促进透皮药物传递的装置和方法

专利名称：促进透皮药物传递的装置和方法
技术领域：
本发明主要涉及透皮药物传递系统和方法。更具体地说，本发明涉及可加强药物传递的经皮药物传递装置及其使用方法。
背景技术：
药物最通常经由或口服或注射给药。不幸的是，当口服给药时，在进入到血流之前或由于不被吸收或受到不利的影响，许多药物或完全无效或功效根本上减低，因而不具有想要的活性。另一方面，在给药过程中当确信药物没有经过修正，直接注射药物进入血流是困难的、不方便的、痛苦的和不舒服的过程，有时导致患者顺从性差。因此，原则上，透皮传递提供本来是需要经由皮下注射或静脉输注传递的给药方法。透皮药物传递在这些方面均提供了改进。与口服传递比较，透皮传递避开了消化道的苛刻的环境、绕开胃肠药物的代谢、减少了首过效应以及避免由于消化液和肝酶所致的可能的失活。相反地，在透皮给药时消化道不受药物影响。的确，许多药物，如阿司匹林，对消化道具有有害作用。然而，在多数情况下，许多药物经由被动透皮路径的传递率或流量太受局限而没有治疗效应。在此使用的作为一般术语的“透皮”一词指的是药物经过皮肤各层的路径。“透皮”一词指的是药剂(如治疗剂，诸如药物或免疫活性药物如疫苗)通过皮肤传递至局部组织或全身循环系统，并没有实质性地切开或穿透皮肤，诸如用外科手术刀切开皮肤或用皮下注射针穿刺皮肤。透皮药物传递包括经由被动扩散传递以及基于包括电(如离子电渗疗法)和超声(如超声波法)的外部能源使药物传递。当药物通过角质层和上皮两者扩散，通过角质层扩散的速率通常是一个限制步骤。为了达到有效剂量，许多化合物需要比简单的被动透皮扩散更高的传递速率。与注射相比，透皮药物传递消除相关的疼痛并减少感染的可能性。理论上，给药的透皮路径对于许多治疗性蛋白质的传递应是有利的，因为蛋白质易于在胃肠道降解和表现为胃肠道摄取不良，而对于患者透皮装置较注射剂更易于接受。然而，由于这些分子的相对大的体积/分子量，医学上有用的肽和蛋白质的透皮流量通常不足以达到治疗有效性。传递速率或流量通常不足以产生想要的效应或药物在到达靶位之前(如当在患者的血流中时)就已被降解。透皮药物传递系统通常依赖于被动扩散来给药，而主动透皮药物传递系统依赖于外部能源(如电流)以传递药物。被动透皮药物传递系统更为常见。被动透皮系统具有含高浓度药物的药物贮库。所述贮库适于与皮肤接触，使所述药物经皮肤扩散，进入患者的身体组织或血流。透皮药物流量依皮肤的状况、药物分子的大小和物理/化学性质和穿过皮肤的浓度梯度而定。由于皮肤对许多药物的低渗透性，透皮传递的应用受到限制。这种低渗透性主要归结于角质层，即由脂肪、被由脂质双层环绕的角蛋白纤维(角化细胞)填充的死亡细胞组成的最外面的皮层。这种脂质双层的高度有序结构赋予角质层不易渗透的特征。增加被动透皮扩散药物流量的一种常用方法涉及用皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与药物一起传递。当将药物应用于体表而使药物通过体表传递时，渗透促进剂增加通过皮肤的药物的流量。然而，由于蛋白质的体积，这些方法在增加蛋白质(至少对于较大的蛋白质)的透皮流量方面的效果有限。主动传递系统采用外部能源以帮助药物流经角质层。用于透皮药物传递的一种这样的促进的方法被称作“电转运”。这种机械装置利用电压，这导致应用电流以帮助药物通过体表例如皮肤转运。其它主动转运系统采用超声(即超声波法)和热能作为外部能源。为提高被透皮传递的药物的量，已经发展许多技术和系统，以机械地渗透或破坏最外面的皮层从而开辟进入皮肤的通道。称为划痕器的早期接种疫苗装置一般包括应用于皮肤并在应用区域划出痕或弄出小切口的各种尖头(tines)和针。所述疫苗或者局部应用于皮肤(例如公开于美国专利号5,487,726)，或作为应用于划痕器尖头的润湿液(例如公开于美国专利号4,453,926、4,109,655和3,136,314)。已针对疫苗的皮肤传递提出划痕器，在某种程度上是因为只有极少量的疫苗需要被传递进入皮肤以有效地使患者免疫。而且，要传递的疫苗的量并不特别重要，因为过量也可实现满意的免疫。然而，采用划痕器传递药物的一个严重缺点是难于确定透皮药物流量和所产生的传递剂量。而且，由于皮肤对偏转以及抵抗刺破的弹性、变形和复原性，微小的穿刺元件往往不能均匀地刺入皮肤和/或会擦去对皮肤穿透的药物的涂敷液。另外，在从角质层移开穿刺元件后，由于皮肤的自我愈合过程，在皮肤上弄出的刺痕或裂缝趋于愈合。因此，一旦这些元件刺入皮肤，皮肤的弹性对已经施加于微小穿刺元件的活性剂涂敷液进行去除。而且，在移去所述装置后，由穿刺元件形成的微裂缝快速愈合，从而限制液体药物溶液通过经穿刺元件所造成的通道，并依次限制这类装置的透皮流量。使用细小皮肤穿刺元件以增强透皮药物传递的其它系统和装置在欧洲专利EP 0407063A1、美国专利号5,879,326、3,814,097、5,279,54、5,250,023、3,964,482、重新授权号25,637以及PCT公布号WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO98/29365中公开；所有这些全部通过引用结合于本文。公开的系统和装置使用各种形状和大小的穿刺元件以穿透皮肤的最外层(即角质层)。在这些文献中公开的穿刺元件一般从薄的平直的构件，诸如垫板或薄片垂直伸展。这些装置中的一些的穿刺元件非常小，一些仅约为25-400微米的微喷射体(microprojection)长度和仅约5-50微米的微喷射体厚度。这些细小的穿刺/切口元件在角质层产生相对小的微裂隙/微切口(microslits/microcuts)而增强从那里透过皮肤进行药物传递。公开的系统还包括为了存放药物的完整的贮库并且传递系统还诸如通过装置本身的中空针尖(hollow tines)将药物从贮库穿过角质层转移。这种装置的一个例子于WO 93/17754中公开，其中有液体药物贮库。然而，必须给贮库施压以迫使液体药物通过细小的管状元件并进入皮肤。这样的装置的不足包括为了增加可加压的液体贮库而增加了复杂性和费用以及由于存在压力驱动传递系统所致的复杂化。如在美国专利申请号10/045,84(通过引用完全结合到本文中)所公开的，将要传递的药物涂布在微喷射体上而不容纳于有形贮库内是可能的。这排除了单独的有形贮库和专门为所述贮库开发药物制剂或组合物的必要性。涂层微喷射体系统的缺点是它们往往局限于传递几百微克的药物。另一缺点是它们局限于推注型(Bolus-type)药物传递模式。因此，本发明的目的是提供透皮药物传递的装置和方法，这些装置和方法基本减少或排除与现有药物传递系统相关的前述缺陷和缺点。本发明的另一个目的是提供具有经加强的药物传递模式的透皮药物传递装置和方法。本发明的又一个目的是提供透皮药物传递的装置和方法，这些装置和方法每天能够传递至多50mg的药物。本发明的另一个目的是提供透皮药物传递装置，它具有以有效速度传递药物的水凝胶制剂和经涂层的微喷射体阵列。本发明的另一个目的是提供透皮药物传递的装置和方法，这些装置和方法通过众多的已涂层的穿刺角质层的微喷射体，促进药物和任选的血管收缩剂穿过患者的角质层传递。
发明目的依据上述目的和将要在下面提及的和将变得明了的内容，透皮传递生物活性剂的本发明的装置包括(i)含有水凝胶制剂凝胶块；和(ii)具有顶部和底部表面的微喷射体元件、经由所述微喷射体元件延伸的许多通道(opening)和从所述微喷射体元件的底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体(microprotrusions)，所述微喷射体元件适于接纳凝胶块，由此使所述水凝胶制剂流经所述微喷射体元件的通道。所述水凝胶制剂优选含有水基水凝胶。在本发明的一个实施方案中，所述水凝胶制剂包含聚合物材料和任选包含表面活性剂。在本发明的一方面，聚合物材料包括纤维素衍生物。在本发明的另外一个方面，所述聚合物材料选自羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)(poly(n-vinyl pyrolidone))、泊咯沙姆(pluronics)及其混合物。在本发明的另外一个方面，表面活性剂选自吐温20和吐温80。在所述实施方案中，所述水凝胶制剂优选包含至少一种生物活性剂，它优选选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、戈那瑞林(gonadorelin)和那法瑞林(napfarelin)、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)(menotropins(urofollitropin(FSH)和LH)))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素(insulinotropin)、降钙素、奥曲肽(octreotide)、内啡肽、TRN、NT-36(化学名N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(epoprostenol(血小板聚集抑制剂))、胰高血糖素、比伐卢定(hirulog)、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、催产素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽(bradykinn)拮抗剂、西利酶(ceredase)、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星(pentigetide)、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素(fondaparinux)、阿地肝素(ardeparin)、达肝素(dalteparin)、去纤苷(defibrotide)、依诺肝素(enoxaparin)、水蛭素、那屈肝素(nadroparin)、瑞肝素(reviparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生(formivirsen)、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸(risedronic acid)、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班(argatroban)、RWJ 445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼(remifntanyl)、舒芬太尼、阿芬太尼(alfentanyl)、洛芬太尼(lofentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)及其混合物。在本发明的另一实施方案中，所述水凝胶制剂包含至少一种通道开放调节剂。在又一实施方案中，所述微喷射体元件包含透析膜，它被安放在最接近所述微喷射体元件的顶面。根据本发明的另一实施方案，透皮传递生物活性剂的装置包含(i)含水凝胶制剂的凝胶块(gel pack)；(ii)具有顶部和底部表面的微喷射体元件、经由所述微喷射体元件延伸的许多通道和从所述微喷射体元件的底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体，所述微喷射体元件适于接纳凝胶块，由此使所述水凝胶制剂流经所述微喷射体元件的通道；和(iii)布于所述微喷射体元件上的涂层，所述涂层含有至少一种生物活性剂。在所述实施方案中，所述水凝胶制剂同样包含聚合物材料和任选包含表面活性剂。然而，所述水凝胶制剂任选不含生物活性材料。在本发明的一个实施方案中，包含于涂层中的生物活性剂包括选自常规疫苗、重组蛋白质疫苗、DNA疫苗和治疗性癌症疫苗的疫苗。在另一实施方案中，所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、比伐卢定、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼及其混合物。在本发明的另一实施方案中，所述涂层包含血管收缩剂，它优选选自阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、可巴君、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、脱羟肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、血管加压素、赛洛唑啉及其混合物。在另一实施方案中，所述水凝胶制剂包含至少一种通道开放调节剂。在又一实施方案中，所述微喷射体元件包含透析膜，它被安放在最接近所述微喷射体元件的顶面。根据本发明的又一个实施方案，用于透皮传递生物活性剂的装置包括(i)含有水凝胶制剂的凝胶块；和(ii)具有顶部和底部表面的微喷射体元件、经由所述微喷射体元件延伸的许多通道和从所述微喷射体元件的底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体，所述微喷射体元件包括具有至少一种生物活性剂的固体薄膜。在一个实施方案中，所述固体薄膜被安放在最接近所述微喷射体元件的顶面。在另一个实施方案中，所述固体薄膜被安放在最接近所述微喷射体元件的底面。在优选实施方案中，所述水凝胶制剂同样包含聚合物材料和任选包含表面活性剂。所述聚合物材料既可包含纤维素衍生物也可包含选自下列的聚合物材料羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、泊咯沙姆及其混合物，任选的表面活性剂选自吐温20和吐温80。不过，所述水凝胶制剂任选不含生物活性材料。分布于固体薄膜中的生物活性剂同样可包含选自常规疫苗、重组蛋白质疫苗、DNA疫苗和治疗性癌症疫苗的疫苗，或选自下列的药物促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素y、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、比伐卢定、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-l、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬大尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼及其混合物。在本发明的另一实施方案中，所述固体薄膜包含血管收缩剂，它优选选自阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、可巴君、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、脱羟肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、血管加压素、赛洛唑啉及其混合物。根据本发明的一个实施方案，向患者透皮传递生物活性剂的方法，包括步骤(i)提供具有凝胶块和微喷射体元件的药物传递装置，所述凝胶块含有水凝胶制剂，所述微喷射体元件具有顶部和底部表面、经由所述微喷射体元件延伸的许多通道和从所述微喷射体元件的底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体，所述微喷射体元件适于接纳凝胶块，由此使所述水凝胶制剂流经微喷射体元件的通道；(ii)将所述微喷射体元件应用于患者皮肤；和(iii)在对患者施加微喷射体元件后，将所述凝胶块安置于所述微喷射体元件上。在本发明的一个实施方案中，所述水凝胶制剂包含聚合物材料和任选包含表面活性剂。在本发明的一个方面，所述聚合物材料包含纤维素衍生物。在本发明的又一个方面，所述聚合物材料选自羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、泊咯沙姆及其混合物，以及任选的选自吐温20和吐温80的表面活性剂。在本发明的另一实施方案中，所述水凝胶制剂包含至少一种生物活性剂，它优选选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、比伐卢定、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼及其混合物。在另一个实施方案中，所述水凝胶制剂含有至少一种通道开放调节剂。在又一实施方案中，所述微喷射体元件包括紧挨着所述微喷射体元件顶面安放的透析膜。根据本发明的另一实施方案，向患者透皮传递生物活性剂的方法包括步骤(i)提供具有凝胶块和微喷射体元件的药物传递装置，所述凝胶块含有水凝胶制剂，所述微喷射体元件具有顶部和底部表面、经由微喷射体元件延伸的许多通道和从所述微喷射体元件的底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体，所述微喷射体元件适于接纳凝胶块，由此使所述水凝胶制剂流经所述微喷射体元件的通道；和安放在所述微喷射体元件上的涂层，所述涂层包含生物活性剂；(ii)将所述微喷射体元件应用于患者皮肤；和(iii)在对患者施加所述微喷射体元件后，将所述凝胶块安置于所述微喷射体元件上。在所述实施方案中，所述水凝胶制剂同样包含聚合物材料和任选包含表面活性剂。不过，所述水凝胶任选不含生物活性材料。在本发明的一个实施方案中，包含于所述涂层中的生物活性剂包括选自常规疫苗、重组蛋白质疫苗、DNA疫苗和治疗性癌症疫苗的疫苗。在另一实施方案中，所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、比伐卢定、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼及其混合物。在本发明的另一实施方案中，所述涂层含有血管收缩剂，它优选选自酰胺福林(amidephrine)、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素(felypressin)、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、可巴君(nordefrin)、奥托君、鸟氨加压素(ornipressin)、羟甲唑啉(oxymethazoline)、脱羟肾上腺素(phenylephrine)、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、血管加压素和赛洛唑啉(xylomethazoline)，及其混合物。在另一实施方案中，所述水凝胶制剂含有至少一种通道开放调节剂。在又一实施方案中，所述微喷射体元件包括紧挨着所述微喷射体元件顶面安放的透析膜。
图的简述从下文和本发明的优选实施方案的更具体的描述中，更多的特点和优点将变得显而易见，如在附图中所说明的，其中同样的所引用的字符通常是指贯穿全部图形的同样的部件或元件，其中

图1是本发明的药物传递系统的一个实施方案的分解透视图；图2是本发明的微喷射体元件的一个实施方案的分解透视图；图3是与本发明的微喷射体元件组合的凝胶块的一个实施方案的分解透视图；图4是经组装的本发明的药物传递系统的一个实施方案的透视图；图5是本发明的微喷射体阵列的一个实施方案的局部透视图；图6是图1-4中的本发明的药物传递系统的实施方案的分解简图；图7-9是本发明的微喷射体元件的各种实施方案的简图，它图解说明了说明了透析膜和活性剂薄膜的组合和放置；图10是其中装有本发明的微喷射体元件的定位护圈的侧剖面图；图11是图10中所示的定位护圈的透视图；图12是图1-4中所示的本发明的药物传递系统的另一简图，它图解说明了在所应用的微喷射体元件上的凝胶块的放置；图13是表示与各种制剂接触后，本发明的微喷射体阵列所造成的通道的总染色的柱状图；图14是表示与各种制剂接触后，本发明的微喷射体阵列所造成的通道的百分率(由增加的染色评分表示)的柱状图；图15是表示与各种制剂接触后，本发明的微喷射体阵列所造成的通道的百分率(由增加的染色评分表示)的柱状图；图16是表示各种制剂的接触角度的图；图17是表示在不同剪切速率时各种制剂的粘度的图；图18是表示采用本发明的药物传递系统的一个实施方案，通过活体无毛豚鼠皮肤的寡核苷酸的流量与时间的关系图；图19是表示通过活体无毛豚鼠皮肤的寡核苷酸的流量与浓度的关系图；和图20是表示通过活体无毛豚鼠皮肤的去氨加压素的流量与时间关系的柱状图。
发明详述在详细描述本发明之前，应该理解本发明不局限于具体的示例性材料、方法或结构，例如当然可能由不同的材料、方法或结构。因此，虽然许多与本文描述的类似或等同的材料和方法可用于本发明的实际中，但在此描述了优选的材料和方法。还应该理解的是，在此使用的术语仅是为了描述本发明的具体的实施方案，并无意对其进行限制义。除非另外定义，在此使用的所有技术的和科学的术语具有如本发明所属领域内具有常规技术的人员所通常理解的相同含义。另外，本文(无论是上文或下文)引用的所有出版物、专利以及专利申请，均通过引用全文结合于本文中。最后，在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物，除非内容明确指出其它含义。因此，例如，提及“活性药物”，包括两种或多种这样的药物；提及“微喷射体”，包括两个或多个这样的微喷射体等。
定义在此使用的术语“透皮”意指药物进入和/或穿过皮肤传递用于局部或全身治疗。在此使用的术语“透皮流量”意指透皮传递的速率。在此使用的术语“协同传递”意指在或者是在药物传递之前、药物透皮流出之前或期间、药物透皮流出期间、药物透皮流出期间或之后，和/或药物透皮流出之后经皮给予补充剂。再者，两种或多种生物活性剂可配制于水凝胶制剂或固体薄膜中，产生生物活性剂的协同传递。在此使用的术语“生物活性剂”，指在以治疗有效量给予时，含有药理学上的有效药物的物质或混合物的组合物。这类活性剂的实例包括，但不限于，促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、比伐卢定、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼及其混合物。所述生物活性剂也可以以不同的形式，诸如游离碱、酸、带电荷的或不带电荷的分子、分子复合物的成分或无刺激的、药理学上可接受的盐存在。也可采用易于被肌体pH、酶等水解的所述活性剂的简单衍生物(例如醚、酯、酰胺等)。在此使用的术语“生物活性剂”也指含有“疫苗”或其它免疫学上的活性药物或能够触发免疫学上的活性药物产生的药物的物质或混合物的组合物，其当给予免疫学上的有效量时直接或间接发挥免疫学效应。在此使用的术语“疫苗”指的是常规的和/或商业上可获得的疫苗，包括，但不限于，流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗以及治疗性癌症疫苗。因此术语“疫苗”包括，但不限于，蛋白质、多糖、寡糖、脂蛋白形式的抗原、减毒的或灭活的病毒诸如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘带状疱疹、减毒的或灭活的细菌诸如百日咳博德特氏菌、破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、A群链球菌、嗜肺军团菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、绿脓杆菌、肺炎链球菌苍白密螺旋体和霍乱弧菌及其混合物。应该理解，多于一种的生物活性剂可掺入到本发明的水凝胶制剂和/或涂层中，并且术语“活性剂”的使用决不排除两种或多种这类活性剂或药物的使用。当生物活性剂为药学上的活性药物时，使用术语“生物学上有效量”或“生物学上有效率”并且是指需要发挥所需的治疗性的、通常是有益的结果的药用活性药物的量或率。在本发明的水凝胶制剂和涂层中所采用的活性剂的量，应是传递治疗有效量的所述活性剂以达到期望的治疗效果所需的量。实际上，根据被传递的具体药学活性剂、传递的部位、被治疗的疾病的严重性、期望的疗效和所述药剂从所述涂层传递进入皮肤组织的溶解和释放动力学，所述量会有很大差异。当生物活性剂为免疫学上的活性药物时，也将使用术语“生物学上有效量”或术语“生物学上有效率”并且是指需要刺激或启动所需的免疫学的、通常是有益的结果的免疫学上的活性药物的量或率。在本发明的水凝胶制剂和涂层中所采用的免疫活性剂的量，应是传递所需量的所述活性剂以达到期望的免疫效果所需的量。实际上，根据被传递的具体免疫活性剂、传递的部位和所述活性剂传递进入皮肤组织的溶解和释放动力学，所述量会有很大差异。在此使用的术语“血管收缩剂”指的是使血管内腔狭窄，从而减少外周血流的物质或混合物的组合物。合适的血管收缩剂的实例包括，但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素(felypressin)、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、可巴君(nordefrin)、奥托君、鸟氨加压素(ornipressin)、羟甲唑啉(oxymethazoline)、脱羟肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、血管加压素和赛洛唑啉(xylometazoline)，及其混合物。本文所用的术语“微喷射体”和“微突出体”指的是适于穿刺或切透角质层进入活体动物(尤其是哺乳动物，更特别是人)的皮肤的表皮层下、或表皮和真皮层的穿刺元件。在本发明的一个实施方案中，所述微喷射体的喷射体长度少于1000微米。在另一实施方案中，所述微喷射体的喷射体长度少于500微米，更优选少于250微米。所述微喷射体典型地具有约5-50微米的宽度和厚度。微喷射体可形成不同的形状，诸如针、刀片、钉、冲头状(punches)及其组合。在此使用的术语“微喷射体阵列”指的是众多的按阵列排列用于穿刺角质层的微喷射体。微喷射体阵列可从薄片通过蚀刻或冲压形成众多的微喷射体并且将微喷射体从片的平面折叠或弯曲形成如在图5中所示的外形构造。微喷射体阵列也可以其它已知的方法，诸如在美国专利号6,050,988中公开的、通过形成沿着每一根条片(strip)的边缘有微喷射体的一条或多根条片加工成形。涉及所述薄片或元件的区域和涉及根据所述薄片或元件的区域的某些特性都指由薄片的外围或边界所限定的区域。术语“溶液”不仅应包括完全溶解的组分的组合物，还包括组分的悬液，包括，但不限于，蛋白质病毒颗粒、失活病毒和分裂的病毒体。用于本文的术语“均匀(pattern)涂层”指，将活性剂涂于所述微喷射体的选定区域上。可将不止一种活性剂均匀涂于一个微喷射体阵列上。可用已知的微观流体分配技术例如微量移液和喷墨涂布将均匀涂层施加于微喷射体上。如以上指明的，本发明包括用于增强生物活性剂(即有活性的药物等)传递给患者的装置和系统，所述系统一般包括含有水凝胶制剂和具有众多的从那里伸展的穿刺角质层的微喷射体(或微突出体)的凝胶贴片。现在参照图1，此处显示本发明的药物传递系统10的一个实施方案。如图1所示，系统10包括凝胶块12和微喷射体元件或贴片20。根据本发明，凝胶块12包括一个柜架或环14，它具有安放在中心的、适于在那里接纳预定量的水凝胶制剂的贮库或通道16。用于本文的术语“环”，不限于圆形或可椭圆形，还包括多边形或带圆角的多边形。如图1和3所示，环14还包括安放于环14的平坦外表面的背衬元件17。所述背衬元件17优选不能渗透所述水凝胶制剂。环14由有弹性的聚合物材料例如PETG(经乙二醇修饰的聚对苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate))、聚乙烯或聚氨酯构成。在优选实施方案中，环14由开孔泡沫塑料构成。所述泡沫塑料优选包括，但不限于聚乙烯、聚氨酯、氯丁橡胶、天然橡胶、SBR、丁基合成橡胶(butyl)、丁二烯、腈、EPDM、ECH、聚苯乙烯、聚酯、聚醚、聚丙烯、EVA、EMA、金属茂树脂、PVC和以上的掺混物(blend)。现在参照图2，微喷射体元件20包括背衬膜环22和微喷射体阵列24。背衬膜环22优选由聚合物材料例如聚乙烯、聚氨酯和聚丙烯制成。在优选的实施方案中，背衬膜由聚乙烯医用带制成。现在参照图5，此处显示出微喷射体阵列24的一个实施方案。如图5所示，微喷射体阵列24包括从薄片或薄板28的一个表面向下伸出的众多微喷射体26。优选微喷射体26被制成在向所述微喷射体元件20施加压力时，能穿透表皮的角质层的大小和形状。微喷射体26还适于在体表形成微裂缝，以增加物质(例如水凝胶制剂)穿过体表的提供。用于本文的术语“体表”一般指，动物或人的皮肤。微喷射体26一般由单片片状材料制成，且足够尖和长以刺破皮肤角质层。在所举例的实施方案中，制成的薄片28在微喷射体26之间带有通道30，从而促进水凝胶制剂和活性剂经那里移动。如下面所详细讨论的，本发明的水凝胶制剂从凝胶块12经通道30释放，穿过由微喷射体26在角质层中形成的微裂缝，沿着微喷射体26的外表面移动，并穿过角质层，实现局部或全身治疗。根据本发明，微喷射体阵列24中微喷射体26和通道30的数量依所需的流通速率、取样或传递的试剂、所用的传递或取样的装置(即电迁移的、被动的、渗透的、压力驱动的等)以及本领域本领域普通技术人员显而易见的其它因素的不同而异。一般每单位面积的微喷射体的数目(即微喷射体密度)越大，药物穿过皮肤的流量越分散(因为有更多通路)。在本发明的一个实施方案中，所述微喷射体密度至少约10个微喷射体/cm2，更优选在至少约200-2000个微喷射体/cm2的范围内。同样，活性剂所通过的单位面积的通道数量为至少约10个通道/cm2至少于约2000个通道/cm2。上述微喷射体阵列24的更详尽的细节以及其它的可于本发明范围之内应用的微喷射体装置和阵列公开于美国专利号6,322,808、6,230,051B1和同时待审的美国专利申请号10/045,842中，这些文献在此通过全文引用结合于本发明中。现在参照图6，详细描述凝胶块12和微喷射体元件20的优选结构。如图6所示，背衬元件17经普通粘合剂40粘附于凝胶块环14的外表面。可剥离的释放里衬19同样经普通粘合剂40粘附于凝胶块环14的外表面。如下所详述，在施加凝胶块12于使用中d的微喷射体元件20之前，除去释放里衬19。根据本发明，背衬膜环22同样经普通粘合剂粘附于微喷射体阵列24。当它不用时，微喷射体元件20任选包括释放里衬(未表示出)，以维持元件20的完整。在对患者皮肤施加元件20之前，释放里衬同样适于被从元件20上剥去。在本发明的其它构思的实施方案(未示出)中，附加释放里衬被安置于背衬膜环22的顶部。根据本发明，在所述系统应用期间，这将充分减少或消除带有皮/体液的涂药器的活塞的污染。在所述构思的实施方案中，如同释放里衬的释放侧处理带有附加背衬元件的背衬膜环22的顶部，例如经普通粘合剂粘附于背衬膜环22的顶部的元件17。在系统应用于皮肤后，整个组装件会被剥去，而贮库被施加于背衬膜环22上。参照图7，在本发明的另一实施方案中，所述微喷射体元件20包括至少安放于微喷射体阵列24的顶面的透析(或速度控制)膜42。根据本发明，如果水凝胶制剂18无生物活性原料，膜42优选具有低于药物分子量(mw)的分子量(mw)隔离层(cutoff)，适于避免药物在水凝胶制剂中的扩散。相反，如果水凝胶制剂18含有生物活性剂，膜42优选具有高于药物分子量的分子量(mw)隔离层，适于避免酶和/或细菌在水凝胶制剂中的扩散。如上所述，在本发明的优选实施方案中，水凝胶制剂含有至少一种生物活性剂。在本发明的替代实施方案中，水凝胶制剂无生物活性剂，因此仅仅是一种水合构件(mechanism)。根据本发明，当水凝胶制剂无生物活性剂时，生物活性剂或者被涂在微喷射体阵列24上(例如公开于美国专利申请号10/045,842和10/674,626中，它们通过全文引用结合于本文)，或者包含于微喷射体阵列24(参见图8)的皮肤一侧或阵列24(参见图9)顶面上的固体薄膜44中(例如公开于PCT出版号WO 98/28037中，它同样通过全文引用结合到本文中)。固体薄膜一般通过浇铸含有生物活性剂、聚合物材料例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、泊咯沙姆、增塑剂例如甘油、丙二醇或聚乙二醇、表面活性剂例如吐温20或吐温80及挥发性溶剂例如水、异丙醇或乙醇的液体制剂来制备。所述液体制剂通常含有1-20％生物剂、5-40％重量的聚合物、5-40％重量的增塑剂、0-2％重量的表面活性剂和余量的挥发性溶剂。随着浇铸和后继的溶剂蒸发，制备出固体薄膜。本发明的水凝胶制剂优选包含水基水凝胶。由于它们的高水含量和生物相容性，水凝胶是优选制剂。如本领域所熟知的，水凝胶为在水中溶胀的大分子聚合物网。适合的聚合物网的实例包括，但不限于羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)和泊咯沙姆。最优选的聚合材料为纤维素衍生物。这些聚合物可以以呈现为不同的平均分子量的不同等级的形式而获得，因此表现出不同的流变学的特性。聚合物材料的浓度优选在水凝胶制剂的约0.5-40％重量的范围内。本发明的水凝胶制剂优选具有足够的表面活性，以确保所述制剂表现出适当的增湿性能，这对于制剂和微喷射体阵列24和皮肤和任选固体薄膜(如薄膜44)间产生最适宜的接触是重要的。根据本发明，通过在水凝胶制剂中掺入增湿剂获得适当的增湿性能。任选地，增湿剂也可掺入固体薄膜中。本领域熟知，增湿剂一般可被描述为两亲分子。当含有所述增湿剂的溶液施加于疏水底物时，增湿剂分子的疏水基与疏水底物相结合，而增湿剂分子的亲水部分与水保持接触。结果，底物的疏水表面未被增湿剂的疏水基覆盖，使其易于被所述溶剂增湿。所述增湿剂优选包含至少一种表面活性剂。根据本发明，所述表面活性剂可为两性离子的、两性的、阳离子的、阴离子的或非离子的。表面活性剂的实例包括，月桂亚氨基二乙酸钠(sodiumlauroamphoacetate)、十二烷基硫酸钠(SDS)、西吡氯铵(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苄烷铵、氯化物、聚山梨醇酯，诸如吐温20和吐温80、其它脱水糖醇衍生物例如月桂山梨坦(sorbitan laurate)以及烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4(laureth-4)。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。申请人:已经发现，于临界胶束浓度(CMC)或其上，可观察到最大量的增湿。在低至CMC之下约一个数量级的浓度，增湿也是显著的。所述增湿剂还优选包括具有两亲性质的聚合原料或聚合物。所述聚合物的实例包括，但不限于，纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)和泊洛沙姆。所述表面活性剂的浓度优选在所述水凝胶制剂的约0.001-2％重量范围。表现出两亲性质的聚合物浓度优选在所述水凝胶制剂的约0.5-40％重量范围。本领域普通技术人员会意识到，可单独或联合使用所述增湿剂。在优选的实施方案中，本发明的水凝胶制剂包含至少一种例如那些在同时待审的美国申请号09/950,436中公开的路径开放调节剂(pathway patency modulator)或“抗愈合剂(anti-healing agent)”，所述文献在此通过全文引用结合于本文中。如在所述同时待审的申请中所阐明的，抗愈合剂防止或减慢皮肤自然愈合过程，由此阻止由微喷射体元件20在角质层中形成的路径或微裂隙关闭。抗愈合剂的实例包括，但不限于渗透剂(如氯化钠)和两性离子化合物(如氨基酸)。如在所述同时待审的申请中所定义的术语“抗愈合剂”还包括抗炎剂，诸如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安西龙奈德(acetonide)21-磷酸二钠盐、盐酸氢可松氨酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，以及抗凝血剂，诸如柠檬酸、柠檬酸盐(如柠檬酸钠)、硫酸糊精钠和EDTA。根据本发明，所述水凝胶制剂还可包括非水溶剂，例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等、染料、颜料、惰性填充剂、渗透促进剂、赋形剂，和本领域已知的药用产物或透皮装置的其它常规组分。本发明的水凝胶制剂表现出适当的粘度，以便所述制剂可包含于凝胶块12中，在敷用期间保持其完整性，且足够流动以便其能流经微喷射体元件通道30并进入皮肤通道。对于表现Newtonian特性的水凝胶制剂，25℃时测定的所述水凝胶制剂的粘度优选在约2-30泊(P)范围。对于剪切稀化水凝胶制剂，于667/s和2667/s的剪切速率下，25℃时测定的粘度各优选在1.5-30P或0.5-10P的范围。对于膨胀制剂，于667/s的剪切速率下，25℃时测定的粘度优选在约1.5-30P的范围。如本发明的优选实施方案中所指出的，所述水凝胶制剂含有至少一种生物活性剂。所述生物活性剂优选包括一种前述活性剂，包括但不限于，促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林)、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH))、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物诸如ACTH(1-24)、降钙素、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、比伐卢定、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物诸如福米韦生、阿仑膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼及其混合物。本领域普通技术人员会意识到，关于生物活性剂或不超出通常经体表和粘膜包括皮肤传递的任何各种类型的药物的传递，本发明是有效的。一般说来，这包括在所有主要治疗部位上的药物。根据本发明，当所述水凝胶制剂含有一种前述活性剂时，所述活性剂可以以过饱和或未饱和的浓度出现。传递装置中所用的药物剂量会是达到期望结果所需传递的治疗有效量的药物量。实际上，这随具体活性剂、传递部位、疾病的严重性和所期望的治疗效果而有很大的不同。因此，对结合到本方法的药物治疗有效量限定一个具体范围是不切实际的。在本发明的一个实施方案中，所述活性剂的浓度在水凝胶制剂的至少1-40％重量的范围内。所述生物活性剂可呈各种形式，例如，游离碱、酸、带电或不带电分子、分子络合物组分或无刺激性的、药学上可接受的盐。也可采用易于被肌体pH、酶等水解的所述药物的简单衍生物(例如醚、酯、酰胺等)。在所述水凝胶制剂中，所述药物也可为溶液、悬液或两者的混合物。作为选择，所述药物可为微粒。如所述，当水凝胶制剂无生物活性剂时，生物活性剂或者被涂在微喷射体阵列24上，或者被包含于微喷射体阵列24的皮肤一侧上或所述阵列24的顶面上的固体薄膜44中。根据本发明，包含于涂层的生物活性剂也可含有任何前述生物活性剂及其组合。所述水凝胶制剂和/或涂层还可包含至少一种血管收缩剂。适用的血管收缩剂包括，但不限于，肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、可巴君、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、脱羟肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、血管加压素和赛洛唑啉及其混合物。参照图10和11，对于贮存和使用，微喷射体元件20优选经粘性拉扣36悬挂于定位护圈60，如共同未决的美国申请号09/976，762(公布号2002/0091357)所详述，通过全文引用结合到本文中。在将微喷射体元件20安放于定位护圈60后，将微喷射体元件20应用于患者皮肤。优选采用冲击涂药器将微喷射体元件20应用于皮肤，例如在同时待审美国专利申请号09/976,798中所公开的。其通过全文引用结合到本文中。施加微喷射体元件20后，将释放里衬19从凝胶块12除去。再将凝胶块12置于微喷射体元件20上(参见图12)，由此使水凝胶制剂18从凝胶块12经微喷射体阵列24中的通道30释放，穿过角质层中被微喷射体26所形成的微裂缝，沿着微喷射体26的外表面移动并穿过角质层，实现局部或全身治疗。本领域内具有常规技术的人员应该理解，为了便于药物传输越过皮肤屏障，本发明也可与广泛多样的离子电渗疗法或电转运系统联合使用，在这方面本发明不受任何方式的限制。作为例证的电转运药物传递系统在美国专利号5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169383中公开，其公开在此通过全文引用结合于本文中。术语“电转运”通常指的是有益的试剂如药物或药物前体通过身体的表面例如皮肤、粘膜、指甲等。试剂的转运由电势的应用引起或增强，而电势的应用导致电流的应用，而电流的应用传递或增强传递药试剂，或用于“逆”电转运，取样或增加试剂的取样。试剂的电转运进入或运出人体可由不同的方式达到。一种广泛使用的电转运方法，离子电渗疗法，涉及电引起的电荷离子的转运。电渗，涉及与无电荷的或中性负荷分子(如透皮的葡萄糖取样)的透皮转运的另一种类型的电转运过程，包括在电场的影响下与试剂一起的溶剂通过膜的运动。电穿孔，又一种类型的电转运过程，指试剂穿过因使用电脉冲(一种高压脉冲)在膜上形成的孔。在许多情况下，多于一种的所述方法可不同程度地同时出现。因此，术语“电转运”在此给出其尽可能宽泛的解释，以包括对至少一种带电荷的或无电荷的试剂或其混合物的电诱导的或电增强的转运，而不管试剂被实际转运的具体机制。因此，其它的转运增强方法诸如超声波导入法(sonophoresis)或压电装置(piezoelectric devices)可与本发明联合使用。当本发明与电转运、超声波导入法(sonophoresis)或压电系统联合使用时，所述微喷射体元件20首先如上述般施加于皮肤。从作为电传输、超声波导入法或压电系统的部件的凝胶块12除去释放里衬19。再将该组装件置于微喷射体元件20上，从而水凝胶制剂18从凝胶块12经微喷射体阵列24中的通道30释放，穿过角质层中被微喷射体26形成的微裂缝，沿着微喷射体26的外表面移动并穿过角质层，实现带有经电转运、超声波导入法或压电方法提供的额外的药物输送促进的局部或全身治疗。
实施例给出以下的实施例是为了使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为其代表性实例来加以说明。
实施例1制备具有提高的浓度(即从0％-3％)的HEC(NATROSOL250HHX PHARM，HERCULES Int.Lim.Netherlands，经测定分子量为Mw1890000，Mn 1050000)和从0-0.25％不等的提高的浓度的表面活性剂吐温80的水凝胶制剂。另外，为使用凝胶后的皮肤通道显影，所述制剂含有1％的亚甲蓝染料。为能测试低粘度制剂，所述系统如下所述进行修饰。用冲击涂药器对无毛大鼠施用所述微喷射体阵列。所用系统包括中间带有2cm2贮库的泡沫材料双重粘合环(直径3.8cm，厚度0.16cm)和微喷射体阵列，所述微喷射体阵列具有与薄片平面成约90°角的梯形微喷射体，其面积为2cm2和微喷射体密度为72个微喷射体/cm2。每个微喷射体具有500微米的长度。在施用微喷射体后，将0.350mL水凝胶制剂配入凝胶块贮库，将背衬膜应用于所述环的粘性外表面以密封所述系统。在1分钟和1小时后，从皮肤上除下所述系统并洗去残余制剂。用70％异丙醇垫彻底除去过量染料，拍摄该部位的照片。根据分别对应于“无染色”、“微弱”、“适中”和“强染色”的0-3强度范围，由两人对照片从视觉上评估通道的染料染色，并估计各个评分所产生的通道的百分率。从该数据中，计算出平均总染色(参见图13)和平均百分率(参见图14和15)。1分钟的结果表明，平均总染色只被0.25％的吐温20或低浓度的HEC略微改善，高浓度的HEC导致染色的减弱(参见图13)。如图14和15所反映的，在无粘度增强剂HEC或表面活性剂吐温80时观察到不均匀的染色，表明无这些试剂时所述制剂与皮肤的接触不好。加入0.75％HEC或0.25％吐温80改善染色的均匀性，表明这些试剂改善所述制剂与皮肤的接触。接触1小时后，所有的制剂均表现出具有良好均匀性的最大染色(未示出数据)，表明在规定的额外时间可实现良好的皮肤接触。相比之下，甚至在延长的滞留(wearing)后，用23％PVOH制备的极高粘性水凝胶也未带来良好的皮肤接触。另外的实验表明，1.5-3％的HEC提供最佳的粘度，以致水凝胶制剂可包含于所述凝胶贴剂中，不会粘附所述释放里衬，且可充分流动而与微喷射体阵列和皮肤接触，产生均匀染色。
实施例2为了解表面活性剂和粘度增强剂的有效作用的范围，用金器(gold plate)测定含有各种浓度的HEC和吐温80的制剂的接触角，并测定在不同剪切速率下的粘度。表示于图16中的接触角的测量结果表明，0.75％的HEC减少水的接触角，并且浓度低至0.002％的吐温80也减少接触角。评价含HEC制剂的粘度所产生的数据示于图17中，表明非Newtonian、剪切-稀释特性。对于这类水凝胶制剂，分别于667/s和2667/s的剪切速率下，于25℃测定的、实现良好皮肤接触的最佳粘度优选在1.5-30P或0.5-10P的范围内，和分别于667/s和2667/s的剪切速率下，最优选在3-10P或1-3P范围内。向这些制剂中加入表面活性剂吐温20或吐温80不会影响粘度(数据未示出)。
实施例3如本领域所熟知的，寡核苷酸是带高负电荷的化合物，在不采用渗透促进剂或物理破坏皮肤屏障时，它一般不明显渗透皮肤。在本实验中，寡核苷酸经微喷射体阵列在无毛豚鼠(HPGs)皮肤中造成的通道被动扩散而传递。所用系统包括中间带有2cm2皮肤接触面积的、含有水凝胶制剂的药剂的泡沫材料双重粘合环(直径3.8cm，厚度0.16cm)和具有0.025mm厚度、2cm2面积、与薄片的平面成约90°角的梯形微喷射体和241个微喷射体/cm2的微喷射体密度的不锈钢微喷射体阵列。每个微喷射体具有500微米的长度。所述制剂包含2％HEC中的各种浓度的、含有氚化寡核苷酸的0.35mL水凝胶制剂。于应用后的不同时间，从皮肤上除去各组中的三个系统并洗去残余药物。通过测定寡核苷酸肝含量(在先研究已经表明，在HGPs中全身给药后，约50％的寡核苷酸积聚于肝中)，确定在这些时间间隔渗入的药物的量。这些结果反映了寡核苷酸穿过皮肤的流量与时间的依赖关系(参见图18)和与浓度的依赖关系(参见图19)。
实施例4用肽去氨加压素进行测试可水合系统的原理的实验。提供类似于出现于实施例2中的系统的类似系统。所述微喷射体阵列由钛制成，并且有约300个微喷射体/cm2的微喷射体密度。各个微喷射体有200微米长度。所述系统包括含5mg氚化去氨加压素的2cm2的固体薄膜。通过浇铸由10％重量HPMC 2910 USP和20％重量的甘油组成的20mil浓度的含水溶液制备所述薄膜。干燥所述薄膜并被冲压成2cm2圆盘。各圆盘吸收20％重量3H去氨加压素溶液，再被干燥。接着所述固体薄膜被安放在最接近所述微喷射体元件的顶面。所述凝胶块或凝胶贮库含有在水中的0.120mL的2％HEC(NATROSOL250HHX)。在HGPs中应用微喷射体固体薄膜后，如图12所示，将所述凝胶块安放于所述微喷射体元件的顶部。于使用后1小时和24小时，从皮肤上除去各组HGPs中的三个系统并洗去残余药物。通过测定氚的尿排泄(在先研究已经表明，HGPs中，静脉内注射3H去氨加压素有71％在尿中排泄)确定这些时间间隔期间渗入的药物的量。结果表明，去氨加压素穿过皮肤的流量与时间的依赖关系(参见图20)。从前文的描述中，本领域普通技术人员可容易地确定，本发明特别提供一种加强向患者透皮传递生物活性剂的有效果的和有效率的方法。本领域普通技术人员应意识到，本发明提供许多优点，例如·一次应用生物活性剂的日透皮传递量最高可达50mg。
·扩展生物活性剂的传递分布。不脱离本发明的精神和范围，普通技术人员可对本发明进行许多修改和修饰以使其适应不同的用途和情况。照此，这些修改和修饰适当地、等同地预期在以下权利要求的等价物的全部范围之中。
权利要求
1.一种用于透皮传递生物活性剂的装置，它包括含有水凝胶制剂的凝胶块；和具有顶面和底面、经由所述微喷射体元件延伸的众多通道和从所述微喷射体元件的所述底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体的微喷射体元件，所述微喷射体元件适于接纳所述凝胶块，由此使所述水凝胶制剂流经所述微喷射体元件通道。
2.权利要求1的装置，其中所述水凝胶制剂包含水基水凝胶。
3.权利要求2的装置，其中所述水凝胶制剂包含聚合物材料。
4.权利要求3的装置，其中所述聚合物材料包含纤维素衍生物。
5.权利要求3的装置，其中所述聚合物材料选自EHEC、CMC、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及其混合物。
6.权利要求1的装置，其中所述水凝胶制剂包含至少一种生物活性剂。
7.权利要求6的装置，其中所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物包括ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺、liprecin、垂体激素包括HGH、HMG和乙酸去氨加压素、促卵泡类黄体素、aANF、生长因子包括生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、比伐卢定、透明质酸酶、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、血管加压素、去氨加压素、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β及其混合物。
8.权利要求1的装置，其中所述水凝胶制剂含有至少一种通道开放调节剂。
9.权利要求1的装置，其中所述水凝胶制剂的粘度在约2-10泊范围内，所述粘度于25℃测定。
10.权利要求1的装置，其中所述微喷射体元件包含透析膜，所述透析膜被置于最靠近所述微喷射体元件的所述顶面。
11.权利要求1的装置，其中所述传递系统包括适于与贴剂涂药器配合的定位护圈环。
12.权利要求的装置11，其中所述定位护圈包括适于接纳所述微喷射体元件的微喷射体元件座。
13.权利要求12的装置，其中所述微喷射体元件的所述背衬膜包括一个环。
14.权利要求13的装置，其中所述背衬膜环包括适于粘附所述微喷射体贴剂座的粘性拉扣。
15.权利要求13的装置，其中，在将所述微喷射体元件应用于皮肤后，所述背衬膜环被用作随后应用凝胶块的模板。
16.一种用于透皮传递生物活性剂的装置，它包括含有水凝胶制剂的凝胶块；具有顶面和底面、经由所述微喷射体元件延伸的众多通道和从所述微喷射体元件的所述底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体的微喷射体元件，所述微喷射体元件适于接纳所述凝胶块，由此使所述水凝胶制剂流经所述微喷射体元件通道；和铺于所述微喷射体元件上的涂层，所述涂层含有生物活性剂。
17.权利要求16的装置，其中所述水凝胶制剂含有聚合物材料。
18.权利要求17的装置，其中所述聚合物材料包括纤维素衍生物。
19.权利要求17的装置，其中所述聚合物材料选自EHEC、CMC、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及其混合物。
20.权利要求16的装置，其中所述生物活性剂包括选自常规疫苗、重组蛋白质疫苗、DNA疫苗和治疗性癌症疫苗的疫苗。
21.权利要求16的装置，其中所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物包括ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺、liprecin、垂体激素包括HGH、HMG和乙酸去氨加压素、促卵泡类黄体素、aANF、生长因子包括生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、比伐卢定、透明质酸酶、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、血管加压素、去氨加压素、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β及其混合物。
22.权利要求16的装置，其中所述涂层包含血管收缩剂。
23.权利要求22的装置，其中所述血管收缩剂选自阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、可巴君、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、脱羟肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、血管加压素、赛洛唑啉及其混合物。
24.权利要求23的装置，其中所述血管收缩剂在所述涂层的0.1-10.0％重量范围内。
25.权利要求16的装置，其中所述涂层包括干燥涂层，所述干燥涂层在干燥前包含水溶液。
26.权利要求16的装置，其中所述涂层厚度小于10微米。
27.权利要求16的装置，其中所述穿刺角质层的众多微突出体的长度各自小于约1000微米。
28.权利要求27的装置，其中所述穿刺角质层的众多微突出体的长度各自小于约500微米。
29.权利要求27的装置，其中所述穿刺角质层的众多微突出体的厚度各自在约5-50微米的范围内。
30.权利要求16的装置，其中所述涂层厚度小于50微米。
31.权利要求30的装置，其中所述涂层厚度小于10微米。
32.权利要求16的装置，其中所述穿刺角质层的许多微突出体各含有1微克至1毫克范围的所述生物活性剂。
33.权利要求16的装置，其中所述水凝胶制剂含有至少一种通道开放调节剂。
34.权利要求16的装置，其中所述微喷射体元件包括透析膜，所述透析膜被置于最靠近所述微喷射体元件的所述顶面。
35.一种用于透皮传递生物活性剂的装置，它包括含有水凝胶制剂的凝胶块；和具有顶面和底面、经由所述微喷射体元件延伸的众多通道和从所述微喷射体元件的所述底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体的微喷射体元件，所述微喷射体元件包含具有生物活性剂的干燥薄膜。
36.权利要求35的装置，其中所述干燥薄膜被置于最靠近所述微喷射体元件的所述顶面。
37.权利要求35的装置，其中所述干燥薄膜被置于最靠近所述微喷射体元件的所述底面。
38.权利要求35的装置，其中所述水凝胶制剂包含聚合物材料。
39.权利要求38的装置，其中所述聚合物材料包括纤维素衍生物。
40.权利要求38的装置，其中所述聚合物材料选自EHEC、CMC、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及其混合物。
41.权利要求35的装置，其中所述生物活性剂包括选自常规疫苗、重组蛋白质疫苗、DNA疫苗和治疗性癌症疫苗的疫苗。
42.权利要求35的装置，其中所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物包括ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺、liprecin、垂体激素包括HGH、HMG和乙酸去氨加压素、促卵泡类黄体素、aANF、生长因子包括生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、比伐卢定、透明质酸酶、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、血管加压素、去氨加压素、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β及其混合物。
43.权利要求35的装置，其中所述干燥薄膜包含血管收缩剂。
44.权利要求43的装置，其中所述血管收缩剂选自阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、可巴君、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、脱羟肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、血管加压素、赛洛唑啉及其混合物。
45.一种向患者透皮传递生物活性剂的方法，所述方法包括下列步骤提供具有凝胶块和微喷射体元件的药物传递装置，所述凝胶块含有水凝胶制剂，所述微喷射体元件具有顶面和底面、经由所述微喷射体元件延伸的众多通道和从所述微喷射体元件的所述底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体，所述微喷射体元件适于接纳所述凝胶块，由此使所述水凝胶制剂流经所述微喷射体元件通道；将所述微喷射体元件施用于患者皮肤；和在将所述微喷射体元件施用于所述患者后，将所述凝胶块置于所述微喷射体元件上。
46.权利要求45的方法，其中所述水凝胶制剂包含水基水凝胶。
47.权利要求46的方法，其中所述水凝胶制剂包含聚合物材料。
48.权利要求47的方法，其中所述聚合物材料包括纤维素衍生物。
49.权利要求47的方法，其中所述聚合物材料选自EHEC、CMC、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及其混合物。
50.权利要求47的方法，其中所述水凝胶制剂包含至少一种生物活性剂。
51.权利要求47的方法，其中所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物包括ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺、liprecin、垂体激素包括HGH、HMG和乙酸去氨加压素、促卵泡类黄体素、aANF、生长因子包括生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、比伐卢定、透明质酸酶、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、血管加压素、去氨加压素、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β及其混合物。
52.权利要求47的方法，其中所述水凝胶制剂含有至少一种通道开放调节剂。
53.权利要求47的方法，其中所述水凝胶制剂的粘度在约2-10泊的范围内，所述粘度为25℃下的粘度。
54.权利要求47的方法，其中所述微喷射体元件包含透析膜，所述透析膜被置于最靠近所述微喷射体元件的所述顶面。
55.一种向患者透皮传递生物活性剂的方法，它包括下列步骤提供具有凝胶块和微喷射体元件的药物传递装置，所述凝胶块含有水凝胶制剂，所述微喷射体元件具有顶面和底面、经由所述微喷射体元件延伸的众多通道和从所述微喷射体元件的所述底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体，所述微喷射体元件适于接纳所述凝胶块，由此使所述水凝胶制剂流经所述微喷射体元件通道；以及铺于所述微喷射体元件上的涂层，所述涂层包含生物活性剂；将所述微喷射体元件应用于患者的皮肤；和在将所述微喷射体元件应用于患者后，将所述凝胶块安置于所述微喷射体元件上。
56.权利要求55的方法，其中所述水凝胶制剂包含聚合物材料。
57.权利要求56的方法，其中所述聚合物材料包括纤维素衍生物。
58.权利要求56的方法，其中所述聚合物材料选自EHEC、CMC、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚(异丁烯酸2-羟乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)及其混合物。
59.权利要求55的方法，其中所述生物活性剂包括选自常规疫苗、重组蛋白质疫苗、DNA疫苗和治疗性癌症疫苗的疫苗。
60.权利要求55的装置，其中所述生物活性剂选自促黄体生成激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH类似物包括ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、血管加压素、去氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺、liprecin、垂体激素包括HGH、HMG和乙酸去氨加压素、促卵泡类黄体素、aANF、生长因子包括生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、GH、生长抑素、缓激肽、生长激素、血小板衍化生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、缩胆囊素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、比伐卢定、透明质酸酶、干扰素、白介素、促卵泡生长激素(尿促性素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织血浆纤维蛋白酶原活化剂、尿激酶、血管加压素、去氨加压素、ANP、ANP清除抑制剂、BNP、VEGF、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI’s、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替米星、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β及其混合物。
61.权利要求55的方法，其中所述涂层包含血管收缩剂，它选自阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、脱氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、可巴君、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、脱羟肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、血管加压素、赛洛唑啉及其混合物。
62.权利要求55的方法，其中所述水凝胶制剂含有至少一种通道开放调节剂。
63.权利要求55的装置，其中所述微喷射体元件包括透析膜，所述透析膜被置于最靠近所述微喷射体元件的所述顶面。
全文摘要
一种透皮传递生物活性剂的装置，它包括(i)含有水凝胶制剂的凝胶块和(ii)具有顶和底面、经由所述微喷射体元件延伸的众多通道和从所述微喷射体元件的底面突出的、穿刺角质层的众多微突出体的微喷射体元件，所述微喷射体元件适于接纳凝胶块，由此使凝胶制剂流经微喷射体元件通道。所述水凝胶制剂优选包含水基水凝胶。
文档编号A61K47/38GK1897899SQ200480038156
公开日2007年1月17日 申请日期2004年10月21日 优先权日2003年10月24日
发明者M·J·N·科尔米尔, W·林, J·约翰逊, K·尼亚姆 申请人:阿尔扎公司