/或生物状态的关系来进行的，上述测定通过以下步骤完成a)在检查区域的至少一部分内引入磁性粒子，所述检查区域的至少一部分处于一种可以或已经被特别是影响检查区域的物理、化学和/或生物影响变量或被检查区域内的条件不可逆地或可逆地、特别是周期性地改变的状态，
b)产生具有磁场强度空间分布的磁场，使得检查区域由磁场强度较低的第一子区域和磁场强度较高的第二子区域构成，c)改变检查区域内两个子区域的空间位置以使粒子的磁化强度发生局部变化，d)获取取决于受此变化影响的检查区域内的磁化强度的信号，和e)评价所述信号以获得有关在检查区域内磁性粒子的空间分布、浓度和/或永久或临时各向异性或这些参数的变化的信息。
本方法更特别地利用了磁反应信号会根据检查区域内的浓度、类型、分布和磁各向异性不同而变化的现象。各向异性既指形态或晶体各向异性，又指有效各向异性。有效各向异性是指由形态各向异性和平均晶体各向异性产生的各向异性。
根据本发明的方法的一个实施方案提供了探测检查区域内的各个状态或参数和/或外界影响变量，其中在检查区域的至少一部分内磁性粒子的分布和/或各向异性发生改变或者已经改变。
已经表明，当磁性粒子根据步骤a)中的条件通常具有统一的形状，特别是圆形和/或从磁性方面而言磁性粒子没有优先定向的形状时是特别有利的。在根据本发明的方法中，这种磁性粒子在分布于检查区域内时在梯度场内产生一种特征磁化特性曲线。如果上述形状解体，则会产生一种改变的磁化特性曲线。这种从无优先方向的形状的偏离可以用根据本发明的方法以高灵敏度测得。
根据本发明的方法的一个实施方案，磁性粒子在检查区域内被酶促破坏或新陈代谢。众所周知，在核自旋断层成像中例如用作造影剂的基于铁氧化物的磁性粒子在有机体内会被酶新陈代谢或破坏。有很多人试图延迟此降解，例如通过适合的涂层，以获得更长的测量周期。所用磁性粒子主要被用来限于局部地检查新陈代谢作用。根据本发明的方法确保了足以跟踪在检查区域内由粒子的新陈代谢引起的磁性粒子的各向异性变化的灵敏度。特别是，可以在成像技术中区分具有高新陈代谢活性的区域和具有低新陈代谢活性的区域。此区分可被用于识别例如人体内部的不同区域。有利的是，在检查开始时操纵具有均匀各向异性水平的粒子并利用该均匀性的空间分辨退化来形成检查区域内的生物活性图象。
在根据本发明的方法的另一实施方案中，检查区域可以经受在至少一部分磁性粒子内引起磁致伸缩的声场。在经受适合的声场时，磁致伸缩能引起磁性粒子伸展和切变，导致晶体各向异性的暂时改变。这也可以被用来显著提高对检查区域成像时的空间分辨率。同样，对象中的所述声场或施加的任何静态或动态应力都可以利用各向异性的变化来测量。
由此，检查区域成像时的空间分辨率可以得到显著提高，以至于各向异性特别是有效各向异性的永久或暂时改变都可以被探测到。
另外，根据本发明，所探测到的磁性粒子在检查区域内的空间分布和/或永久或暂时各向异性的改变可以与局部浓度、温度、声级和/或局部pH值和/或存不存在一种或多种酶有关。例如，当磁性粒子受外界影响被完全或部分破坏或新陈代谢时，其各向异性会发生改变。
本发明的另一实施方案提出了一种提高确定磁性粒子在检查区域内的空间分布时的分辨率的方法，包括以下步骤a)产生具有磁场强度空间分布的磁场，使得检查区域由磁场强度较低的第一子区域和磁场强度较高的第二子区域构成，b)改变检查区域内两个子区域的空间位置以使粒子的磁化强度发生局部变化，c)获取取决于受此变化影响的检查区域内的磁化强度的信号，和d)评价所述信号以获得有关信号在检查区域内的空间分布的信息，其中在检查区域内辐射了一个高频场，因此磁性粒子自旋体系的温度被提高了。
已经发现，频率在约100kHz-约100GHz，优选地在约10MHz-约200MHz之间的高频场尤其有效。因此，在本发明意义上的高频场还包括从10到100MHz的频率。优选地，高频场的频率高于检查区域内的扫描频率。磁性粒子自旋体系的温度升高产生了更好的分辨率并使得可以使用那些不能充分响应外磁场的粒子。此方法在所用磁性粒子不是十分圆和/或具有显示优先磁方向的形状时尤其适合。本方法还可用于测量RF场在检查对象中的空间分布。
本发明此外还涉及一种用于实施根据本发明的方法的设备，包括至少一个用于在检查对象(A)的至少一个检查区域内产生磁梯度场的器件，所述器件包括用于产生具有磁场强度的空间分布的磁场的装置，使得在检查区域内生成一个低磁场强度的第一子区域和较高磁场强度的第二子区域，用于改变检查区域内两个子区域的空间位置以使粒子的磁化强度发生局部变化的装置，用于产生高频场来辐射检查区域从而使磁性粒子自旋体系的温度升高的高频发生装置，用于获得取决于检查区域内的受此变化影响的磁化强度的信号的装置，以及用来评价所述信号以获得有关该信号在信息区域内的空间分布的信息的评价装置。所述高频发生装置优选地可以产生100kHz到100GHz、优选地10到100MHz之间的频率。
根据本发明的方法充分利用了在未公开的德国专利申请，卷号10151778.5中所记述的一种设备。还涉及上述专利申请中的这种设备的优选实施方案。
用于本发明的设备在检查区域内产生一个空间不均匀的磁场。在第一子区域，磁场非常弱以至于粒子的磁化强度或多或少强烈地偏离外磁场并因此是不饱和的。此第一子区域优先地是一个空间相干区域，不过它还可以是一个点状区域，但也可以是线或平面。在第二子区域(即位于第一区域之外的其余检查区域)，磁场很强，足以将粒子保持在饱和状态。当磁化作用使几乎所有的粒子都排列在大约外磁场方向上从而使磁场强度增加时，磁化是饱和的，在那个区域的磁化强度的升高比在第一子区域内磁场强度增加相同大小时要少得多。
通过改变检查区域内部的两个子区域的位置，可以改变检查区域内的(总)磁化强度。如果由此测量检查区域内的磁化强度或受此影响的物理参数，可以导出有关磁性粒子在检查区域内的空间分布的信息。
要改变检查区域内的两个子区域的空间位置或改变第一子区域内的磁场强度，例如可以产生一个局部的和/或随时间改变的磁场。还需要获得在至少一个线圈内由检查区域内的磁化强度随时间的改变而感生的信号，并对其进行评价以获得有关磁性粒子在检查区域内的空间分布的信息。可能的最大信号是通过尽可能快地改变两个子区域的空间位置来获得的。可以使用一个线圈(通过它可以在检查区域内产生磁场)来获得所述信号。优选地，使用至少一个分离的线圈。
如果例如利用随时间变化的磁场使子区域的空间位置得以改变，则可以在线圈中感生出一个类似的周期信号。不过，要获得此信号可能很难，因为在检查区域内产生的信号与随时间改变的磁场同时有效因此不能区分由磁场感生的信号和由检查区域内磁化强度的变化所感生的信号。不过，这可以通过随时间改变的磁场作用在检查区域的第一频带上，并评价由线圈获得的信号中的第二频带(含有比第一频带更高的频率分量)以获得有关磁性粒子的空间分布的信息来避免。这利用了由于磁化特性曲线的非线性而使第二频带的频率分量只能由检查区域内的磁化强度变化产生的事实。当磁场随时间的变化具有正弦曲线周期特性时，第一频带只由一个频率分量即正弦曲线基本振荡组成。相反，第二频带中除这种基本振荡之外还含有可用于评价的正弦曲线基本振荡的高次谐波(所谓的谐波)。
根据本发明的方法的一个优选设备的特征在于，用于产生磁场的装置包括一个用来产生在检查区域的第一子区域内反向并显示零通道的磁梯度场的梯度线圈装置。当梯度线圈装置例如包括两个位于检查区域任一侧传递相反电流的相同绕组(Maxwell线圈)时，在所述绕组的轴上一点处磁场为0并且在此点两侧以相反的极性几乎线性地增长。只有位于此零场强点附近的这些粒子的磁化强度是不饱和的。对于此区域之外的粒子，磁化强度处于饱和状态。
因此，为了移动检查区域内的两个子区域，可以提供一个配有用于产生随时间变化并叠加在磁梯度场上的磁场的装置的设备。由此，由梯度线圈装置产生的区域在检查区域内通过随时间改变的磁场绕零场强点即第一子区域运动。当此磁场随时间的改变和取向适合时，有可能将零场强点移动通过整个检查区域。
由零场强点的运动产生的磁化强度变化可以由适当的线圈装置测定。用于测定产生于检查区域内的信号的线圈可以是已经被用于在检查区域内产生磁场的线圈。不过，使用单独的线圈来接收信号具有可以脱离产生随时间变化的磁场的线圈装置的优点。此外，使用线圈可以获得提高的信/噪比，使用几个线圈更能获得提高的信/噪比。
在线圈装置中感生的信号振幅越大，零场强点在检查区域内的位置变化越快，即叠加在磁梯度场变化上的磁场随时间的变化越快。不过，在技术上很难产生一个具有足够振幅使零场强点在检查区域内的点移动的随时间变化的磁场，或具有足够大的变化速度以产生具有足够振幅的信号的随时间变化的磁场。特别适合此目的的设备包括用于产生叠加在磁梯度场上的第一和至少一个第二磁场的装置，其中第一磁场以高振幅缓慢运动，而第二磁场以低振幅快速运动。这(优选地由两个线圈装置)产生两个具有不同速度和不同振幅的磁场。另一个优点在于，场强变化可以非常快(例如＞20kHz)以至于超过人的可听极限。还可以提供的是，检查区域内的两个磁场通常彼此垂直地对齐。这使得无场强点(field-free point)在两维区域内运动。这可以通过另一个包含与所述两个磁场垂直对齐的分量的磁场扩展到三维区域。在线圈装置下游具有滤波器的设备所固有的另一个优点在于，滤波器能抑制在由线圈装置感生的信号的第一频带中的信号分量并容许其中含有频率高于第一频率分量的频率分量的第二频带中的信号分量通过。这利用了磁化特性曲线在磁化从非饱和状态到饱和状态转化区域内是非线性的这个事实。这种非线性具有以下效果，例如以频率f随时间变化的正弦曲线磁场在非线性区域产生一个以频率f(基本振荡)和频率f的整数倍(谐波或高次谐波)随时间变化的感应。高次谐波评价的优点在于，用于移动无场强点的磁场的基本振荡对评价没有任何影响。
根据本发明，当施加了外磁场特别是强度为约100mT或更小的外磁场时磁性粒子变成饱和的。当然，更大的饱和磁场强度也适合于根据本发明的方法。
对于许多应用来说适合的磁场强度为大约10mT或更小。这种强度对于许多组织或器官检查已经足够。不过在场强为约1mT或更小，或约0.1mT或更小时也可能获得很好的测量结果。例如，在磁场为约10mT或更小、约1mT或更小和约0.1mT或更小时，可以以很高的精度和分辨率确定浓度数据、温度、压力或pH值。
在本发明的意义上，其中磁性粒子即将饱和或者已饱和的外磁场是指达到饱和磁化强度的大约一半的磁场。
在这里，适合的磁性粒子是可以在足够小的磁场下达到饱和的那些。它的一个必要条件是磁性粒子具有最小尺寸或最小偶极矩。术语磁性粒子在本发明的意义上还包括可以被磁化的粒子。
适合的磁性粒子有利地尺寸比三维像素的大小，其中三维像素的磁化强度将由根据本发明的方法确定。此外，粒子的磁化强度应当优选地在可能的最低磁场场强下达到饱和。为此所需的场强越低，空间分辨能力就越高或者在检查区域内产生的(外)磁场就可以更弱。此外，磁性粒子必须具有可能的最高偶极矩或高饱和感应，从而使磁化强度的变化产生可能的最大输出信号。如果本方法将被用于医学检查，则同样重要的是粒子没有毒性。
根据本发明的方法的一种优选形式建议磁性粒子是一种可以被Neel旋转反转磁化的和/或被布朗旋转反转磁化的单畴粒子。
优选地，适合的磁性单畴粒子尺寸满足在它们之中只能形成单个磁畴(单畴)或者不存在空白区。在本发明的一个特别优选实施方案中，适合的粒子尺寸在20nm到大约800纳米之间，其中的上限还取决于所使用的材料。优选地，将磁铁矿(Fe3O4)、磁赤铁矿(γ-Fe2O3)和/或非化学计量的磁性氧化铁用作单畴粒子。
通常，特别是当需要基于Neel旋转的快速反转磁化时，单畴粒子具有低有效各向异性是有利的。有效各向异性是指由形态各向异性和平均晶体各向异性产生的各向异性。在上述情形，磁化方向的改变并不要求粒子被旋转。
或者，如果要求反转磁化当施加外磁场时由布朗或几何旋转实现，则可以使用具有高有效各向异性的单畴粒子。最主要的是，反转磁化基于Neel旋转和布朗旋转的粒子特别适合于粘度测量。
根据本发明的方法的另一实施方案建议，磁性粒子可以用硬磁性或软磁性多畴粒子来表示。这些多畴粒子通常是其中可以形成许多磁畴的较大磁性粒子。这种多畴粒子适合地具有低饱和感应。
硬磁性多畴粒子通常与有效各向异性较高的单畴粒子具有相同的磁性。低饱和磁化强度的软磁性多畴粒子的优点在于，它们可以被加工成任何形状以用于根据本发明的方法。如果它们具有不对称外形，它们则特别适合于检查区域内的局部粘度测量。高饱和磁化强度的软磁性多畴粒子必须优选地被设计成使退磁系数变小。在这里，对称和不对称形状都可以考虑。例如，一种高饱和磁化强度的软磁性材料可以作为薄涂层施加在不能磁化的球或立方体上。具有不对称形状如薄片形或针形的高饱和磁化强度的软磁性多畴粒子也可以被用于粘度测量。
因此，通过Neel和布朗旋转发生反转磁化的单畴粒子特别适合于检查区域内的局部粘度测量，具有不对称外形的小或大饱和磁化强度软磁性多畴粒子亦是如此。
如上所述，磁性粒子还包括由非磁性核和磁性材料涂层构成的粒子。因此，这包括总的来说所有具有低有效各向异性的磁性粒子和具有高有效各向异性的磁性粒子。在半硬和特别是硬磁体中为将磁化强度降至零，要求必需具有高矫顽力Hc。适合地，硬磁性材料包括Al-Ni、Al-Ni-Co和Fe-Co-V合金以及亚铁酸钡(BaO6xFe2O3)。
总的来说，应当选择提供磁性粒子的组合物中的磁性粒子，使得可以在给定的场梯度下获得良好的磁性粒子图象，特别是良好的分辩率。在未公开的德国专利申请10151778.5中记述了一种磁性粒子成像方法。其中概括记述了尺寸在20-800nm之间的磁性单畴粒子或带磁涂层的玻璃珠可被用于此方法。但是，为了在较低磁场梯度下获得优良的磁成像对比度和分辨度，改善的磁性粒子组合物是非常可取的。发明人已经发现了具有改善的磁性粒子成像性能的磁性粒子。
优选地，提供磁性粒子的组合物中的磁性粒子具有一个带阶跃的磁化曲线，所述阶跃的特征在于在水悬浮液中测得的在所述阶跃的拐点附近的场强大小为δ的第一场强窗口中的磁化强度变化，比第一场强窗口下面的场强大小为δ的窗口中和/或第一场强窗口上面的场强大小为δ的窗口中的磁化强度变化至少高3倍，其中δ小于2000微特斯拉，优选地小于1000微特斯拉，且其中在第一δ窗口中完成磁化强度阶跃的时间小于0.01秒，优选地小于0.005秒，更优选地小于0.001秒，最优选地小于0.0005秒。优选在δ窗口内的此阶跃比在第一δ窗口之上或之下的δ窗口内的高至少三倍。据发现，上述磁性粒子特别适合于磁性粒子成像，特别是适合于获得良好的成像分辨率。进一步优选的是，磁性粒子组合物的磁化曲线中，阶跃是粒子组合物的总磁化强度(在1特斯拉的外磁化场中测得)的至少10％，优选地至少20％，更优选地至少30％和最优选地至少50％。进一步优选的是，在所述阶跃的拐点附近的场强大小为δ的第一窗口内的磁化强度变化比位于第一场强窗口之下和/或之下的场强大小为δ的窗口内的磁化强度变化高至少4倍，优选地高至少5倍。
磁性粒子组合物尤其可用于磁性粒子成像技术中。所述粒子在相对较低的场强梯度下显示了良好的空间分辨率。此外，所述磁性粒子组合物使得可以以比较高的扫描速度检查大检查区域。例如，对于在医学磁性粒子成像中的应用，其中阶跃优选地发生在δ值低于1000微特斯拉处，粒子组合物在10和0.1T/m之间的磁场强度梯度下分辨度值超过0.1-10mm。通过在磁性粒子成像技术中使用根据本发明的磁性粒子组合物，可以获得极好的分辨率，例如在可以获得很高的磁场强度梯度的应用例如显微镜检查中为0.1-10微米。应当注意，严格来说磁场强度用H(A/m)表示。但是，在本申请中，当提到磁场强度时，是指B场。如上所述的2000μT大小的磁场B相当于2mT/μ0＝1.6kA/m的H场，相当于能产生在真空下的2mT的B场的H场。
一种测量磁化曲线和所要求的阶跃的方法如下。将一种磁性粒子组合物的样品视需要借助于一种简单洗涤剂悬浮在水中。为防止磁性粒子聚集和/或解聚，可以使用超声处理。磁性粒子组合物的浓度小于0.01克核质量每升溶剂。其中核质量是指磁性粒子组合物中的磁性材料的质量。悬浮液被放入快速磁强计(即一种能测量样品在施加外磁场时的磁化强度的仪器)。适合的快速磁强计是本领域技术人员所已知的。磁强计上装备了可以在样品位置在至少两个正交方向上同时产生外磁场的装置，即产生低于给定的最高振幅和给定的最高变化速度的任何磁场强度。还在同一平面内的至少两个正交方向上测量了磁化强度。
首先，测量饱和磁化强度。为此，在一个方向上施加约1特斯拉的磁场，在至少10秒之后测量磁化强度的大小。然后开始测量阶跃的测量程序。程序由选择一个外磁场大小低于20mT的场矢量开始。此场最多施加100秒。然后选择一个第二方向。此方向定义了场H和磁化强度M的标量值。所述场迅速变化，优选地小于1毫秒，以使其在-H方向上的大小小于20mT。然后例如以线性方式将所述场从-H变化到+H，并记录(现在是标量即投影的)磁化强度。记录不到0.01s但长于1μs内的磁化曲线。其中磁化曲线显示了一个阶跃，在磁化阶跃的拐点上位于正中有一个大小为δ的第一窗口。类似地，在第一窗口下面和上面也有各有一个大小为δ的窗口，并通过确定在各个窗口内的磁化强度变化来评价所要求的阶跃。
给定的磁性粒子组合物是否具有所要求的阶跃复杂地取决于许多变量，例如粒子的尺寸、粒度分布、粒子的形状、Neel旋转的衰减常数、磁性材料的类型、磁性材料组合物的结晶度和化学计量。据发现，特别重要的是粒子组合物的粒度分布要窄。优选地，根据本发明的磁性粒子组合物具有窄粒度分布，其中至少50重量％的粒子的粒径在平均粒径的正负50％，优选地25％，更优选地10％之间。优选地，在指定窗口之内的粒子数量为至少70wt％，优选地至少80wt％，和最优选地至少90wt％。使用具有为感生Neel旋转所需的基本上低于10mT，优选地低于5mT，更优选地低于2mT的场强的低磁性各向异性的单畴粒子获得了特别好的结果。优选地，所述磁性粒子是平均粒径在20-80nm之间，更优选地在25-70nm之间，最优选地在30-60nm之间的单畴粒子，其中至少50，优选地至少60，更优选地至少70重量％的粒子的粒径在平均粒径±10nm之间。
在根据本发明的磁性粒子组合物的另一实施方案中，磁性粒子是一种具有基本呈针状的退磁系数小于0.001的多畴粒子。这种磁性粒子组合物特别适用于针状外形不构成缺陷的非医学应用。在另一实施方案中，根据本发明的磁性粒子组合物包括含有覆盖了磁涂层材料的非磁性核的磁性粒子，其中涂层的厚度在5-80nm之间，并且其中退磁系数小于0.01，直径小于300μm。在这些可供选择的实施方案中同样有利的是具有一种如上所述的小粒径分布。优选地，选择这些实施方案中的磁性粒子的物理参数以满足如上所述的阶跃要求，以获得优良的成像性能。
根据本发明的磁性粒子组合物的制造可以通过首先例如通过沉淀形成磁性粒子，例如通过用一种如上所述含氢氧化钠的溶液与含有亚铁和三价铁离子的溶液接触。原则上，可以使用已知的沉淀法。还可以由大块材料磨成粒子，例如使用高速球磨机。为获得优良的磁性粒子组合物的重要下一步是选择和分离粒子。第一步是用过滤器和/或离心法进行大小选择过程。下一步是根据粒子的磁性例如使用振动磁梯度场进行一个选择过程。
在一种优选的用于在检查区域内的粘度成像的磁性粒子组合物中，所述磁性粒子是具有所要求的上述阶跃并具有导致几何旋转的各向异性的磁性粒子。粒子的几何旋转引起对磁性粒子的磁化反转的一种调节，此调节取决于旋转速率并由此取决于周围介质的粘度。特别地，优选地各向异性满足粒子中的内各向异性场为至少0.1mT，优选地至少0.5mT。当对磁性粒子组合物测量时，各向异性满足磁性粒子组合物在磁化曲线的滞后回线中显示一个至少0.1mT，优选地至少0.5mT的开口。这种最优选的磁性粒子组合物可被用于通过用高频场辐射升高磁性粒子自旋系统的自旋温度来显著提高磁性粒子成像技术的分辨率。
本发明的另一应用在于检查区域内的温度测量和成像。上述磁性粒子，特别是其中磁性粒子在检查区域内的居里温度在所考虑的温度范围内的磁性粒子组合物十分适合于该目的。对于应用于生物机体的成像技术，居里温度在30-50℃之间。在磁性粒子组合物的一个优选实施方案中，该组合物包括至少两个其中磁性粒子具有不同居里温度的不同部分。在此粒子组合物中，全部粒子组合物的磁化与温度的关系可以在所考虑的的温度范围之内调节。以这种方法可以进行非常精确的温度测量。
检查区域内的温度测量和成像的另一种方法使用了一种其中磁性粒子具有在检查区域所考虑的温度窗口内与温度有关的各向异性的磁性粒子组合物。类似地，这里同样优选磁性粒子组合物包括至少两个其中磁性粒子具有不同的与温度的关系的各向异性的不同部分。
发明还涉及根据本发明的磁性粒子组合物在一种如上所述的磁性粒子成像法中的应用。磁性粒子组合物的主要应用领域是医疗诊断。不过，根据本发明的技术和磁性粒子组合物也可以应用于其它非医学应用，例如应用于研究物质、过程和装置的技术应用。例如，本发明还涉及根据本发明的磁性粒子组合物在材料加工例如研究聚合物材料的流变性和凝固或者树脂的固化中，在测定磁性粒子的空间分布、浓度和/或各向异性的变化，特别是测量粘度或粘度的变化的方法中的应用。
本发明基于以下惊人发现，即通过考虑磁性粒子的磁性例如磁性粒子的各向异性或它们的变化或性质变化对作为检查区域的特征的磁化特性曲线的影响，可以获得有关检查区域的十分精确的数据。以这样的方式，在测定检查区域内的磁性粒子空间分布的过程中，可以获得提高的分辩率，其中，例如可以高灵敏度跟踪粒子的酶破坏或新陈代谢过程。还令人吃惊地发现，通过用高频场辐射升高磁性粒子自旋体系的自旋温度可以显著提高分辨率。此方法在所用磁性粒子不是十分圆和/或具有显示优先磁方向的形状时尤其适合。此外，还可以通过由作用在所使用的磁性粒子上的声场所导致的磁致伸缩获得提高的分辩率。
如上所述以及在权利要求书中所述的本发明的特征既可单独地也可结合用于在其各种实施方案中实施本发明。
权利要求
1.一种方法，用于空间分辨地确定磁性粒子分布，特别是用于确定在被检查对象的检查区域内的特别是物理、化学和/或生物特性或参数和/或特别是物理、化学和/或生物特性或参数的变化，所述方法是通过测定在此检查区域或其部分区域内的磁性粒子的空间分布、浓度和/或各向异性的变化对特别是在至少部分检查区域中的物理、化学和/或生物影响变量和/或特别是在检查区域的至少部分区域中的物理、化学和/或生物状态的关系来进行的，上述测定通过以下步骤完成a)在检查区域的至少一部分内引入磁性粒子，所述检查区域的至少一部分处于一种可以或已经被特别是影响检查区域的物理、化学和/或生物影响变量或被检查区域内的条件不可逆地或可逆地、特别是周期性地改变的状态，b)产生具有磁场强度空间分布的磁场，使得检查区域由磁场强度较低的第一子区域和磁场强度较高的第二子区域构成，c)改变检查区域内两个子区域的空间位置以使粒子的磁化强度发生局部变化，d)获取取决于受此变化影响的检查区域内的磁化强度的信号，和e)评价所述信号以获得有关在检查区域内磁性粒子的空间分布、浓度和/或永久或临时各向异性的信息。
2.权利要求1的方法，特征在于探测检查区域内的所述状态或参数和/或外界影响变量，其中在所述检查区域的至少一部分内磁性粒子的分布和/或各向异性发生改变或者已经改变。
3.权利要求1或2的方法，特征在于在步骤a)的状态下磁性粒子通常具有相同的形状，特别是圆形的外部形状和/或从磁性方面而言磁性粒子没有优先定向的形状。
4.前面权利要求中任何一项的方法，特征在于磁性粒子被酶促破坏或新陈代谢。
5.前面权利要求中任何一项的方法，特征在于对检查区域施加一个声场，从而在至少一部分磁性粒子内发生磁致伸缩。
6.前面权利要求中任何一项的方法，特征在于探测磁性粒子的各向异性、特别是有效各向异性的永久或暂时改变。
7.前面权利要求中任何一项的方法，特征在于探测到的磁性粒子在检查区域内的空间分布和/或永久或暂时各向异性的改变与局部浓度、温度、声级和/或局部pH值和/或存不存在一种或多种酶有关。
8.一种提高确定磁性粒子在检查区域内的空间分布时的分辨率的方法，其步骤包括a)产生具有磁场强度空间分布的磁场，使得检查区域由磁场强度较低的第一子区域和磁场强度较高的第二子区域构成，b)改变检查区域内两个子区域的空间位置以使粒子的磁化强度发生局部变化，c)获取取决于受此变化影响的检查区域内的磁化强度的信号，和d)评价所述信号以获得有关信号在检查区域内的空间分布的信息，特征在于在检查区域内辐射了一个高频场，使得磁性粒子自旋体系的温度被提高。
9.权利要求8的方法，特征在于辐射了一个频率在约100kHz到约100GHz之间的高频场。
10.前面权利要求中任何一项的方法，特征在于磁性粒子是一种可以被Neel旋转反转磁化的和/或被布朗旋转反转磁化的单畴粒子。
11.前面权利要求中任何一项的方法，特征在于磁性粒子可以用硬磁性或软磁性多畴粒子来表示。
12.前面权利要求中任何一项的方法，特征在于磁性粒子包括硬磁性材料。
13.前面权利要求中任何一项的方法，特征在于所述硬磁性材料包括Al-Ni、Al-Ni-Co和Fe-Co-V合金以及亚铁酸钡(BaO 6xFe2O3)。
14.具有带阶跃的磁化曲线的磁性粒子组合物，所述阶跃的特征在于在水悬浮液中测得的在所述阶跃的拐点附近的大小为δ的第一场强窗口中的磁化强度变化，比第一场强窗口下面的大小为δ的场强窗口中和/或第一场强窗口上面的大小为δ的场强窗口中的磁化强度变化至少高3倍，其中δ小于2000微特斯拉，且其中在第一δ窗口中完成磁化强度阶跃的时间小于0.01秒。
15.权利要求14的磁性粒子组合物，具有窄粒度分布，其中至少50重量％的粒子的粒径在平均粒径的正负50％之间。
16.权利要求14的磁性粒子组合物，其中至少50重量％的粒子的粒径在平均粒径的正负25％之间。
17.权利要求14的磁性粒子组合物，其中磁性粒子是平均粒径在20-80nm之间的单畴粒子，其中至少50重量％的粒子的粒径在平均粒径±10nm之间。
18.权利要求17的磁性粒子组合物，其中单畴粒子的平均粒径在40-60nm之间。
19.权利要求14-16的磁性粒子组合物，其中磁性粒子是基本呈针状的、退磁系数小于0.001的多畴粒子。
20.权利要求14或15的磁性粒子组合物，其中磁性粒子包括涂有磁性涂层材料的非磁性核，其中涂层的厚度在5-80nm之间，并且其中退磁系数小于0.01，直径小于300μm。
21.权利要求14-20的磁性粒子组合物，其中在第一δ窗口中完成磁化强度阶跃的时间小于0.005秒。
22.权利要求14-21的磁性粒子组合物，其中单畴粒子具有低磁性各向异性，且其中所述低磁性各向异性具有为感生Neel旋转所需的基本上低于10mT的场强。
23.权利要求14-21的磁性粒子组合物，对于在医学磁性粒子成像中的应用，其中阶跃发生在δ值低于1000微特斯拉处，且该粒子组合物在10和0.1T/m之间的磁场强度梯度下分辨度值超过0.1-10mm。
24.权利要求14-23的磁性粒子组合物，其中阶跃的高度是在1特斯拉的外磁化场中所测得的粒子组合物的总磁化强度的至少10％。
25.权利要求14的磁性粒子组合物，其中在所述阶跃的拐点附近的大小为δ的第一场强窗口内的磁化强度变化比位于第一场强窗口之下和/或之上的大小为δ的场强窗口内的磁化强度变化高至少4倍，优选地高至少5倍。
26.用于使检查区域内的粘度成像的磁性粒子组合物，其中所述磁性粒子是根据权利要求14-25中任何一项的磁性粒子，且所述粒子具有导致几何旋转的各向异性。
27.权利要求26的磁性粒子组合物，其中粒子中的内各向异性场为至少0.1mT，优选地至少0.5mT。
28.权利要求26的磁性粒子组合物，其中磁性粒子组合物在磁化曲线的滞后回线中显示一个至少0.1mT，优选地至少0.5mT的开口。
29.权利要求14-28的磁性粒子组合物，用于测量检查区域内的温度，其中磁性粒子在检查区域内的居里温度在所考虑的温度范围内。
30.权利要求29的磁性粒子组合物，其中检查区域是一个活体器官，且其中居里温度在30-50℃之间。
31.权利要求28或29的磁性粒子组合物，其中该组合物中包括至少两个其中磁性粒子具有不同居里温度的不同部分。
32.权利要求14-28的磁性粒子组合物，用于测量检查区域内的温度，其中磁性粒子具有在检查区域所考虑的温度窗口内与温度有关的各向异性。
33.权利要求32的磁性粒子组合物，其中所述组合物包括至少两个其中磁性粒子具有各向异性与温度的关系不同部分。
34.权利要求14-33中任何一项的磁性粒子组合物在权利要求1-9中任何一项的方法中的应用。
35.权利要求14-33中任何一项的磁性粒子组合物在测量固化过程例如聚合物材料的结晶固化或者树脂的固化中的粘度或粘度变化的方法中的应用。
36.一种实施如权利要求8-13中任何一项所述的方法的设备，包括a)至少一个用于在检查对象(A)的至少一个检查区域内产生磁梯度场的器件，所述器件包括用于产生具有磁场强度空间分布的磁场的装置，使得可以在检查区域内生成一个低磁场强度的第一子区域和较高磁场强度的第二子区域，b)用于改变检查区域内两个子区域的空间位置以使粒子的磁化强度发生局部变化的装置，c)用于产生高频场来辐射检查区域从而使磁性粒子自旋体系的温度升高的高频发生装置，d)用于获得取决于检查区域内的受此变化影响的磁化强度的信号的装置，e)用来评价所述信号以获得有关该信号在信息区域内的空间分布的信息的装置。
37.权利要求36的装置，其中由所述高频发生装置产生的频率在100kHz到100GHz、优选地在10到100MHz之间。
全文摘要
本发明涉及一种用于改进的空间分辨地确定检查区域内的磁性粒子分布的方法，其中监视了这些磁性粒子在检查区域内的空间分布、浓度和/或各向异性的变化。此外本发明还涉及用于根据本发明的方法的具有改进的磁成像性能的磁性粒子组合物。本发明还涉及具有改进的空间分辨率的一种方法和一种装置，在根据本发明的方法中通过施加高频场升高了磁性粒子自旋系统的自旋温度。
文档编号A61K49/18GK1774205SQ200480010054
公开日2006年5月17日 申请日期2004年4月15日 优先权日2003年4月15日
发明者B·格莱奇, J·维泽内克 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司