专利名称：预防再狭窄的γ－生育酚疗法的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求2003年10月21日提交的临时专利申请系列第60/513,299号的优先权，其被全文引入本文作为参考。
关于联邦政府赞助的研究或开发的声明不适用在光盘上递交的材料的引入作为参考不适用发明背景1.发明领域本发明是将医疗装置植入物和生物活性剂递送相结合的系统和相关的制造和使用方法。特别地，它是可植入支架系统和相关的使用方法。更特别地，它是包括可植入支架联合γ-生育酚活性剂递送的系统。
2.相关技术的描述有效开发可植入支架已经超过了10年，且已经研究和制得了商业上可获得用于提供支撑体腔的机械支架的许多不同的设计，尤其包括血管，更尤其是冠状和外周动脉。已经公开的可使用支架的其它体腔包括肺静脉、胃肠道、胆管、输卵管和输精管。而且，已经以人造方式在体内制造出了人造管腔用以提供体内的人造交通或转运，例如分流术和心肌血管重建术，并且已经公开了支架也可用于这些管腔。
血管支架通常是由结构性支柱格子形成的管状部件，这些结构性支柱相互连接形成整合的支柱网络，从而形成了环绕轴的壁。整合的支柱网络通常包括支柱间隙，支架壁内的内管腔轴和围绕支架壁的外部区域通过间隙可以相通。例如在安装支架时沿着一段主要管腔如动脉植入，这样侧支可通过支架壁间隙从主要管腔有利地接受液体，这是有益的。
大多数可商购的支架形成了完全整合的管状结构，具有沿着整合支柱格子的环状面和纵向的连续性。为了提供收缩和伸展状态间的适应性，这些支架通常将支柱组合成波形，这种形状是为了重新装配以允许放射状伸展最大化而沿着支架长度的纵向改变最小化。这通常是期望的，例如为了达到支架沿着要重复打开(例如闭塞)的局部病变部位的期望长度可重复地、可预测地放置，和维持支架在气囊的末端覆盖扩张的气囊。另外，在气囊膨胀过程中充分缩短的支架将气囊的末端暴露于局部血管壁损伤，在那些末端没有支架支撑以保持那些部分在插入完成之后长期开放的益处。
虽然刚刚描述了前述类型支架的流行，其它设计也已经被公开了，它们或者进一步修饰了这样的通常结构，或者进一步脱离了基本设计。例如，一种其它类型的支架形成了环状面不连续的壁，但是沿着由支柱格子形成的薄片有两个相对的末端。将支架从一端滚向另一端而将该薄片调节为收缩状态。在植入部位，将支架展开以形成放射状连接管腔壁并且基本上围绕着内腔的结构壁。如果支架尺寸小于管腔，相对末端就重叠并从而使从管腔壁突出进入到管腔中的植入材料的厚度加倍。在另一个实例中，已经公开了在植入时沿着血管壁形成螺旋结构的支架，这种方法尤其促进了外周血管的有益治疗，例如在轴或纵向运动应激过程中用于抵抗纽结的股浅动脉(SFA)埋植物。
支架最经常用于插入性再通过程，辅助诸如气囊血管成形术的方法，或经皮腔内斑块旋切术例如旋转经皮腔内斑块旋切术装置和方法。“气囊可膨胀的”支架通常由诸如不锈钢或钴铬铸造合金的材料构成，它在塌陷状况中充分可延展的传递到瘪气囊外表面，然后通过将气囊充气至膨胀状态而可张开对抗患者的腔壁，并且作为植入物基本保持在这种状态接着随后的气囊放气。“自-扩张”支架通常由弹性的、超弹性的或形状记忆材料构成，例如特种金属合金，包括例如镍-钛合金。这些金属通常具有记忆状态，它是可延展的，但为了适当的递送特性而以塌陷状态被递送到植入部位。一旦就位，支架就被释放恢复或“自-延展”对抗腔壁，然后被留在那里作为植入物。
支架通常用于维持开放，已经公开了其它用途。例如，一些支架已经被公开用于封闭植入了支架的患者管腔的目的。这样的支架的实例包括纤维蛋白涂布的支架，支架的这种封闭用途的实例包括法罗皮奥氏输卵管结扎和动脉瘤闭合。
支架已经被进一步包括在了与其它结构的集合中，例如移植物，以形成“支架-移植物”。这些集合通常合并了支架结构，它对于移植物材料是牢固的，例如由纺织品或薄片材料型构造形成。已经公开作为支架-移植物的应用的实例包括例如动脉瘤隔离，尤其是沿着腹主动脉壁。
尤其是在放置血管支架时，支架已经对“再狭窄”后再通过程的发生有重大影响。“再狭窄”是急性再通阻塞的再-闭塞，它通常发生在插入的3-6个月内，通常是响应由它自身的再通过程引起的血管壁损伤的机械和生理的联合。一方面，再狭窄可以至少部分出现自扩张血管壁的弹性反冲，例如气囊血管成形术过程中的壁随后扩张。关于对损伤的生理学响应，通常已经观察到再通对血管壁的内膜、中层和有时候是外膜层的损伤引起了壁内平滑肌细胞遭受迅速的有丝分裂和过度增殖、分裂和迁移至管腔内以形成堵塞管腔的“疤痕”。然而，在进行支架术之前的血管成形术和其它再通介入导致了大约30％-50％的再狭窄率，支架术通常将该比率降低到约20％-30％，这种降低被认为至少部分是机械防止了血管反冲的结果。
在血管支架术中的近来的努力已经倾向于将其它治疗辅助物合并到支架术中以进一步减少再狭窄的发生率。例如一些努力已经倾向于伴随着支架术同时将治疗剂量的辐射局部递送到血管壁，包括例如将放射性物质掺入支架台架本身内或之上。然而，这些努力在处理和安排材料中带来了手术前后很大的负担，并且在健康护理社区的大部分之中结果仍然被认为是强制性的。而且，诸如经由放射性支架的局部能量递送与从支架上局部洗脱递送物质和化合物是根本不同的，它随后进行扩散、流出和其它活性运输机制。
最近，已经进行了有价值的工业努力以将局部药物递送掺入到受支架损伤处，尤其用于阻止和预防再狭窄。一种分子方法被认为对于再狭窄问题有很大益处(Sousa等人Circ 2003；1072274-2279)。例如，已经公开了各种局部递送装置以提供抗-再狭窄物质高度局限性的注射到受损壁，例如经由掺入到膨胀气囊外皮的微针。
然而，更有价值的努力是将抗-再狭窄药物掺入到支架本身之上或之内，以使得支架在植入以后经过处方规定的时间将药物释放到血管壁的方式，否则也称为药物洗脱支架(“DES”)。意欲用于该用途的装置的实例包括涂布支架，它提供了具有保持和释放药物的支架结构。
公开用于DES装置的最流行的涂布形式包括聚合物，例如在一个尤其商品化的实施方案中，双层聚合物涂层具有保存药物的一层和延缓释放的另一层，以提供药物的延时释放，或具有粘附于下面的支架金属的一层和保持和释放药物的另一层。DES涂层的其它实例包括陶瓷、水凝胶、生物合成材料和金属-药物基质涂层。
已经研究了例如经由DES方法用于抗-再狭窄用途的药物的实例，包括抗有丝分裂物质、抗增殖剂、抗炎剂和抗迁移化合物。先前公开用于DES装置和方法的化合物的其它实例包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、反义物质、抗血栓药、血小板聚集抑制剂、铁螯合剂(例如铁外鳌合素)、依维莫司、他克莫司、血管扩张剂、一氧化氮和一氧化氮增压物质或促进剂。
已经基本处于对DES装置的临床研究下的两种更特殊的化合物包括西罗莫司和紫杉醇。这些DES成果已经基本取得了很大的进展，将再狭窄率从约20％-约35％支架损伤的通常比率降低至一般约为、或在某些人群中可能低于约10％的降低比率。
虽然由近来的西罗莫司和紫杉醇DES临床经验看来，似乎预期到了实质性改善，然而，关于这些和其它先前公开的DES成果，各种关注仍然存在，各种需求也仍然存在。例如，所经历的降低的再狭窄率可用更有效的药物来进一步降低。而且，关注仍旧是关于阻断了平滑肌细胞周期相的介入药物方法的其它可能的有害作用，例如毒性，管衬里的削弱，晚期损耗，消极重塑和可能的动脉瘤形成。
一方面，某些药物由于它们的“促-愈合”生物活性而已经被开发用于预防再狭窄，通常伴随着促进植入了支架的内腔损伤部位的再-内皮化。更特别地，在支架放置在血管内的过程中，通常启动再狭窄周期事件级联的血管损伤包括沿着管衬里剥蚀内皮。内皮覆盖了血管壁衬里，并在血管壁的平滑肌细胞内层和内腔的血池内的各种因素之间提供了屏障。一旦内皮裸露，且还经常伴随着内皮和基质/外膜之间的弹性薄片屏障的断裂，这些因素被暴露于肌细胞，并启动了再狭窄级联至有丝分裂、迁移和过度增殖到导管内。相应地，促进再-内皮化，因而从血池重建对抗再狭窄增压的屏障，已经被提升为预防再狭窄的可行的、低创伤的和高度有利的方法。而且，从快速再-内皮化经由愈合来预防增殖，伴随着各种毒性或其它“抗-增殖”剂方法的很多副作用被避免了，包括例如壁的削弱、消极重塑和可能的动脉瘤形成被避免了。
意欲治疗再狭窄的“促-愈合”方法的一个实例包括递送作为生长因子的VEGf以促进受损血管壁的内皮化。意欲通过支架促进再-内皮化的“促-愈合”方法的另一个实例是在意欲引起内皮粘附的支架表面上提供抗体。这些方法中没有一个已经显示提供了足够的安全性和效力来预防再狭窄，以扩大到广泛的商业用途。促进安装了支架的血管“再-内皮化”的其它方法一般来说应当为患者和健康护理提供实质的益处。
多效素(PTN)是另一种生长因子，它先前已经被研究用于促进血管发生，还没有观察到作为有效药剂促进自身限制组织的增殖，尤其是关于内皮，认为对于“创伤愈合”应用是有用的。将这种生长因子掺入支架术方法，另外用于血管愈合，例如血管或其它管腔内里的内皮化，以使壁损伤愈合和预防再狭窄，这被认为是相当有益的。
虽然大量化合物已经被或正在被研究用于再狭窄治疗/预防，目前批准用于预防再狭窄的药物一般认为是毒性化合物。每个化合物都存在某种不希望的作用的相当大的风险，暂且不论由它们局部递送所提供的益处。再狭窄预防特别是经由支架的基本目标是用尽可能低的剂量预防再狭窄响应，同时预防其它有害作用，例如血管重塑、血栓形成、炎症、变态反应、细胞凋亡等。在这点上，更多促-愈合方法和相关化合物已经成为基本研究的主题，但仍然还没有被批准或用于主流药物。在另一点上，“鸡尾酒”制剂中多个化合物的联合递送也成为了令人感兴趣的研究主题。特别地，某些抗炎剂已经被研究与其它抗增殖化合物或抗有丝分裂化合物以联合形式用于支架释放。
维生素E是一种化合物，它在过去已经被多方面公开用于创伤愈合，尤其是保护瘢痕疙瘩形成——响应损伤的过度增殖，它与血管再狭窄具有某种生物化学近似性。维生素E是非常安全的，属于“通常认为安全”或“GRAS”的一类化合物。维生素E以多种形式提供，它们之间存在不同活性。然而α-生育酚已经被广泛研究用于治疗用途，直至最近，γ-生育酚(一种形式的“去甲基生育酚”)接受了更少的科学关注。然而，γ-生育酚相对于α-生育酚在多种情况下存在各种有益的优点。在一个特别的方面，γ-生育酚具有存在更多有效抗氧化特性的特征，导致α-生育酚所没有的独特抗炎活性。另外，当γ-生育酚与某些其它生物活性剂或药物联合的时候，认为它提高的治疗成果。虽然有这些有益特性，γ-生育酚迄今还没有被公开用作治疗剂治疗再狭窄，或单独或者与其它生物活性剂联合经由或用支架递送。
对于局部递送安全有效的抗炎剂和愈合剂治疗异常管腔壁病症仍然存在需求。
对于局部递送这种化合物以促进血管和其它管腔响应创伤、例如与再通或支架植入物插入相关的创伤的创伤愈合尤其存在需求。
在腔内支架植入后，通过递送γ-生育酚、或其前体、类似物或衍生物，或与γ-生育酚具有类似特性的其它化合物到受损管腔壁，或者为了给不利的管腔壁状况提供局部治疗，可提供很多益处。
发明概述相应地，本发明一方面是将γ-生育酚或其类似物或衍生物递送到管腔壁的损伤部位以促进管腔愈合的方法。
本发明的另一方面是将γ-生育酚或其类似物或衍生物递送到管腔壁的损伤部位以基本预防管腔再狭窄的方法。
本发明的另一方面是包括可植入支架和γ-生育酚或其类似物或衍生物的医学装置系统。
本发明的另一方面是包括将支架递送到体间隙，和将γ-生育酚或其类似物或衍生物递送到安装支架的部位的方法。
本发明的另一方面是包括将生长因子递送到体腔的损伤部位，以至于损伤部位的愈合得到促进，并基本预防体腔闭塞的方法。
本发明的另一方面是包括递送化合物到血管的安装支架的部位，以至于支架和安装支架的部位的内皮化得到促进，并基本预防安装支架的部位的再狭窄的方法。
本发明的另一方面是用于启动或促进血管创伤愈合的系统，包括在递送载体中的生物活性剂，递送载体是血管介入装置的一部分。尤其对于这种系统来说，该生物活性剂包括去甲基生育酚活性剂和叶绿基取代的色原烷醇活性剂中的至少一种。
根据该方面的一个模式，该血管介入装置包括适合保持和洗脱γ-生育酚活性剂的支架。
根据该模式的一个实施方案，支架被涂布或吸附了包含生物活性剂的递送载体。根据另一实施方案，该支架适合洗脱生物活性剂。
在另一模式中，血管介入装置包括血管成形术气囊。
在另一模式中，生物活性剂包括生育酚质粒，例如γ-生育酚的质粒。
在另一模式中，生物活性剂是或包括生育酚基因载体，例如γ-生育酚基因载体。
本发明的另一方面是可植入腔内支架系统，包括可植入腔内支架和偶联到该支架上的一定量的生物活性γ-生育酚活性剂。尤其对于该方面，当在患者体内沿着管腔植入时，该腔内支架适于洗脱该量的γ-生育酚到外围组织中。
本发明的另一方面是药物洗脱支架系统，包括支架和偶联到该支架上的生物活性剂。当在患者体内沿着管腔植入时，该支架适于将该生物活性剂洗脱到周围管腔壁组织中。尤其对于该方面，该生物活性剂包括去甲基生育酚活性剂和叶绿基取代的色原烷醇活性剂中的至少一种。
本发明的另一方面是管腔壁治疗系统，包括递送系统和包括去甲基生育酚活性剂和叶绿基取代的色原烷醇活性剂中的至少一种的生物活性剂的可药用制剂。该递送系统适于递送治疗剂量的生物活性剂到患者体内沿着管腔壁的部位。
本发明的另一方面是药物洗脱支架系统，包括支架以及与该支架偶联的生物活性剂。当在患者体内沿着管腔植入时，该支架适合将生物活性剂洗脱到周围管腔壁组织中。该生物活性剂包括棕榈油或其前体、类似物或衍生物的可药用制剂。
本发明的另一方面是管腔壁治疗系统，包括递送系统和生物活性棕榈油活性剂或其前体、类似物或衍生物的可药用制剂。该递送系统适于递送治疗剂量的生物活性剂到患者体内沿着管腔壁的部位。
根据本文描述各个方面的另一模式，用于治疗异常管腔壁组织状况的治疗学递送的生物活性剂包括一种形式的去甲基生育酚。
根据这些方面的另一模式，生物活性剂尤其包括γ-生育酚活性剂或其前体、类似物或衍生物。
根据另一这样的模式，生物活性剂包括δ-生育酚活性剂或其前体、类似物或衍生物。
根据另一这样的模式，生物活性剂包括叶绿基取代的色原烷醇活性剂。
根据另一这样的模式，生物活性剂包括γ-生育三烯酚活性剂或其前体、类似物或衍生物。
根据另一这样的模式，生物活性剂包括δ-生育三烯酚活性剂或其前体、类似物或衍生物。
根据另一这样的模式，生物活性剂包括两种单独活性剂的组合，其中一种活性剂包括去甲基生育酚活性剂，另一种活性剂包括叶绿基取代的色原烷醇活性剂。
根据另一这样的模式，也提供了多孔金属载体基质。生物活性剂主要位于多孔金属载体基质内，适于从那里洗脱到与多孔金属载体基质接触的组织中。
在该模式的另一实施方案中，多孔金属载体基质包括烧结金属基质。
在该模式的另一实施方案中，多孔金属载体基质包括喷镀金属基质。
在另一实施方案中，多孔金属载体基质包括电化学沉积的基质。
在另一实施方案中，多孔金属载体基质包括无电镀电化学沉积的基质。
在另一模式中，生物活性剂包括第一种生物活性剂，该系统还包括不同于第一种活性剂的第二种生物活性剂。第二种生物活性剂适于与第一种生物活性剂联合释放到组织中。
根据该模式的一个实施方案，第二种生物活性剂包括西罗莫司、他克莫司、依维莫司、ABT-578、紫杉醇、地塞米松、17-β-雌二醇、类固醇、去天冬氨酸血管紧张素I(DAA-1)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体阻断剂、速激肽、涎腺激肽、夹竹桃麻素、多效素、铁外鳌合素、铁螯合剂、VEGF、肝素、香豆素、氯吡格雷、IIb/IIIa抑制剂、一氧化氮、一氧化氮供体、eNOS拮抗剂、一氧化氮合成促进剂、抑制素，或其前体、类似物或衍生物或其组合或混合物中的至少一种。
根据下文各个方面的另一模式，生物活性剂包括红棕榈油活性剂或其前体、类似物或衍生物的可药用制剂。
本发明的另一方面是刺激或促进血管介入过程中引起的血管内壁损伤的血管创伤愈合的方法。该方法包括递送一种生物活性生育酚活性剂的可药用制剂到血管内壁损伤上。尤其根据该方法，生物活性剂局部递送到血管内壁损伤，或者将治疗量的尤其是去甲基生育酚活性剂递送到血管内壁损伤。在任一情况下，生物活性剂的局部递送以足以显著刺激或促进血管创伤愈合的方式完成。
根据该方面的一个模式，该血管创伤愈合由局部递送生育酚活性剂到血管内壁损伤部位上诱导或促进。
根据另一模式，血管创伤愈合由递送治疗剂量的γ-生育酚活性剂或其前体、类似物或衍生物到管腔内壁损伤部位上而被诱导或促进。
根据另一模式，生育酚活性剂包括编码生育酚活性剂或其前体、类似物或衍生物的产生的DNA质粒。
根据另一模式，该生物活性生育酚活性剂包括编码此类生育酚分子产生的病毒或非病毒基因载体。
根据另一模式，该生物活性生育酚活性剂包括γ-生育酚或其前体、类似物或衍生物。
根据另一模式，通过保持和释放生育酚活性剂的支架的递送该生物活性生育酚活性剂到管腔内壁损伤部位。
在另一模式中，通过药物洗脱血管成形术气囊将该生育酚活性剂递送到腔内创伤部位。
本发明的另一方面是减轻响应管腔内壁损伤的再狭窄的方法，包括在患者体内沿着管腔壁的位置植入腔内支架，以及以与体内别处相比在该部位提供生物活性剂的更高生物活性并且足以减轻植入支架后的部位再狭窄的方式，施用治疗剂量的包含至少一种去甲基生育酚活性剂、叶绿基取代的色原烷醇活性剂或棕榈油活性剂的生物活性剂。
本发明的另一方面是减轻响应管腔内壁损伤的再狭窄的方法，包括，在患者体内沿着管腔壁的位置植入腔内支架，以及以与体内别处相比在该部位提供γ-生育酚的更高生物活性并且足以抑制植入支架后的部位再狭窄的方式，给患者施用一定剂量的γ-生育酚活性剂。
该方面的一个模式包括，以与体内别处相比在该部位提供抗再狭窄剂的更高生物活性并且足以抑制植入支架后的部位再狭窄的方式，联合施用γ-生育酚，施用一定剂量的抗再狭窄剂。
根据该模式的一个实施方案，递送的抗再狭窄剂是西罗莫司、他克莫司、依维莫司、ABT-578、紫杉醇、地塞米松、17-β-雌二醇、类固醇、去天冬氨酸血管紧张素I(DM-1)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素11受体阻断剂、速激肽、涎腺激肽、夹竹桃麻素、多效素、铁外鳌合素、铁螯合剂、VEGF、肝素、香豆素、氯吡格雷、IIb/IIIa抑制剂、一氧化氮、一氧化氮供体、eNOS拮抗剂、一氧化氮合成促进剂、抑制素或其前体、类似物或衍生物或其组合或混合物中的至少一种。
根据另一实施方案，γ-生育酚和抗再狭窄剂中的一种从植入性支架中洗脱，γ-生育酚和抗再狭窄剂中的另一种全身递送。
根据另一实施方案，γ-生育酚和抗再狭窄剂中的至少一种局部递送到该部位。
根据另一实施方案，γ-生育酚和抗再狭窄剂都从植入性支架洗脱。
本发明的另一方面是通过将包含去甲基生育酚、叶绿基取代的色原烷醇和棕榈油活性剂中的至少一种的生物活性剂局部递送到患者管腔壁来治疗患者的方法。
本文描述的每一方面、模式、实施方案、变量和特征被认为独立而不需要与其它联合是有用和有益的，即使达到这种价值源自其提供如此联合的能力的程度。尽管如此，对于普通技术人员基于本发明公开和其它可获得的信息的综述显而易见的各种联合也被认为是下文关注的额外的独立的利益和价值。
本发明的进一步目标和益处将在说明书的下述部分描述，其中详细描述是为了完全公开本发明优选的实施方案而不受其限制。
附图的简要描述参考下述仅用于举例说明目的的附图将更加完全地理解本发明
图1显示了本发明一个实施方案的流程图。
图2显示了用于根据图1所示实施方案的实例的根据本发明一种模式的动脉安装支架的部位。
图3显示了用于根据图1和2所示实施方案的实例的根据本发明另一实施方案的涂布γ-生育酚的支架支柱的截面图。
发明详述应当理解为本发明公开提供了各种方面、模式、实施方案、变量和其特征提供了对管腔壁病症的增强的医学治疗，尤其为了减少由支架植入或其它再通方法引起的再狭窄。尤其是，详细提供了γ-生育酚，和其它相关化合物，单独或以各种联合，用以获得已经描述的益处和目标的新的用途。
一般而言，生育酚已经作为用于多种不同适应症而非处方销售的“GRAS”化合物成为大量研究和临床实践的主题。生育酚通常根据式1描述
式1其中该化学结构不同的同系物具有下述表1的各自不同的“R1-3”基团表1生育酚同系物
天然生育酚通常以四种同系物形式存在，α、β、γ、δ——以通常称为“混合生育酚”的混合产品获得——也是经常称为“维生素E”的形式。然而，在其它参考文献中，γ-生育酚是存在于植物种子和典型的美国食品中称为“维生素E”的主要形式，其中α-生育酚存在于组织和补充剂中称为“维生素E”的更加主要的形式。通常，γ-生育酚形式受到比α同系物更少的研究和科学注意力。然而，最近的研究显示γ-生育酚可能对人类健康重要，其拥有独特的特征使其区别于α-生育酚。γ-生育酚比α-生育酚对亲脂亲电子试剂更加有亲和力。除此之外，γ-生育酚在人类组织中非常显著地吸收和积累；然而，其主要被代谢为2，7，8-三甲基-2-(β-羧乙基)-6-羟基色原烷(γ-CEHC)，主要分泌在尿中。γ-CEHC，而不是相应的代谢产物衍生于α-生育酚，具有促尿钠排泄的活性，归因于其特定的生理学重要性。γ-生育酚和γ-CEHC，而不是α-生育酚，抑制环氧合酶活性，因此，拥有和显示重要的抗炎性质。一些人类和动物研究已经显示血浆γ-生育酚浓度与心血管疾病和前列腺癌的发病率成反比。而且，已经显示出高剂量的α-生育酚降低了血浆和组织的γ-生育酚水平，其中相对于γ-生育酚补充增加了γ和α形式。
下述表2提供了对于涉及各种形式生育酚的某些生物学和抗氧化活性的一个出版物的某些数据的进一步的解释表2各种生育酚的生物学和抗氧化活性
相应地，本文各种特别有益的实施方案描述了利用γ-生育酚—或其前体、类似物和衍生，包括例如尤其是γ-生育酚代谢物，γ-CEHC—用于局部递送到血管或其它腔壁以抑制(例如抑制或减少)与再通、支架植入或其它侵入性过程相关的再狭窄。各种更加特别的实施方案在下述进一步描述的基础上将变得显而易见。
下述信息提供了各式各样与γ-生育酚或其它相关化合物相关的非常有用的信息，以提供对本发明具体方面、模式和实施方案更好的理解。
根据一项已经出版的研究，在兔模型中进行了血管成形术后α-生育酚减少再狭窄的能力试验，其中，在已经建立的粥样硬化病变上进行血管成形术。由4周胆固醇喂养引起的损害在股动脉病灶干燥后进行气囊膨胀。血管成形术后3周，未处理组(0.80+/-0.51mm)比血管成形术前19天开始口服α-生育酚处理组(1.38+/-0.29mm；P＜0.01)的血管造影确定的最小腔直径小。未处理组(1.18+/-0.48mm2)比α-生育酚组(0.62+/-0.25mm2，P＜0.0001)内膜中层的横截面积大。这些区别并不是由于血管收缩或血浆胆固醇改变。α-生育酚因此在该模型中减小了血管成形术后再狭窄。在兔血管平滑肌细胞中，氧化的低密度脂蛋白刺激DNA合成。α-生育酚治疗抑制了由氧化的低密度脂蛋白而不是由血清刺激的DNA合成。该结果与以下假说一致，即氧化的脂质可以刺激增生，抗氧化剂通过抑制氧化作用或氧化作用对细胞的增殖作用可以限制增生。
源自鱼油的ω-3多不饱和脂肪酸已经显示出调节认为影响了动脉粥样硬化发病机制的很多因素。由于血管成形术后再狭窄的某些特征模拟了部分动脉粥样化形成的早期改变，一些研究者已经建议鱼油可预防血管成形术后再狭窄。一个研究组已经报道了ω-3脂肪酸对经皮管腔内冠状血管成形术(PTCA)后再狭窄比率的影响。更特别地，从1989年8月到1992年9月，551名患者被随机开始接受包含80.6％ω-3脂肪酸乙酯的10个1.0g胶囊的每日食物添加物，以提供6个月的4.1g二十碳五烯酸(EPA)和2.8g二十二碳六烯酸(DHA)或等量的玉米油乙酯。完全符合危险因素的470名患者成功完成了天然冠状血管中的一个或多个损伤的血管成形术，并构成了研究组，他们中的447人在PTCA后6个月是可评价的。再狭窄的标准是在6个月时定量冠状动脉造影术显示狭窄部位的缩小有＞30％的增加，或丧失了由PTCA获得的增益的至少一半，并保留了＜50％内腔直径的最终再狭窄。在93％的患者中，通过血管造影术确定终点，他们中有1％是通过定量冠状动脉造影术。与鱼油添加物的顺应性是良好的，正如通过EPA和DHA掺入了血浆和红细胞磷脂所判断的那样。在可被分析患者中的再狭窄率是玉米油46％，鱼油52％(P＝0.37)。在研究过程中给所有患者添加200mgα-生育酚对于再狭窄率没有影响。
上述是出版时最大的试验，8g/天的ω-3脂肪酸添加物未能防止PTCA后通常较高的再狭窄率。该每日大剂量的ω-3脂肪酸添加物没有产生不良作用。而且，200mgα-生育酚添加给患者对于再狭窄率没有影响，仅仅是一个剂量的口服补充。而且，该研究没有评价γ-生育酚的效果，根据本发明的各个实施方案认为该效果提供了相当大的益处。
另一项出版的研究测试了在经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)后α-生育酚是否防止了再狭窄。根据这项研究，患者进行双盲、安慰剂对照试验。在成功的PTCA后患者随机接受二-α-生育酚、1200IU/天口服形式的维生素E相对于无活性的安慰剂4个月。在基线和在PTCA后4个月分析患者的血液在血脂、脂蛋白、载脂蛋白、α-生育酚、视黄醇、β-胡萝卜素和脂过氧化物浓度方面的区别。100名患者完成了实验设计。在维生素E组和安慰剂组之间除了α-生育酚水平外没有发现任何参数有显著区别，证实了顺应性。在83％接受安慰剂的患者中和86％接受dl-α-生育酚的患者中获得了随访心导管检查。包括铊和运动应激试验，从接受dl-α-生育酚或安慰剂的所有患者中获得了目标信息。再狭窄被定义为在先前的扩张动脉节段中存在大于或等于50％狭窄的损伤，分析前-和后-PTCA的动脉直径，随访时的导管直径和再狭窄率的结果。接受dl-α-生育酚的患者有35.5％再狭窄(血管造影证明)，相对于接受安慰剂的患者有47.5％再狭窄。由异常血管造影片或铊试验或运动应激试验定义的再狭窄的总发生率在接受dl-α-生育酚的患者中是34.6％，在接受安慰剂的患者中是50％。该区别(p＝0.06)没有达到显著性，尽管被认为在该事件中已经达到了这样的显著性，大样本量会产生近似相当的结果。
在导致动脉粥样硬化的复杂链中，一些其它氧化应力将提供重要的引发。迄今为止，没有提供随机临床试验来表明口服抗氧化维生素的有益效果的确定证据。与使用维生素有关的问题包括它们可能的前氧化作用，以及由于补充α-生育酚而引起的天然γ-生育酚的吸收降低。据表明，与一些形式的维生素E相比，丙丁酚和阿洛地平提供了更有力的亲脂性抗氧化剂。它们似乎还不具有显著的前氧化特性。据表明，在临床试验中，丙丁酚能够预防气囊血管成形术后的冠状动脉再狭窄。然而，其高密度脂蛋白降低作用阻止了其用于抗冠状动脉粥样硬化发展。抗氧化剂降低或逆转动脉粥样硬化过程的作用可通过使用强效亲脂性抗氧化剂来增强，当单独或者与降脂剂联合施用时，所述强效亲脂性抗氧化剂对于血清脂质具有中性或正性作用。
另一出版物记录了以下关于棕榈油的某些健康方面，还涉及生育酚。由于棕榈油的营养利益和多样性，它对于食物制造厂家是良好的选择。这种油的主要构成在于它的大多数三酰基甘油的第2个位置大部分包含油酸，说明了在大量营养研究中所述的有益效果。各种食物的油质量和营养益处已经得到保证，这些食物可以直接从油制造或者与仍然保留了游离反式脂肪酸的其它油混和。与费用-效益有关的氧化稳定性在不含胆固醇的油中是优良无比的，并且这些价值可以扩展到多不饱和油的混和物，以提供长的贮存期限。目前，未经遗传修饰的棕榈油的供应被保证在经济价格，因为油棕榈树是具有优良无比生产能力的多年生作物。大量研究已经证实了棕榈油的营养价值，作为高度单不饱和的结果，尤其是在油的三酰基甘油的2-位上，使得这种油与橄榄油一样有益于健康。现在已经认识到食物脂肪对于血脂的作用，胆固醇调节是脂肪消化、吸收和代谢的结果。在2位主要包含油酸、在1位和3位主要包含棕榈酸和硬脂酸的棕榈油甘油酯的脂水解使得2-单丙烯酰基甘油易于吸收，而饱和游离脂肪酸仍然难以吸收。
在平衡饮食中的食物棕榈油通常降低血胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酯，而提高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。改善的脂蛋白(a)和载脂蛋白-A1水平也被证明是来自棕榈油饮食。改善的益处也来自血甘油三酯的降低(或减少的脂肪储备)，和来自多不饱和脂肪饮食的那些益处相比。新鲜棕榈油除了生育三烯酚类和生育酚类以外还提供胡萝卜烯类，它们已经显示出是强效抗氧化剂和有效的细胞功能介质。这些化合物可以是抗凝血的，引起前列环素/血栓素比率上升，减少再狭窄和抑制HMG-CoA-还原酶(从而减少)胆固醇生物合成。红棕榈油尤其是β-胡萝卜素以及α-生育酚和生育三烯酚类的丰富来源。
虽然根据本发明，γ-生育酚是特别优选和有力的，但是单独或者与γ-生育酚联合作为重通或支架手术的辅助治疗时，治疗剂量的如上所述的化合物例如一些棕榈油，一些形式的ω-3-脂肪酸，例如丙丁酚等及其相关组分也可以提供有益作用。
关于以上引用信息的研究和/或出版物的其它更详细的实例被不同地公开在下列出版物中(1)Godfriied等人，Potentiation of Atherosclerotic lesion in rabbitsby a high dietary level of Vitamin E，British Journal ofNutrition，61607-617，1989；(2)DeMaio SJ，King SB 3rd，Lembo NJ，Roubin GS，Hearn JA，Bhagavan HN，Sgoutas DS.，Vitamin E supplementation，plasma lipids and incidence of restenosis after percutaneoustransluminal coronary angioplasty(PTCA)，J Am Coll Nutr.，1992年2月；11(1)68-73.(Andreas Gruentzig CardiovascularCenter，Department of Internal Medicine(Cardiology)，Atlanta，GA.)；(3)Ferns等人，Probucol inhibits neointimal thickening andmacrophage accumulation after balloon injury in thecholesterol-fed rabbit，Proc.Natl.Acad.Sci.，8911312-11316，1992年12月；(4)Freyschuss等人，Antioxidant Treatment Inhibits theDevelopment of Intimal Thickening after Balloon Injury of theAorta in Hypereholesterolemic Rabbits，J.Clin.Invest.，911282-1288，1993；(5)Schneider等人，Probucol Decreases Neointimal Formation in aSwine Model of Coronary Artery Balloon Injury，Basic ScienceReport，88628-637，1993；(6)Blann等人，Free radicals，antioxidants，and endothelial celldamage after percutaneous translumenal coronaryangioplasty，Coronary Artery Disease，(1993)，第4卷，第905-910页；(7)LeafA，Jorgensen MB，Jacobs AK，Cote G，Schoenfeld DA，Scheer J，Weiner BH，Slack JD，Kellett MA，Raizner AE，等人，″Do fish oils prevent restenosis after coronaryangioplasty？″Circulation，1994年11月；90(5)2248-57.(Massachusetts General Hospital，Charlestown 02129)；(8)Konneh等人，Vitamin E inhibits the intimal response toBalloon catheter injury in the carotid artery of he cholesterol-fed rat，Atherosclerosis，11329-39，1995；(9)Nunes等人，Combination of Vitamins C and E Alters theResponse to Coronary Balloon Injury in the Pig，Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，(1995)，第15卷，第1期，第156-165页；(10)Lafont AM，Chal YC，Cornhill JF，Whitlow PL，Howe PH，Chisolm GM，Effect of alpha-tocopherol on restenosis afterangioplasty in a model of experimental atherosclerosis.，J.Clin.Invest.，1995年3月；95(3)1018-25；(11)Tardif等人，Probucol and Multivitamins in the Prevention ofRestenosis after Coronary Angioplasty，The New EnglandJournal of Medicine，320365-372，1997；(12)Rodes J，Cote B，Lesperance J，Bonrassa MG，Doncet S，Bilodeau L，Bertrand OF，Harel F，Gallo R，Tardif JC，Prevention of restenosis after angioplasty in small coronaryarteries with probncol.，Circulation，1998年2月10日；97(5)429-36；(13)Tardif，JC.，Iusights into oxidative stress and atherosclerosis，Can.J.Cardiol.，2000年6月；16 Suppl D2D-4D(MontrealHeart Iustitute，Montreal，Canada)；(14)Jiang Q，Christen S，Shigenaga MK，Ames BN，″γ-tocopherol，the major form of vitamin E in the US diet，deserves moreattention，″Am.J.Clin.Nutr.，2001年12月；74(6)714-22；
(15)Ong AS，Goh SH，Palm oila healthful and cost-effectivedietary component，Food Nutr.Bull.，2002年3月；23(1)11-22.(Institute of Advanced Studies，University of Malaya，Kuala Lumpur，Malaysia)；(16)Tardiff JC，Gregoire J，L′Allier PL.，Prevention of restenosiswith antioxidantsmechanisms and implications，Am JCardiovasc Drugs，2002；2(5)323-34；(17)Tardiff JC，″Clinical results with AGI-1067a novelantioxidant vascular protectant.″Am.J.Cardio.，2003年2月6日；91(3A)41A-49A；和(18)Deng YM，Wu BJ，Witting PK，Stocker R；Probucol protectsagainst smooth muscle cell proliferation by upregulating hemeoxygenase-1，Circulation，2004年9月28日；110(13)1855-60。电子公开于2004年9月13日。
以上引用的出版参考的公开内容被全文引入本文作为参考。
虽然各种这些公开在所研究的特定分子和药剂以及相关研究方案、分析、结果和结论方面不同，但是所述的某些化合物显然对于治疗动脉粥样硬化或再狭窄具有某些一般的益处。其它公开没有提及的是，这可能是研究设计的结果，例如特定化合物的剂量和递送形式。例如，该化合物的全身(例如IV)或口服剂量可能会遭受某种清除、代谢或单纯稀释，这使得治疗化合物无效。
相应地，一方面，本发明通过在新的递送模式中掺入该化合物以使损伤部位例如与再狭窄相关的血管损伤的局部效力和生物活性最大化来克服这种缺点，或者在治疗动脉粥样硬化的装置中(包括例如作为易损斑块的预防，在这些先前的研究中，该适应症还没有被公开或研究过)。局部给药，例如通过针注射导管或局部端孔或侧孔注射导管，可提供必需的局部浓度来实现一方面基本减少动脉粥样硬化，另一方面基本减少再狭窄的目标(或另一方面预防或治疗易损的斑块)。在特别的益处中，将这些化合物掺入药物洗脱支架之内或之上，以局部直接洗脱到患者管腔内壁内，这被认为是非常有益的实施方案。在另一个实施方案中，该化合物的全身给药经由将特定分子与“前药”复合的技术来完成，它仅仅在局部靶细胞中例如受损血管壁内里递送和提供所需的生物活性。
另一方面，某些先前的研究观察到了α-生育酚在调节再狭窄中的效果。然而，在本发明特别有益的实施方案中，γ-生育酚作为明显不同的维生素E形式具有非常不同的生物活性和代谢图，是根据本文所述的新方法代替递送到管腔壁的药剂。例如，可植入支架与γ-生育酚局部递送，例如通过支架涂布、支架内的井孔或孔，伴随的局部注射等，的联合被认为是特别有益的。特别地，使用作为GRAS化合物的γ-生育酚的局部递送或洗脱，这被认为是预防再狭窄的非常安全和无创伤的方法。
再一方面，已经观察到了γ-生育酚与其它化合物对于提高愈合和安全治疗具有显著的协同效应。特别地，某些实施方案联合局部递送γ-生育酚和其它抗增殖剂、促-愈合剂(例如某些生长因子)、抗血栓剂或抗血小板粘附剂或抗炎化合物。更特殊的实例包括西罗莫司、他克莫司、依维莫司、紫杉醇、地塞米松、17-β-雌二醇(或其它类固醇)、去天冬氨酸血管紧张素I、血管紧张素II转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体阻断剂、速激肽(尤其包括例如涎腺激肽或蚊子唾液速激肽)、夹竹桃麻素、多效素、铁外鳌合素(或其它铁螯合剂)、VEGF、肝素、香豆素、氯吡格雷、IIb/IIIa抑制剂、一氧化氮、一氧化氮供体、eNOS拮抗剂、抑制素、或其前药或前体、或其类似物或衍生物、或其更多的组合或混合物。
以提供有益协同结果的方式提供这种联合，该协同结果提供了更安全的治疗和/或更有效的结果。在一个特别的方面，例如，该抗增殖化合物以否则可能具有某些局部毒性的剂量递送，例如西罗莫司或紫杉醇通过γ-生育酚的协同愈合活性可能获得相当大的益处，特别是但不限于它提供了高度安全和有益的GRAS-型添加剂。一般而言，从特定的组合中，公认的研究和实验设计已经被公开了并公认表现了该益处的特征和使该益处最大化。
这些包括，例如IC50细胞培养研究和附随的分析技术以评估组合药剂各种样品浓度的对靶细胞培养物(例如血管平滑肌细胞或内皮)的影响。此后，该研究可接着用小型哺乳动物(例如大鼠/兔)和/或大型哺乳动物(例如猪)进行临床前研究评价对于意欲治疗症状的组织的体内响应。此后，这些临床前筛选研究接着进行对照的人类试验。各个这种可效仿的开发阶段本身可包括多个重复过程，以在正常开发过程中使结果最优化。而且，各个阶段获得的信息可用于为进入开发筛选的下个阶段确定适当的参数。例如，在确定最佳组织剂量的IC50研究中，这些可与支架洗脱剂量相关，以在动物植入研究中评估。在其它实施例中，其它药物例如西罗莫司或他克莫司的在先公开结果从IC50结果到最优化的支架洗脱剂量之间提供了某些联系，以“每毫米组织”或“每毫米支架”为基础作为试验起始范围的辅助指导。
在局部药剂递送的一个开发期到另一个开发期范围内，可进行这种特征和最优化试验，以及联系的应用，以进一步表现单个药剂实验设计以及联合药剂实验设计的特征和使其最优化。这些可用例如γ-生育酚本身或与本文公开的其药剂的各种联合，通过某些有益实施例来进行。
尽管本发明实施例被认为对于治疗血管再狭窄特别有益，例如冠状或外周动脉，除了血管之外的其它脉管或管腔也被认为是表明的可使用本发明治疗用途的身体部位。实例包括胆管、胰管、尿道、输卵管等，在某种程度上，脉管的创伤愈合是使用本文描述的γ-生育酚和/或其他化合物和相关的治疗和递送方式治疗的。
尤其进一步就支架内再狭窄(ISR)而言，由于这样的公开，这些术语意欲进一步包括“区段内再狭窄”，通常认为包括在超过支架任一末端的5毫米内的再狭窄瘢痕化。正如本文通篇公开提及的，非常有益的ISR治疗(或预防)是通过支架释放γ-生育酚提供的，单独作为唯一的生物活性剂或与其他活性剂联合，例如本文描述用作说明的实例。
图1显示了本发明一个实施方案将γ-生育酚或其类似物或衍生物递送到血管的损伤部位以抑制再狭窄的流程图。这可结合虚线所示的安装支架来完成，安装支架可以是损伤形成或作为其附属的过程，例如经皮腔内斑块旋切术后或通过血管成形术预扩张。
图2显示了动脉1沿着安装支架的部位3安装支架10的图示。腔内脉管衬里2通常沿着安装支架的部位3剥下。支架10内皮化，脉管衬里2再内皮化，而平滑肌细胞高度增殖受到抑制，至少部分通过递送γ-生育酚到该部位而受到抑制。在图3横截面中显示了非常有益的模式，γ-生育酚活性剂28以涂层26结合在支架10上位于下面的支架支柱22之上。或者，在支架支柱内形成贮器(没有显示出)，或者使用对普通技术人员显而易见的模式。或者，活性剂递送通过在脉管中局部递送完成，例如通过端孔或侧孔注射导管，或通过针注射导管，例如Endobionies公司正在研究和先前公开的。各种涂层可用于支架释放该活性剂，包括多孔聚合物，生物可降解或生物蚀解的涂层(例如进一步包括某些类型的聚合物或水凝胶)，多孔陶瓷，或多孔金属基质包括多孔无电镀的电化学沉淀物，例如先前公开的混合镍-磷或钴-磷毫微孔复合沉淀物。然而，将γ-生育酚和/或本文描述的其他相关化合物掺入这样的混合物是作为本发明另外有益的实施方案而受进一步关注的。其包括结合支架的特殊用途，或作为生物活性剂-洗脱植入表面的其他用途。
在下列出版的美国专利号中的公开内容被全文引入本文作为参考Regnier等人的5,512,595；Regnier等人的5,627,205；Lafont等人的5,957,975；Cynshi等人的6,103,753；Agus等人的6,221,904；Agus等人的6,262,111；Agus等人的6,420,420；Cynshi等人的6,440,999；Agus等人的6,608,106。
在下列出版的美国专利号中的公开内容被全文引入本文作为参考Voyt的4,144,325；Scavone等人的4,789,554；Orfan等人的5,132,121；Barkalow等人的5,139,796；Orfan等人的5,200,213；Barkalow等人的5,200,214；Foster等人的5,270,060；Weehter的6,048,891；Wechter的6,242,479；Hyatt的6,262,279；Hensley等人的6,346,544；Wechter的6,410,589；Wechter的6,555,575；和Kondo等人的6,780,886。
在下列公开的国际PCT专利中的公开内容也被全文引入本文作为参考(并参考所命名的发明人)Van Eenennaam等人的WO02/063022；Li等人的WO 2003/089452；Ames等人的WO2004/047732；和Pineda Priego等人的WO 2004/081215。
在下列出版的美国专利中的公开内容被全文引入本文作为参考Wechter的US 2001/0031782；Hensley等人的US 2001/0044462；Hensley等人的US 2002/0006954；Wechter的US 2002/0165268；VanEenennaam的US 2003/0166205；Li等人的US 2003/0233672；Ames等人的US 2004/0102385；Ames等人的US 2004/0102421；Wechter的US 2004/0029954；Wechter的US 2004/0058987；和Li等人的US2004/0091990。
上述提供的所有文章和发表或出版的专利参考文献的公开在本文引入其全部作为参考。
γ-生育酚在本文被描述为本发明非常有益的方面，它的其它类似物或衍生物可用于或在本发明各方面预期范围的关注之内。例如，对于γ-生育酚已知相似的活性可通过修饰特殊的分子来获得而不脱离该方面的预期范围。在一方面，与其相关的活性位点和分子区域或形状等可结合到其它分子链上，提供本发明的其他方面。诸如前药的前体都在关注之内。也涉及代谢产物，例如作为γ-生育酚的生物活性代谢产物γ-CEHC(也称为“LLU-α”，涉及Loma Linda University在该领域的工作)。
尽管γ-生育酚已经根据下述非常有益的实施方案进行了描述，应当理解为该实施方案是用作说明某些更广的方面，并且根据进一步非常有益的实施方案可对其进行某些修饰。
在一方面，γ-生育酚是更广泛一族的“去甲基生育酚”的示例性实施例。该受关注的化合物的范围排除α-生育酚，但包括例如其他去甲基形式的生育酚，尤其δ-生育酚，其也具有特别高的抗氧化剂活性。
在另一方面，γ-生育酚是“叶绿基取代的色原烷醇”的一个示例性实施例，作为另一更广族或组的下文受关注的化合物。该组也包括作为进一步实施例的δ-生育酚，和某些生育三烯酚，例如尤其是γ-或δ-生育三烯酚。至于生育三烯酚，这些通常由式2代表(提供用于举例说明‘α’形式，表1中提供了用于生育酚各自α、β、γ、δ形式的R基团间的相似取代) 式2
生育三烯酚渗透组织迅速，包括进入到皮肤中，有效地抵抗紫外线引起的损伤。生育三烯酚的抗氧化剂活性高于生育酚，但是在正常生理学状况下它们在雪中的浓度非常抵。生育三烯酚尤其在心血管疾病中具有有益效果，部分因为它们防止LDL氧化，部分因为它们降低了HMG-CoA还原酶一胆固醇合成的一个关键酶的活性。和生育酚一样，根据本发明进一步的实施方案其与去甲基形式的生育三烯酚，尤其是γ-生育三烯酚组合尤其有益(虽然也与δ-生育三烯酚联合或二者选一)，在本文描述的装置、系统和方法中。这可单独或与其他活性剂联合完成。
下述公开的PCT专利申请在本文引入其全部作为参考授予作为发明人Lane等人的WO 99/25336。
本文描述的各组化合物，和上述刚刚描述的具体类型(和其类似物或衍生物，包括但不限于前体前药或代谢产物)都被认为是进一步的方面和实施方案。这尤其是关于提供治疗管腔壁病症中治疗用途的情况，更特别通过局部递送活性剂，更加特别的治疗再狭窄包括通过支架释放用于递送的非常有益的模式。
本文描述的各种化合物，例如尤其是γ-生育酚，通常购买获得，或者使用各种已知的方法制造或产生或制备。例如这可包括购买或生产基本纯净形式或与其他活性剂或添加剂或副产品联合，其可根据本文描述的实施方案后来被纯化或以该联合形式使用。
本发明的公开应当与下述附加公开的专利申请的各种公开结合来理解，其全部引入本文作为参考Gertner等人的US 2003/0060873；Wang等人的US 2003/0207933；Maier等人的US 2004/0057945；Gertner等人的WO 2003/045582；Maier等人的WO 2004/000208；Peacock等人的WO 2004/02857l；Wang等人的WO 2004/069201。
除此之外，下述发表的专利也将其全部引入本文作为参考US5,843,937；6,100,237和6,759,416。
下述悬而未决和共同拥有的美国专利申请也将其全部引入本文作为参考(例如参考美国系列号)Klein等人2003年11月3日申请的10/701,262；Peacock等人2003年11月28日申请的10/724,453；Larrick2004年9月8日申请的60/607,884；和Lee等人2004年9月8日申请的60/607,832。
尽管上述描述包含了许多具体说明，但是其不应当理解为限制本发明的范围，而只是提供了该申请一些优选实施方案的演示。因此，本发明的范围应当由附加的权利要求和它们法律等价物确定。所以，应当理解为本发明的范围完全包含其它对本领域技术人员显而易见的实施方案，本发明的范围相应地被限制为附加的权利要求，其中参考单独的一种成分并不意味着″一种和仅仅一种″除非明确地如此说明，而表示为″一种或多种″。本领域技术人员已知的上述优选实施方案成分的所有结构的、化学的和功能的等价物都引入本文作为参考，并意欲被本权利要求所包括。而且，对于装置或方法来说，并不需要提出每一个和寻求本发明解决每一个问题，虽然它被目前的权利要求所包括了。此外，本公开中没有成分、组成或方法步骤被意图奉献给公众，而不论该成分、组成或方法是否明确地在权利要求中引用。本文中没有权利要求成分要在35U.S.C.112、第6段的规定下解释，除非该成分清楚地用短语“意味着”叙述。
权利要求
1.刺激或促进在血管介入手术过程中引起的血管内壁损伤的血管创伤愈合的方法，包括将包含生育酚活性剂的生物活性剂的可药用制剂递送到血管内壁损伤部位；其中，生物活性剂递送还包含以下至少一种局部递送生物活性剂到血管内壁损伤部位，或递送治疗剂量的去甲基生育酚活性剂到血管内壁损伤部位；和其中，生物活性剂的局部递送足以显著刺激或促进血管创伤愈合。
2.权利要求1的方法，其中血管创伤愈合由局部递送生育酚活性剂到血管内壁损伤部位而引起或促进。
3.权利要求2的方法，其中血管创伤愈合由递送治疗剂量的γ-生育酚活性剂或其前体、类似物或衍生物到血管内壁损伤部位而引起或促进。
4.权利要求1的方法，其中生育酚活性剂包括编码生育酚活性剂或其前体、类似物或衍生物的产生的DNA质粒。
5.权利要求1的方法，其中生物活性的生育酚活性剂包括编码这种生育酚分子的产生的病毒或非病毒基因载体。
6.权利要求1的方法，其中生物活性的生育酚活性剂包括γ-生育酚。
7.权利要求1的方法，其中生物活性的生育酚活性剂通过保持和释放生育酚活性剂的支架被递送到血管内壁损伤部位。
8.权利要求1的方法，其中生育酚活性剂通过血管成形术气囊被递送到血管内创伤部位。
9.启动或促进血管创伤愈合的系统，包括是血管介入装置的一部分的递送载体中的生物活性剂；和其中生物活性剂包括去甲基生育酚活性剂和叶绿基取代的色原烷醇活性剂中的至少一种。
10.权利要求9的组合物，其中血管介入装置包括适合于保持和洗脱生物活性剂的支架。
11.权利要求10的组合物，其中支架涂布或吸附有包含生物活性剂的递送载体。
12.权利要求10的组合物，其中支架适合于洗脱生物活性剂。
13.权利要求9的组合物，其中血管介入装置包括血管成形术气囊。
14.权利要求9的组合物，其中生物活性剂包括生育酚质粒。
15.权利要求9的组合物，其中生物活性剂包括生育酚基因载体。
16.减轻响应管腔内壁损伤的再狭窄的方法，包括在患者体内沿着管腔壁的位置植入腔内支架；和以与体内别处相比在该部位提供生物活性剂的更高生物活性并且足以减轻植入支架后的部位再狭窄的方式，施用治疗剂量的包含去甲基生育酚活性剂、叶绿基取代的色原烷醇活性剂或棕榈油活性剂中至少一种的生物活性剂。
17.减轻响应管腔内壁损伤的再狭窄的方法，包括在患者体内沿着管腔壁的位置植入腔内支架；和以与体内别处相比在该部位提供γ-生育酚的更高生物活性并且足以减轻植入支架后的部位再狭窄的方式，给患者施用一定剂量的γ-生育酚。
18.权利要求17的方法，还包括以与体内别处相比在该部位提供抗再狭窄剂的更高生物活性并且足以减轻植入支架后的部位再狭窄的方式，联合施用γ-生育酚，施用一定剂量的抗再狭窄剂。
19.权利要求18的方法，其中抗再狭窄剂包括西罗莫司、他克莫司、依维莫司、ABT-578、紫杉醇、地塞米松、17-β-雌二醇、类固醇、去天冬氨酸血管紧张素I(DAA-1)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体阻断剂、速激肽、涎腺激肽、夹竹桃麻素、多效素、铁外鳌合素、铁螯合剂、VEGF、肝素、香豆素、氯吡格雷、IIb/IIIa抑制剂、一氧化氮、一氧化氮供体、eNOS拮抗剂、一氧化氮合成促进剂、抑制素或其前体、类似物或衍生物，或其组合或混合物中的至少一种。
20.权利要求18的方法，其中，γ-生育酚和抗再狭窄剂中的一种从植入的支架洗脱，和其中，γ-生育酚和抗再狭窄剂中的另一种全身递送。
21.权利要求18的方法，其中，γ-生育酚和抗再狭窄剂中的至少一种被局部递送到所述部位。
22.权利要求18的方法，其中，γ-生育酚和抗再狭窄剂都从植入的支架洗脱。
23.可植入腔内支架系统，包括可植入腔内支架；与支架偶联的包含γ-生育酚活性剂或其前体、类似物或衍生物的一定量的生物活性剂；和其中，当腔内支架沿着患者管腔植入时，腔内支架适合于将一定量的γ-生育酚洗脱到外围组织内。
24.药物洗脱支架系统，包括支架；与支架偶联的生物活性剂；其中，当沿着患者体内的管腔植入时，支架适合于将生物活性剂洗脱到周围管腔壁组织内；和其中，生物活性剂包含去甲基生育酚活性剂和叶绿基取代的色原烷醇活性剂中的至少一种。
25.管腔壁治疗系统，包括递送系统；包含去甲基生育酚活性剂和叶绿基取代的色原烷醇活性剂中的至少一种的生物活性剂的可药用制剂；和其中，递送系统适合于将治疗剂量的生物活性剂递送到患者体内沿着管腔壁的部位。
26.药物洗脱支架系统，包括支架；与支架偶联的生物活性剂；其中，当沿着患者体内的管腔植入时，支架适合于将生物活性剂洗脱到周围管腔壁组织内；和其中，生物活性剂包括棕榈油或其前体、类似物或衍生物的可药用制剂。
27.管腔壁治疗系统，包括递送系统；包含棕榈油或其前体、类似物或衍生物的生物活性剂的可药用制剂；和其中，递送系统适合于将治疗剂量的生物活性剂递送到患者体内沿着管腔壁的部位。
28.权利要求9、24、25、26或27的系统，其中，生物活性剂包括去甲基生育酚活性剂。
29.权利要求9、24、25、26或27的系统，其中，生物活性剂包括γ-生育酚活性剂或其前体、类似物或衍生物。
30.权利要求9、23、24、25、26或27的系统，其中，生物活性剂包括δ-生育酚活性剂或其前体、类似物或衍生物。
31.权利要求9、24、25、26或27的系统，其中，生物活性剂包括叶绿基取代的色原烷醇活性剂。
32.权利要求9、23、24、25、26或27的系统，其中，生物活性剂包括γ-生育三烯酚活性剂或其前体、类似物或衍生物。
33.权利要求9、23、24、25、26或27的系统，其中，生物活性剂包括δ-生育三烯酚活性剂或其前体、类似物或衍生物。
34.权利要求9、23、24、25、26或27的系统，其中，生物活性剂包括两种单独活性剂的组合，其中，一种活性剂包括去甲基生育酚活性剂，另一种活性剂包括叶绿基取代的色原烷醇活性剂。
35.权利要求9、23、24、25、26或27的系统，还包括多孔金属载体基质；其中，生物活性剂主要位于多孔金属载体基质内，并且适合于从金属载体基质中洗脱到与多孔金属载体基质接触的组织内。
36.权利要求35的系统，其中，多孔金属载体基质包括烧结金属基质。
37.权利要求35的系统，其中，多孔金属载体基质包括喷镀金属基质。
38.权利要求35的系统，其中，多孔金属载体基质包括电化学沉积的基质。
39.权利要求38的系统，其中，多孔金属载体基质包括无电镀电化学沉积的基质。
40.权利要求9、23、24、25、26或27的系统，其中生物活性剂包括第一生物活性剂，并且该系统还包括不同于第一活性剂并且适合于与第一生物活性剂联合递送到组织中的第二生物活性剂。
41.权利要求40的系统，其中，第二生物活性剂包括西罗莫司、他克莫司、依维莫司、ABT-578、紫杉醇、地塞米松、17-β-雌二醇、类固醇、去天冬氨酸血管紧张素I(DAA-1)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体阻断剂、速激肽、涎腺激肽、夹竹桃麻素、多效素、铁外鳌合素、铁螯合剂、VEGF、肝素、香豆素、氯吡格雷、IIb/IIIa抑制剂、一氧化氮、一氧化氮供体、eNOS拮抗剂、一氧化氮合成促进剂、抑制素或其前体、类似物或衍生物或其组合或混合物中的至少一种。
42.权利要求9、23、24或25的系统，其中，生物活性剂包括棕榈油活性剂或其前体、类似物或衍生物。
43.权利要求9、23、24、25、26或27的系统，其中，生物活性剂包括红棕榈油活性剂或其前体、类似物或衍生物的可药用制剂。
44.治疗患者的方法，包括向患者管腔壁递送包含去甲基生育酚、叶绿基取代的色原烷醇和棕榈油活性剂中的至少一种的生物活性剂。
全文摘要
提供了与生育酚活性剂，尤其是去甲基生育酚活性剂，进一步有益的是γ－生育酚活性剂递送相结合的支架，以减少沿着支架植入处的血管或其它管腔壁再狭窄。在特别的申请中，支架是腔内支架，更特别有益的申请是血管内支架，γ－生育酚从与支架结合的涂布或载体中洗脱。某些组合提供的是去甲基生育酚或叶绿基取代的色原烷醇，例如γ－生育酚，与其它活性剂例如抗再狭窄剂，例如西罗莫司、他克莫司、依维莫司或紫杉醇联合，以向沿着植入支架或再通区域的组织提供协同益处。其它形式的生育酚或生育三烯酚，或其它叶绿基取代的色原烷醇，和其它化合物例如棕榈油，也被关注用于治疗再狭窄。
文档编号A61K31/355GK1897891SQ200480038274
公开日2007年1月17日 申请日期2004年10月21日 优先权日2003年10月21日
发明者J·W·拉里克, J·C·皮科克三世 申请人:医学技术设备公司