作为磷酸二酯酶pde2抑制剂的苯并＇1,4－二氮杂－2－酮衍生物、及其制备和治疗用途的制作方法

专利名称：作为磷酸二酯酶pde2抑制剂的苯并＇1,4－二氮杂－2－酮衍生物、及其制备和治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物及其应用，尤其在制药工业中的应用。本发明披露了具有PDE2抑制活性的化合物，以及通过给予所述化合物的治疗方法，尤其用于治疗各种中枢神经系统或周围神经系统的疾病。本发明进一步涉及包括所述化合物的药物组合物以及用于制备所述化合物的方法。
本发明的化合物呈现出非常令人感兴趣的药理学特征(pharmacological profile)，因为它们是环核苷酸磷酸二酯酶尤其是cGS-PDE(cGMP-受激PDEs，2型磷酸二酯酶，或PDE2)的抑制剂。
胞内第二信使cAMP或cGMP被磷酸二酯酶(PDE)所分解并失活，而磷酸二酯酶分为至少I型至XI型。PDE广泛分布在身体的组织和器官中。在它们之中，II型磷酸二酯酶分解cAMP和cGMP并且可以被cGMP激活。在许多组织(脂肪细胞、脑、心脏、肺、肾、血管等)中发现了这种II型磷酸二酯酶。PDE2抑制剂能够增加或维持胞内cAMP和cGMP比率，因此发现在各种病状中的治疗益处。
本发明提供了对PDE2具有高抑制活性的化合物，并优选相对于其他PDE同种型具有选择性特征(profile)，包括对PDE3的弱的作用。这种选择性特征可以延伸到其它类型的酶，如腺苷脱氨酶。此外，本发明的化合物对中枢神经系统表现出令人感兴趣的效应(抗惊厥药、抗焦虑药、镇静药、抗抑郁药)或对周围神经系统表现出令人感兴趣的效应(抗风湿病、自身炎性病症、抗起因于老化的肝功能不良)。它们还有利地没有表现出对记忆力的干扰作用。
因此，本发明披露了具有以下通式(I)的化合物
其中
R1表示氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷芳基、芳(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基、或(C3-C6)链烯芳基，
R7表示取代的或未取代的芳基或杂芳基基团，当R7是取代的芳基时，它优选被以下基团单取代或双取代(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)链烯氧基，芳氧基，酰基，卤素，三氟甲基，二氟甲基，氰基，硝基，羟基，羧酰胺，氨基，(C1-C6)氨基烷基，(C1-C6)氨基二烷基，NHCOR12，其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷芳基、芳基、或-CONR13R14，其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基基团、烷芳基、链烯芳基、以及芳基基团构成的组，
R8表示氢原子或OR10基团，其中R10是氢原子，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)链烯基，三氟甲基，二氟甲基，(C3-C6)链烯芳基，芳基，或芳族或非芳族的具有1至3个从O、N、S中间选出的杂原子的杂环基团，
当R10是芳基时，它优选被以下基团单取代或双取代氢，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)链烯氧基，卤素，三氟甲基，二氟甲基，氰基，硝基，羟基，羧酰胺，氨基，(C1-C6)氨基烷基，(C1-C6)氨基二烷基，NCOR12，其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷芳基、芳基、以及-CONR13R14，其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基基团、烷芳基、链烯芳基、以及芳基基团构成的组，
RX表示氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基、CN、COH或CONH2基团，
RY表示氢，卤素原子，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，芳烷基，(C3-C6)环烷氧基，COH，(C1-C6)烷氧基，链烯基，(C3-C8)链烯氧基，炔基，炔氧基，酰基，卤素，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氰基，硝基，羟基，羧酰胺，氨基，(C1-C6)氨基烷基，(C1-C6)氨基二烷基，NHCOR12，其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷芳基、芳基、或-CONR13R14，其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C2-C6)链烯基基团、炔基、烷芳基、链烯芳基、炔芳基、以及芳基基团构成的组，
条件是当R8是氢原子时，那么RX或RY不同于氢，
或其药学可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，包括在药学可接受的赋形剂或载体中的至少一种以上定义的化合物，任选与另一种活性剂结合。
该药物组合物更具体地说是用来治疗与胞内cAMP和/或cGMP比率的异常调节有关的疾病。
本发明还涉及将以上定义的化合物用于制备与胞内cAMP和/或cGMP比率的异常调节有关的疾病的治疗药物组合物中的应用。
本发明还包括治疗与胞内cAMP和/或cGMP比率的调节失常有关的疾病的方法，包括将有效量的以上定义的化合物给予对其有需要的受治疗者。
在本申请的上下文中，烷基基团可以是含有1至10个碳原子的直链或支链饱和基团。具有包括1至10个碳原子在内的烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基己基、3-甲基庚基、以及它们的其他异构形式。优选地，烷基基团具有1至6个碳原子。如下所述，这些烷基基团可以被取代，例如被芳基或烷氧基基团取代。
术语烷氧基表示如上文定义的烷基基团，其通过一个氧原子连接于分子的其余部分。
术语链烯基表示直链或支链基团，这些基团包含2至6个碳原子，并且存在至少一个C＝C双键。链烯基基团的实例尤其包括烯丙基基团。
术语炔基表示直链或支链基团，其包含2至8个碳原子，并且存在至少一个C≡C三键。炔基基团的实例尤其包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基基团。如下所述，这样的基团可以被取代，尤其是被烷氧基、NHCOR′或如下定义的芳基取代。
术语芳基包括任何包含6至18个碳原子，优选6至14个碳原子的芳族基团。最优选的芳基基团是单环或双环的，并且包含6至10个碳原子，如苯基、α-萘基、β-萘基。
另一种最优选的芳基基团是三环的，并且包括蒽基、或芴基基团。当R7是芳基基团时，它优选是苯基、1-萘基、或2-萘基基团。
术语杂芳基包括任何包含4至18个碳原子，优选4至14个碳原子，并且被选自N、O、S的一个或几个杂原子所中断的芳族基团。最优选的杂芳基基团是噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、喹啉基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基以及吲哚基基团。
术语芳烷基(或芳(C1-C6)烷基)基团总体上表示通过如上文定义的烷基基团连接于分子的芳基基团，如苄基或苯乙基。术语(C1-C6)烷芳基基团总体上表示通过如上文定义的芳基基团连接于分子的烷基基团。
术语“环烷基”表示环状的饱和烃基化体系，其优选为具有3至6个碳原子的单环或多环。这类基团的典型实例是环丙基、环丁基、环戊基或环己基基团。
术语“杂环”包括任何烃基化的芳族或非芳族的环，并具有一个或多个环杂原子。尤其是，一个杂环存在4至18个碳原子和一个或多个环杂原子，如N、O、或S。它们包括杂芳基基团，如噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、喹啉基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、以及吲哚基基团。它们还包括非芳族杂环，如吗啉、哌啶、哌嗪、四氢呋喃基以及吡咯烷基团。
卤素应理解为是指氟、氯、溴或碘。
杂原子应理解为是指O、N或S。
术语“酰基”表示通式RCO的基团，其中R表示如上文定义的一个烷基、链烯基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基团。尤其是，酰基基团是一个乙酰基基团。
以上确定的基团可以被至少一个相同或不同的取代基所取代，该取代基优先选自由下列基团构成的组卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂环、杂环烷基、OH、＝O、NO2、CN、CF3、COR′、COOR′、(C1-C6)烷氧基、-NR′R″、-NHCOR′以及-CONR′R″基团，其中R′和R″彼此独立地选自由氢原子、具有1至10个碳原子的烷基基团、具有1至10个碳原子的烷氧基、芳基、芳烷基基团、(C3-C6)链烯基、烷芳基以及(C3-C6)链烯芳基构成的组。
根据一特定的具体实施例，根据本发明的化合物对应于通式(I)，并且当RX或RY是卤素时，它不在苯基的2位上。
根据一优选的具体实施例，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中R8是氢原子、烷氧基(优选为甲氧基或乙氧基)、或芳氧基(优选为苯氧基基团)。
根据另一个优选的具体实施例，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中至少RX和RY中的一个不同于氢。
根据本发明的一个更特定的方面，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中RX和RY均不同于氢。根据此特定具体实施例，RX或RY选自由下列基团构成的组卤素、烷基(优选为甲基)、以及烷氧基(优选为甲氧基)，而其它RY或RX选自由下列基团构成的组卤素、NO2、以及烷氧基(优选为甲氧基)。
根据本发明的另一个特定方面，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中RX和RY中的一个是氢原子而另一个不同于氢。更具体地，RY是氢原子而RX不同于氢。
根据本发明的另一个方面，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中RX和RY中不同于氢的一个位于表示在化学式(I)中的苯基基团的3位。在该方面，RX或RY优先选自由下列基团构成的组CN、NO2、NH2、COH、COCH3(或乙酰基)、卤素(Br、Cl、F)、CF3、OCH3、取代或未取代的炔基、芳烷基、以及烷氧基烷基。
根据本发明的另一个方面，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中RX和RY中不同于氢的一个位于表示在化学式(I)中的苯基基团的4位。在该方面，RX或RY优先选自由下列基团构成的组卤素原子(Br、Cl、F)、取代或未取代的烷基(优选为甲基)、取代或未取代的炔基、三氟甲氧基、以及烷氧基(优选为甲氧基)。根据一特定的具体实施例，RY表示位于在化学式(I)中表示的苯基基团的4位的甲氧基。
根据本发明的另一个方面，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中不同于氢的RX位于在化学式(I)中表示的苯基基团的3位。
根据本发明的另一个方面，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中RX代表CONH2、CN基团、COCH3，优选位于在化学式(I)中表示的苯基基团的3位或4位。
根据另一个具体实施例，根据本发明的化合物对应于化学式(I)，其中RY代表H、卤素原子、CF3、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)氨基二烷基、-NHCOR12、-CONH2、(C1-C6)烷氧基基团或(C1-C6)烷基基团，优选为氢。
根据另一个特定的具体实施例，当RY代表一个炔基基团时，其三键直接连接于苯基基团，如通过实施例66、67、95、96、97、98以及105的化合物所说明。
根据一优选的具体实施例，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中R1代表氢原子，烷基基团(优选为甲基、乙基、或丙基)，链烯基基团(优选为丙烯基)，或芳烷基基团。根据最优选的具体实施例，R1代表氢原子或甲基基团。
根据一优选的具体实施例，当根据本发明的化合物对应于通式(I)时，其中R7是呋喃基团，所述基团优选是呋喃-2-基。当R7是呋喃基团时，所述基团优选是未取代的。
根据另一个优选的具体实施例，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中R7是未取代的芳基基团，优选为未取代的苯基基团。
根据另一个方面，根据本发明的化合物对应于通式(I)，其中R7是取代的芳基或杂芳基基团，优选为取代的苯基基团。尤其是，所述取代的芳基或杂芳基基团是被一个或两个、相同或不同的取代基所取代。所述取代基优先选自由卤素、氨基、氨酰基(或如上文定义的NHCOR12)、CONH2、(C1-C6)烷基、芳氧基、以及(C1-C6)烷氧基构成的组。该烷氧基基团优选为甲氧基或乙氧基基团。尤其是，取代的苯基基团R7至少被邻位的一个基团所取代，其优选为烷氧基基团。
尤其是，取代的苯基基团R7选自由4-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、2-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、4-苯甲酰胺、4-氰基苯基、2，4-二甲氧基-苯基、4-羧酰胺-苯基、4-乙酰基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-苯氧基-苯基、以及3，4-二甲氧基-苯基基团构成的组。
当根据本发明的化合物是盐的形式时，它们优选为药学可接受的盐。这样的盐包括药学可接受的酸加成盐、药学可接受的碱加成盐、药学可接受的金属盐、铵盐以及烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适宜的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、高氯酸、硼酸、硝酸等等。适宜的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、软脂酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟基萘甲酸盐(或酯)、甘油磷酸盐(或酯)、酮戊二酸盐(或酯)等等。药学可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括列在J.Pharm.Sci.1977，66，2，以及Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use edited by P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth2002中列出的药学可接受的盐，将其通过引用合并入本文中。金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、三甲基铵盐、乙基铵盐、羟乙基铵盐、二乙基铵盐、丁基铵盐、四甲基铵盐等等。有机碱的实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺等等。
落入本发明范围内的化学式(I)的化合物的具体实例包括以下化合物
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
8-乙氧基-1-乙基-5，7-二苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-(8-甲氧基-7-(4-苯甲酰胺)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
5-(3-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(2-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(4-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(4-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(4-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-(7-呋喃-2-基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
5-(3，5-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3-乙酰基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
1-甲基-7-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
1-甲基-7-苯基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
1-甲基-5-(3-硝基-苯基)-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
{3-[3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯，
5-(3-氨基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
5-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-(2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-[3-(4-苯基-丁基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯，
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-(4-苯基乙炔基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3，4-二氯-苯基)-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(4-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，5-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-(2-苯氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-间甲苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮。
特别优选的化合物是
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
5-(3，4-二氯-苯基)-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-间甲苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，以及
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮。
尤其最优选的化合物是
3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，以及
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮。
根据本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的各种方法来制备。采用了不同的化学路线，并在下文进行描述。
通式II的中间体(其中R8是OCH3或OPh)可以利用与在J.Med.Chem.1989，Vol.32，No.8，1936-1942中所报道的类似的方法来制备。
当R8是乙氧基或其它烷氧基基团时，II的合成可以从3-硝基苯酚的烷基化开始进行，接着还原硝基基团，然后利用上述参考文献(的方法)。
当X是芳基基团而R8是甲氧基基团时，通过2-溴-5-硝基苯甲醚与一个适宜的取代硼酸(boronic acid)之间的Suzuki偶联，接着还原硝基基团，然后利用上述引用的参考文献(的方法)，可以进行II的合成。
方案1
对于R8＝H，化合物II可商购。
通式IV的关键中间体可以由通式II的中间体(其中R8如上所述，而X是卤素)与通式III的中间体(其中RX和RY如上所述)在一个适宜的卤化或芳族溶剂中进行Sugasawa反应(方案1)、接着在HCl中水解来获得，其中该溶剂可以是，例如二氯甲烷、三氯乙烯、氯苯、甲苯、二甲苯，最优选为1，2-二氯乙烷与一个路易斯酸的混合物，如GaCl3/BCl3、InCl3/BCl3、FeCl3/BCl3、SbCl5/BCl3、AgOTf/BCl3，最优选为AlCl3/BCl3。
方案2
通式V的中间体(其中R8、X以及RX和RY具有与上述相同的含义)可以通过在吡啶中加热通式IV的中间体与甘氨酸乙酯盐酸盐来制备(方案2)。
对于实施例76，X的含义与R7相同。
方案3
通式V的中间体(其中R8和R3′与上述具有相同的含义)的可选替换的合成也可以分两步进行，即通过用溴乙酰溴处理通式IV的中间体(方案3)，接着用氨处理。
对于实施例80，X的含义与R7相同。
方案4
通式VII的化合物(其中R8和RX如上文所述)可以在相转移条件下通过利用一个通式R1Y的烷基化剂来获得，其中R1Y中，R1如上文所述，而Y可以是一个适宜的离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酸酯以及甲苯磺酸酯。反应可以在适宜溶剂，如卤化烃、甲苯中、在室温或沸点温度下进行。
对于实施例62，X的含义与R7相同。
方案5
通式I的化合物可以通过利用化合物VII(其中R8和RX如上文所述)与取代硼酸或酯R7B(OR)2(其中R7具有如上所述的含义，而R表示H、烷氧基、或两个R与硼原子及氧原子形成一6元环)之间的钯催化的交联反应来制备(方案5)。
X是卤素原子，优选为溴或碘。
方案6
当R1是氢时，在相转移条件下，通式(I)的化合物可以通过利用通式R1Y的烷基化剂转化成通式(I)的另一个系列的化合物，在R1Y中R1如上文所述，而Y可以是一个适宜的离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯以及甲苯磺酸酯。反应可以在适宜的溶剂如卤化烃、甲苯中、在室温或沸点温度下进行。
方案7
通式I的化合物(实施例19-34以及36)，(其中R8、R1具有与上述相同的含义而RX是酰胺)可以通过由通式I的化合物(其中R3′是氰基)在室温或60℃下，用在乙醇中的过氧化氢和氢氧化钠(0.5M)进行氧化而制备。
可选替换地，化合物I(实施例19-34以及36)，(其中R8、R1具有与上述相同的含义而RX是酰胺)也可以由通式I的化合物(其中RX是氰基)在20℃至100℃之间的温度下，利用硫酸来制备。
方案8
通式VIII的化合物(其中R8和R1如上所述)可以利用在J.Med.Chem.42，5241-5253(1999)中所描述的过程来获得。
通式IX的化合物(其中R8和R1如上所述)可以通过在80℃至130℃之间的温度下、在一个封闭管中，在卤化溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯，最优选为氯仿)中将通式VIII的化合物与POCl3以及二甲基苯胺进行反应而获得。
通式I的化合物可以通过化合物IX(其中R8和R1如上文所述)与硼酸或酯RXRYPhB(OR)2(其中RX和RY具有如上所述的含义，而R表示H、烷氧基、或两个R与硼原子及氧原子形成一个6元环)之间的一个钯催化的交联反应(图解7)来制备。
X是卤素原子，优选为氯。
通过钯催化的加氢作用还原通式I的硝基化合物，用以提供氨基基团(实施例68)。
方案9
通式(I)的化合物可以利用Sonogashira钯催化的交联反应(方案9，其中R8和R7如上文所述)用取代的炔(其中R′是烷基、芳烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基以及氨基甲酰基烷基)转化成通式(I)的另一个系列的化合物。
X是一个卤素原子，优选为溴或碘。
应当明了，基于公知常识和包含在本申请中的以下指导，普通技术人员可以设计出制备这些化合物的其它方法。
如上所述，本发明的另外的目的涉及一种药物组合物，包含如上述定义的化学式(I)的至少一种化合物，以及一个药学可接受的赋形剂或载体。
这些化合物可以配制成各种形式，包括固体和液体形式，如片剂、凝胶剂、糖浆剂、粉剂、气雾剂等。
本发明的组合物可以包含生理上可接受的稀释剂、填充剂、润滑剂、赋形剂、溶剂、粘合剂、稳定剂等等。在组合物中可以使用的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉以及用于延长释放的片剂-羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在组合物中可以使用的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶和填充剂，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖以及乳糖。
在组合物中可以使用的天然及合成胶质(gum)包括但不限于海藻酸钠、茄替胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及硅酸镁铝(veegum)。在组合物中可以使用的赋形剂包括但不限于微晶纤维素、硫酸钙、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、乳糖、以及蔗糖。可以使用的稳定剂包括但不限于多糖，如阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、瓜尔胶以及黄蓍胶，两性物质(amphotsics)，如明胶，以及合成和半合成聚合物，如卡波姆树脂、纤维素醚以及羧甲基几丁质。
可以使用的溶剂包括但不限于林格氏溶液、水、蒸馏水、50％的二甲亚砜水溶液、丙二醇(纯的或其水溶液)、磷酸盐缓冲盐水、平衡盐溶液、乙二醇以及其它的常规流体。
在其中将式(I)的化合物给药的剂量和给药方案将根据剂型、给药方式、接受治疗的病情以及接受治疗的患者的具体情况而变化。因此，最佳的治疗浓度最好是在实时、实地通过实验来确定。
根据本发明的化合物也可以经肠道来使用。对于口服来说，根据本发明的化合物适宜以100μg至100mg/kg体重/天的比率给药。所需要的剂量可以按一份或多份给药。对于口服给药，适宜的形式是，例如，片剂、凝胶剂、气雾剂、丸剂、糖衣丸、糖浆剂、混悬剂、乳剂、溶液、粉剂以及颗粒剂；优选的给药方法是利用包含1mg至约500mg活性物质的适宜形式。
根据本发明的化合物也可以用静脉内或肌内灌注或注射的溶液或悬浮剂形式经胃肠道外给药。在该情况下，根据本发明的化合物通常以约10μg至10mg/kg体重/天的比率给药；优选的给药方法是使用包含约0.01mg至1mg活性物质/ml的溶液或混悬剂。
对于本发明的化合物，要给予的剂量，不管是单剂量、多剂量、或每日剂量，当然会随所使用的特定化合物(因为化合物的不同效力)、选择的给药途径、接受者的身材、病症的类型以及患者病情的性质而变化。给药的剂量并不受限于确切的范围，但通常是一个有效量，或是为了实现其所希望的药理和生理作用而根据该活性药物的代谢释放从一个剂量配方所产生的药理活性自由形态的摩尔基础上的等效量。治疗该疾病领域内的一位熟练医生即能够(不需要过多的实验)确定有效给予本发明的化合物的适当规范，如通过参照早期出版的对所治疗的疾病已发现有效的化合物的研究成果。
根据另一个方面，本发明涉及一种治疗与胞内cAMP和/或cGMP比率的异常调节有关的疾病的方法，其包括对需要这种治疗的患者给予有效量的至少一种上述通式(I)的化合物。
根据本发明所使用的优选化合物包括如上文定义的任何亚组或化合物。
根据本发明的化合物可以有利地作用于PDE2。本发明的化合物优选为PDE2的选择性抑制剂，即，它们对其它磷酸二酯酶(包括，例如PDE3和PDE4)表现出较小程度的抑制效应。某些化合物对于PDE2(包括有关的腺苷脱氨酶)还表现出特异性抑制特征(profile)，并且在这方面表现出有利的治疗性能。
化学式(I)的化合物对治疗中枢神经系统的疾病更是特别地有用，尤其对于与一种神经递质效应的异常调节或一种神经递质(例如，多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、…)的释放不足有关的疾病特别有用。尤其是，它们可以用来治疗选自由下述疾病构成的组中的疾病抑郁症、精神分裂症、孤独症、焦虑症、双相型精神障碍、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、睡眠障碍、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、纤维肌痛(fibromyalgia)、图雷特综合征、药物或酒精依赖症、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、肥胖症、以及卢伊体痴呆。
根据另一个方面，化学式(I)的化合物对于治疗周围神经系统或周围器官的疾病更是特别地有用，包括尿钠减少的病理状况(reduced natriuria pathologies)，急性肾或肝衰竭，肝功能不良，以及起因于或涉及促乳素释放功能不良的病理(如下肢不宁综合征)，风湿性、过敏性或自身炎性病症(如类风湿性关节炎、鼻炎、以及哮喘)。
本发明还涉及将本发明的化合物、或包该化合物的组合物用作抗焦虑药、抗惊厥药、镇静药，或用于治疗记忆力缺乏或认知障碍的用途。
本发明还涉及将本发明的化合物、或包括本发明的化合物的组合物，用于治疗神经变性疾病的用途。
此外，本发明涉及这类化合物用于治疗肥胖症的治疗用途。
根据本发明，术语治疗是指治愈性治疗、症状的治疗以及预防性治疗。这类化合物、包含这类化合物的组合物、或治疗可以单独实施或与其他活性成分、组合物或治疗相结合。此外，它可以对应于慢性或急性病症的治疗。


图1游泳试验结果，其表示为根据本发明的一种化合物在不同浓度的情况下，不动阶段(immobility phase)的平均持续时间(平均值±标准平均误差)。
图2a和2b明暗试验结果，其分别表示根据本发明的一种化合物在不同剂量的的情况下，进入开放部分(open arm)的次数(平均值±标准平均误差)以及在开放部分中度过的总时间(平均值±标准平均误差)。
图3a和3b明暗试验结果，其分别表示根据本发明的另一种化合物在不同剂量的情况下，进入开放部分的次数(平均值±标准平均误差)以及在开放部分中度过的总时间(平均值±标准平均误差)。
图4弹球埋藏试验(marble burying test)，其表示根据本发明的一种化合物在不同剂量的情况下，埋藏的弹球的数量(平均值±标准平均误差)。
图5萌发试验，其表示根据本发明的一种化合物在不同浓度的情况下的神经突长度(μm)(平均值±标准平均误差)。
本发明通过以下实施例来举例说明。然而，它们仅是代表性的，而不应解释为对任何方面是限制性的。
在制备例和实施例中，除非另有说明
质子磁共振(1H-NMR)谱是用Bruker Avance DRX 200和300MHz来记录的。化学位移以ppm为单位、从用作内标的Me4Si低磁场(d)开始记录，并确定为单峰(s)、双峰(d)、双峰的双峰(dd)、三峰(t)、四峰(q)或多峰(m)。
色谱分析条件是柱Waters XTerra MS C18(4.6×30mm，5μm)；流速1.0mL/分钟；流动相0.05％TFA(B)和乙腈的水溶液。
利用毛细管熔点仪(称作7SMP3-0 Bibby)进行熔点测定。
实施例
实施例A
通式IV的中间体的制备(方案1)
中间体1
3-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-苄腈
在氩气氛下，将4-溴-3-甲氧基-苯胺(3g，14.85mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液滴加到BCl3的冰冷的经搅拌的溶液中(16.3mL，16.3mmol，在CH2Cl2中为1.0M)。
然后加入间苯二氰(3.8g，29.70mmol)和无水AlCl3(2.17g，16.30mmol)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后缓慢加热混合物至60℃，并通过蒸馏除去CH2Cl2。然后在78℃下将溶液回流16小时。使反应冷却至室温，用2N HCl(28mL)水溶液进行处理，并在78℃下加热3小时。用CH2Cl2(2×50mL)萃取混合物，并除去溶剂以提供粗混合物形式的中间体1。通过硅胶(洗脱液CH2Cl2100％，然后乙酸乙酯/己烷1/1)层析粗产物。得到呈白色固体的标题化合物(3g)，产率为61％。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)Rf0.7
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87-7.77(m，3H)，7.63-7.58(m，1H)，7.46(s，1H)，6.48(s-宽，2H)，6.20(s，1H)，3.93(s，3H)。
中间体2
3-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)-苄腈
利用针对中间体1所描述的相同方法，从4-溴-苯胺进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(2.7g)，产率为40％。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl2/己烷1/2/4)Rf0.5。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.96-7.81(m，3H)，7.70-7.62(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.46(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，6.22(s-宽，2H)。
中间体3
3-(2-氨基-5-碘-苯甲酰基)-苄腈
利用针对中间体1所描述的相同方法，从4-碘-苯胺进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(3.4g)，产率为37％。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl21/4)Rf0.6。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96-7.81(m，3H)，7.64-7.52(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)，6.22(s-宽，2H)。
中间体4
(2-氨基-5-溴-4-乙氧基-苯基)-苯基-甲酮
在氩气氛下，将4-溴-3-乙氧基-苯胺(1.4g，6.48mmol)的二氯乙烷(8mL)溶液滴加到冰冷的经搅拌的BCl3的溶液中(6.87mL，9.72mmol，在CH2Cl2中为1.0M)。
然后加入苄腈(1mL，9.72mmol)和无水AlCl3(0.950g，7.12mmol)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后缓慢加热混合物至60℃，并通过蒸馏除去CH2Cl2。然后在78℃下将溶液回流16小时。使反应冷却至室温，用2N HCl(14mL)水溶液进行处理，然后在78℃下加热3小时。用CH2Cl2(2×25mL)萃取混合物，并除去溶剂以提供粗混合物形式的中间体4。层析该粗产物，条件为洗脱液乙酸乙酯/己烷2/1，然后为1/1。得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.1g)，产率为53％。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)Rf0.7
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.9-7.4(m，6H)，6.41(s-宽，2H)，6.20(s，1H)，4.20-4.10(m，2H)，1.06-1.49(m，3H)。
中间体13
3-(2-氨基-5-溴-4-苯氧基-苯甲酰基)-苄腈
利用针对中间体1所描述的相同方法，从4-溴-3-苯氧基-苯胺进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(3.1g)(产率＝39％)。
Rf(己烷/CH2Cl21/3)0.4
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.80-7.77(m，3H芳烃的)，7.62-7.37(m，4H芳烃的)，7.27-7.23(m，1H芳烃的)，7.10-7.06(m，2H芳烃的)，6.22(大s，2H，NH2)，5.99(s，1H芳烃的)。
中间体16
3-(2-氨基-5-苯基-苯甲酰基)-(3-溴)苯基-甲酮
在氩气氛下，将2-苯基-5-氨基苯甲醚(1.77g，8.89mmol)的二氯乙烷(35mL)溶液滴加到冰冷的经搅拌的BCl3溶液中(9.42mL，9.42mmol，在CH2Cl2中为1.0M)。
然后加入3-溴苄腈(2.427g，13.334mmol)和无水AlCl3(1.3g，9.777mmol)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后缓慢加热混合物至60℃，并通过蒸馏除去CH2Cl2。然后在78℃下将溶液回流16小时。使反应冷却至室温，用2N HCl(30mL)水溶液进行处理，然后在78℃下加热3小时。用CH2Cl2(2×35mL)萃取混合物，并除去溶剂以提供粗混合物形式的中间体16。通过急骤层析法纯化粗产物(洗脱液乙酸乙酯/己烷2/1)。得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.81g)，产率为53％。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/2)Rf0.4
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.81-7.74(m，1H)，7.62-7.48(2H)，7.37-7.27(m，7H)，3.85(s，1H)
中间体19
3-(2-氨基-5-苯基-苯甲酰基)-(4-甲氧基)苯基-甲酮
在氩气氛下，将2-苯基-5-氨基苯甲醚(1.0g，5.02mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液滴加到冰冷的经搅拌的BCl3溶液中(5.31mL，5.31mmol，在CH2Cl2中为1.0M)。
然后加入对甲氧基苄腈(1.0g，7.53mmol)和无水AlCl3(0.74g，5.52mmol)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后在60℃下缓慢加热混合物，并通过蒸馏除去CH2Cl2。然后在78℃下将溶液回流16小时。使反应冷却至室温，用2N HCl(20mL)水溶液进行处理，然后在78℃下加热3小时。用CH2Cl2(2×20mL)萃取混合物，然后除去溶剂以提供粗混合物形式的中间体19。通过急骤层析法纯化粗产物(洗脱液乙酸乙酯/己烷2/1)。得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.14g)，产率为68％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76-7.65(m，2H)，7.49(s，1H)，743-7.25(m，5H)，6.97-6.93(m，2H)，6.40-6.20(m，2H)，3.87(s，6H)。
中间体20
3-(4-氨基-6-三氟甲氧基-联苯基-3-羰基)-苄腈
利用针对中间体1所描述的相同方法，从2-三氟甲氧基-联苯基-4-胺进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(500mg)(产率＝36％)。
Rf(己烷/CH2Cl21/4)0.4
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.94-7.79(m，5H芳烃的)，7.70-7.59(m，2H芳烃的)，7.40-7.29(m，3H芳烃的)，6.73(s，1H芳烃的)，6.38(大s，2H，NH2)。
中间体21
(2-氨基-5-溴-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
利用针对中间体1所描述的相同方法，从4-溴-3-甲氧基-苯胺进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(4.51g)，产率为67％。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/2)Rf0.41
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.65-7.60(m，3H)，6.98-6.96(m，2H)，6.20(s宽，3H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)。
通式V的中间体的制备(方案2)
中间体5
3-(7-溴-8-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
将甘氨酸乙酯盐酸盐(2.26g，16.20mmol)及中间体1(2.68g，8.10mmol)在干吡啶(30mL)中的混合物在搅拌下回流16小时。在4小时、8小时以及24小时后加入1当量的甘氨酸乙酯盐酸盐。在真空蒸馏下除去吡啶，提供粗产物，将粗产物在乙酸乙酯(100mL)/H2O(100mL)之间进行分配。用100mL的乙酸乙酯萃取水相一次；将合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发直至干燥。层析粗产物洗脱液乙酸乙酯/己烷1/1。得到呈白色固体的标题化合物(2g)(产率＝54％)。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)Rf0.1
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.41(s-宽，1H)，7.91(m，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.58-7.50(m，1H)，7.41(s，1H)，6.67(s，1H)，4.36(s-宽，2H)，4.00(s，3H)。
中间体6
7-溴-8-乙氧基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用制备中间体5的相同条件，从(2-氨基-5-溴-4-乙氧基-苯基)-苯基甲酮(中间体4)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(产率＝24％)。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)Rf0.28
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.00(s-宽，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，6.65(s，1H)，4.6-4.3(m，2H)，4.2-3.9(m，2H)，1.57-1.46(m，3H)。
中间体7
3-(7-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用制备中间体5的相同条件，从3-(2-氨基-5-碘-苯甲酰基)-苄腈(中间体3)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(1.85g)(产率＝55％)。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl29/1)Rf0.6
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.69(s-宽，1H)，8.01-7.88(m，3H)，7.78-7.67(m，2H)，7.53(s，1H)，7.11-7.06(m，1H)，4.20(s-宽，2H)。
中间体14
3-(7-溴-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用制备中间体5的相同条件，从3-(2-氨基-5-溴-4-苯氧基-苯甲酰基)-苄腈(中间体13)进行制备。得到米黄色固体的标题化合物(1.7g)(产率＝60％)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl21/2)0.4
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.53(s，1H，NH)，7.90(s，1H芳烃的)，7.81-7.76(m，2H芳烃的)，7.58-7.44(m，4H芳烃的)，7.31-7.27(m，1H芳烃的)，7.14-7.11(m，2H芳烃的)，6.50(s，1H芳烃的)，4.29(s大，2H，CH2)。
中间体22
7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用制备中间体5的相同条件，从(2-氨基-5-溴-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(中间体21)进行制备。层析粗产物洗脱液乙酸乙酯/己烷1/1。得到呈米黄色固体的标题化合物(2.79g)(产率＝56％)。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)Rf0.10
1H NMR(CDCl3，400MHz)9.39(s，1H)，7.51-7.47(m，3H)，6.92-6.90(m，2H)，6.62(s，1H)，4.28(s宽，2H)，3.96(s，3H)，3.85(s，3H)。
实施例76
5-(4-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用制备中间体5的相同条件，从3-(2-氨基-5-苯基-苯甲酰基)-(4-甲氧基)苯基-甲酮(中间体19)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(0.36g)(产率＝28％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.56-7.53(m，2H)，7.45-7.28(s，6H)，6.90-6.87(s，2H)，6.68(s，1H)，4.35(宽s，2H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H)。
实施例85
3-(2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用制备中间体5的相同条件，从3-(4-氨基-6-三氟甲氧基-联苯基-3-羰基)-苄腈(中间体20)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(110mg)(产率＝40％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(s，1H)，7.85-7.50(m，3H)，7.41-7.31(s，6H)，7.24-7.14(m，2H)，4.45(宽s，2H)。
实施例114
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从(4-氨基-6-甲氧基-联苯基-3-基)-(4-溴-苯基)-甲酮进行制备。得到呈略黄色固体的标题化合物(785mg)(产率＝28％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.29(s 宽，1H)，7.54-7.22(m，1H)，6.70(s，1H)，4.38(s宽，2H)，3.91(s，3H)。
通式V的中间体的制备(方案3)
中间体8
3-(7-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
在0-5℃下，向3-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)-苄腈(中间体2)(10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入溴乙酰溴(1.05mL，12mmol)，并滴加10％的Na2CO3水溶液(11.70mL)。在此温度下搅拌溶液30分钟。将两层分离；用水(20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以得到粗产物，在0℃下将该粗产物在NH3(7N)/MeOH(30mL)中搅拌2至4小时，然后回流16小时。在真空下蒸发工作溶液，然后在水(100mL)中研磨并过滤。得到呈棕色固体的标题化合物(320mg)，其收率为62％。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl21/2)Rf0.4
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.35(s-宽，1H)，7.91(s，1H)，7.89-7.75(m，3H)，7.51-7.50(m，1H)，7.37(s，1H)，7.14-7.09(m，1H)，4.36(s-宽，2H)。
实施例80
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用制备中间体16的相同条件，从3-(2-氨基-5-苯基-苯甲酰基)-(3-溴)苯基-甲酮(中间体19)进行制备。得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.98g)(产率＝90％)。
Rf(己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.2
1H NMR(CDCl3)，(200Hz)δ9.49(s宽，1H)，7.86(s，1H)，7.66-7.21(m，9H)，6.89(s，1H)，4.35(s，2H)，3.93(s，3H)。
实施例102
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(351mg)(产率＝61％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.1
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.59-7.51(m，2H)，7.38-7.28(m，7H)，6.96(s，1H)，6.84(s，1H)，4.85-4.80和3.91-3.87(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.52(s，3H)。
通式VII的中间体的制备(方案4)
中间体9
3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
在搅拌下向甲苯(20mL)和季铵氯化物(Aliquat 336)(20μL)的混合物中引入甲基碘(337μL，5.41mmol)，在该反应混合物中加入粉状的3-(7-溴-8-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体5)(1g，2.7mmol)以及50％的氢氧化钠(3.1mL)水溶液。剧烈搅拌该两相体系4小时。将两相进行分离，用乙酸乙酯(20mL)萃取水层。用冷水(10mL)洗涤合并后的有机提取液；然后用Na2SO4干燥有机相，并浓缩至干燥。在甲醇/二异丙醚中结晶，以提供呈白色粉末的标题化合物(0.93g)，产率为90％。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.91-7.86(m，2H)，7.79-7.75(m，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.40(s，1H)，6.81(s，1H)，4.89-4.84和3.83-3.78(AB体系，J＝11Hz)，4.02(s，3H)，3.44(s，3H)。
中间体10
3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对中间体9所描述的相同方法，从3-(7-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体8)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(220mg)(产率＝88％)。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl24/1)Rf0.7
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.92-7.87(m，2H)，7.79-7.75(m，2H)，7.59-7.51(m，1H)，7.37-7.36(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，4.90-4.87和3.81-3.77(AB体系，J＝11Hz)，3.41(s，3H)。
中间体11
3-(7-碘-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对中间体9所描述的相同方法，从3-(7-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体7)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(1.55g)(产率＝83％)。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl22/1)Rf0.5
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.91-7.75(m，4H)，7.59-7.53(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，4.90-4.84和3.81-3.78(AB体系，J＝11Hz)，3.39(s，3H)。
中间体12
7-溴-8-乙氧基-1-乙基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对中间体9所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯(中间体6)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(产率＝80％)。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)Rf0.47
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.60-7.53(m，2H)，7.47-7.35(m，4H)，6.82(s，1H)，4.78-4.74和4.38-4.14(AB体系，J＝11Hz，4H)，3.82-3.62(m，2H)，1.60-1.50(m，3H)，1.13-1.09(m，3H)。
中间体15
3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对中间体9所描述的相同方法，从3-(7-溴-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(1.5g)(产率＝97％)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl21/2)0.5
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.93(s，1H)，7.98-7.76(m，2H)，7.61-7.44(m，4H)，7.32-7.27(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，6.72(s，1H)，4.29(s大，2H)，4.88-4.83和3.84-3.78(AB体系，J＝11Hz，2H)，3.20(s，3H)。
中间体23
7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对中间体9所描述的相同方法，从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(中间体22)进行制备。在己烷/二异丙醚中结晶，以提供呈米黄色粉末状的标题化合物(2.3g)，产率为77％。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)Rf0.17
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57-7.50(m，3H)，6.93-6.91(m，2H)，6.76(s，1H)，4.78-4.75和3.77-3.74(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，3H)，341(s，3H)。
实施例62
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对中间体9所描述的相同方法，从5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(中间体80)进行制备。得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.38g)(产率68％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.46-7.21(m，7H)，6.86(s，1H)，4.87-4.83和3.90-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例86
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对中间体9所描述的相同方法，从3-(2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例85)制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(80mg)(产率86％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.96-7.89(m，2H)，7.77-7.73(m，1H)，7.58-7.22(m，8H)，4.97-4.91和3.94-3.88(AB体系，J＝11Hz，2H)，3.47(s，3H)。
实施例104
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(351mg)(产率61％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.55-7.52(m，2H)，7.38-7.28(m，7H)，6.96(s，1H)，6.84(s，1H)，4.88-4.85和3.91-3.87(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.52(s，3H)。
实施例113
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈淡黄色固体的标题化合物(621mg)(产率78％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.54-7.50(m，4H)，7.45-7.30(m，5H)，7.20(s，1H)，6.86(s，1H)，4.85-4.81和3.88-3.84(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.48(s，3H)。
通式I的实施例的制备(方案5和8)
实施例1
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
向5mL经脱气的DMF中加入3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)(200mg，0.52mmol)、苯硼酸(160mg，1.32mmol)、磷酸三钾(300mg，1.42mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.03mmol)。在120℃下将混合物在氮气氛下搅拌16小时。用水稀释工作溶液10次，并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥有机相，并浓缩直至干燥。层析残余物洗脱液CH2Cl2/乙醚1/1。在乙醚/戊烷中结晶得到的化合物，以提供呈白色固体的标题化合物(118mg)(产率＝60％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.6
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96-7.92(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.44-7.35(m，5H)，7.15(s，1H)，6.88(s，1H)，4.90-4.86和3.91-3.88(AB体系，J＝11Hz)，3.99(s，3H)，3.50(s，3H)。
实施例2
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用对-氟苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(66mg)(产率＝43％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.6
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.95-7.92(m，2H)，7.75-7.71(m，1H)，7.57-7.49(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.13-7.04(m，3H)，6.88(s，1H)，4.91-4.85和3.91-3.86(AB体系，J＝11Hz)，3.95(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例3
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用邻-甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(80mg)，产率为50％。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.6
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.04-7.96(m，2H)，7.74-7.70(m，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.14(s，1H)，7.03-6.95(m，2H)，6.88(s，1H)，4.89-4.84和3.95-3.90(AB体系，J＝10Hz)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.50(s，3H)。
实施例4
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用对-甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(85mg)(产率＝53％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.6
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.96-7.92(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.12(s，1H)，6.96-6.91(m，2H)，6.87(s，1H)，4.90-4.84和3.91-3.86(AB体系，J＝11Hz)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例5
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用邻-氯苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(107mg)(产率＝66％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.6
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.97(m，2H)，7.74-7.44(m，6H)，7.09(s，1H)，6.89(s，1H)，4.91-4.86和3.94-3.89(AB体系，J＝11Hz)，3.91(s，3H)，3.51(s，3H)。
实施例6
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用间-氯苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(58mg)(产率＝36％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.6
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.95-7.91(m，2H)，7.75-7.72(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.43(m，1H)，7.32(m，3H)，7.13(s，1H)，6.88(s，1H)，4.90-4.87和3.89-3.86(AB体系，J＝11Hz)，3.95(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例7
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用对-氯苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(48mg)(产率＝30％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.6
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.94-7.92(m，2H)，7.75-7.72(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.37(m，4H)，7.12(s，1H)，6.68(s，1H)，4.90-4.86和3.90-3.86(AB体系，J＝11Hz)，3.95(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例8
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用呋喃-2-硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(40mg)(产率＝41％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.6
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.89-7.96(m，2H)，7.72-7.76(m，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.15-7.19(d，J＝9Hz，1H)，6.84-6.86(d，J＝2Hz，1H)，6.75-6.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，3.79-3.84和4.80-4.86(AB体系，J＝10Hz)，3.93(s，3H)，3.42(s，3H)。
实施例9
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲醛
向5mL经脱气的DMF中加入5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(200mg，0.52mmol)、3-甲酰苯硼酸(160mg，1.32mmol)、磷酸三钾(300mg，1.42mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.03mmol)。在120℃下将该混合物在氮气氛下搅拌16小时。用水稀释工作溶液10次，然后用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥有机相，并浓缩直至干燥。层析残余物洗脱液CH2Cl2/乙醚1/1。在乙醚/戊烷中结晶得到呈白色固体的标题化合物(118mg)(产率＝25％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯3/1)Rf0.10
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.05(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02-7.35(m，11H)，4.92-4.87和3.9-3.87(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.48(s，3H)。
实施例10
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体5)进行制备，并且使用2-甲氧基-苯硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈浅黄色固体的标题化合物(474mg)(产率＝88％)。
TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)Rf0.1)
实施例11
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(82mg)(产率＝69％)。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl24/1)Rf0.4
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.98-7.92(m，2H)，7.85-7.73(m，2H)，7.57-7.40(m，7H)，4.92-4.87和3.91-3.86(AB体系，J＝11Hz2)，3.47(s，3H)。
实施例12
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备，并且使用2-甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(85mg)(产率＝45％)。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.97-7.73(m，4H)，7.53-7.36(m，4H)，7.01-6.90(m，3H)，4.92-4.87和3.91-3.85(AB体系，J＝10Hz2)，3.85(s，3H)，3.47(s，3H)。
实施例13
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备，并且使用3-甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(110mg)(产率＝58％)。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.06-8.01(m，2H)，7.76-7.73(m，2H)，7.57-7.40(m，3H)，7.27-7.23(m，2H)，7.05-6.96(m，2H)，4.91-4.85和3.93-3.87(AB体系，J＝10Hz2)，3.82(s，3H3)，3.46(s，3H3)。
实施例14
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备，并且使用4-甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(90mg)(产率＝47％)。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.99-7.94(m，2H)，7.80-7.76(m，2H)，7.56-7.50(m，1H)，7.45-7.36(m，4H)，6.98-6.95(m，2H)，4.90-4.87和3.90-3.84(AB体系，J＝10Hz2)，3.84(s，3H)，3.46(s，3H)。
实施例15
3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备，并且使用2，5-二甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(产率＝65％)。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05-8.01(m，2H)，7.77-7.73(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.44-7.41(m，3H)，6.89-6.82(m，3H)，4.90-4.86和3.92-3.88(AB体系，J＝10Hz2)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.46(s，3H)。
实施例16
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备，并且使用2，6-二甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(148mg)(产率＝71％)。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.13-8.10(m，1H)，7.98(s，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，6.66-6.63(m，2H)，4.90-4.86和3.99-3.95(AB体系，J＝10Hz2)，3.79(s，6H)，3.48(s，3H)。
实施例17
3-[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备，并且使用2，4-二甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(135mg)(产率＝49％)。
TLC(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.06-8.01(m，2H)，7.75-7.70(m，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，6.56-6.54(m，2H)，4.89-4.85和3.84-3.80(AB体系，J＝10Hz2)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.46(s，3H)。
实施例18
8-乙氧基-1-乙基-5，7-二苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例1所描述的相同方法，从7-溴-8-乙氧基-1-乙基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(中间体16)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(产率＝10％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.29
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75-7.60(m，2H)，7.5-7.3(m，8H)，7.2-7.1(m，1H)，6.92(s，1H)，4.83-4.79和3.89-3.86(AB体系，J＝10Hz，2H)，4.41-4.31(m，1H)，4.24-4.15(m，2H)，3.82-3.75(m，1H)，1.5-1.4(m，3H)，1.3-1.1(m，3H)。
实施例40
5-(3-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用3-氯苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈浅黄色固体的标题化合物(产率＝37％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯3/1)Rf0.22
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.81-7.72(m，2H)，7.70-7.28(s，10H)，4.88-4.83和3.88-3.83(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.45(s，3H)。
实施例41
5-(2-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用2-氯苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(115mg)(产率＝61％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯3/1)Rf0.11
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.00-7.28(m，12H)，4.95-4.90和3.98-3.93(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.53(s，3H)。
实施例42
5-(4-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用4-氯苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈浅黄色固体的标题化合物(产率＝35％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯3/1)Rf0.14
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.81-7.26(m，12H)，4.87-4.82和3.87-3.82(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.45(s，3H)。
实施例43
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用4-氰基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(25mg)(产率＝14％)。
TLC(CH2Cl2/乙醚1/1)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96-7.92(m，2H)，7.71-7.67(m，3H)，7.56-7.52(m，3H)，7.14(s，1H)，6.90(s，1H)，4.92-4.87和3.90-3.85(AB体系，J＝10Hz)，3.96(s，3H)，3.50(s，3H)。
实施例48
3-[7-(4-乙酰苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用4-乙酰苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈浅绿色固体的标题化合物(83mg)(产率＝51％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.1
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.93-7.48(m，8H)，7.17(s，1H)，6.90(s，1H)，4.92-4.87和3.92-3.86(AB体系，J＝11Hz)，3.96(s，3H)，3.50(s，3H)，2.62(s，3H)。
实施例50
5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用4-甲氧基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(70mg)(产率＝47％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.35
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.80-7.27(m，10H)，6.93-6.89(2s，2H)，4.82-4.77和3.85-3.81(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.44(s，1H)。
实施例51
5-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用2-甲氧基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(87mg)(产率＝58％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.30
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.68-7.67(m，1H)，7.56-7.52(s，1H)，7.46-7.32(m，8H)，7.08-7.01(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，4.86-4.81和3.91-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.48(s，1H)。
实施例52
3-[7-(呋喃-2-基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用制备实施例1的相同条件，从3-(7-碘-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体11)进行制备，但使用2-呋喃硼酸而不是苯硼酸。得到呈棕色固体的标题化合物(10mg)(产率＝8％)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)0.4
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.92-7.73(m，4H)，7.57-7.37(m，1H)，4.92-4.85和3.91-3.86(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.47(s，3H)。
实施例53
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用制备实施例1的相同条件，从3-(7-碘-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体11)进行制备，但使用3，4-二甲氧基苯基硼酸而不是苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(110mg)(产率＝72％)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.99-798(m，2H)，7.77-7.73(m，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.03-6.92(m，3H)，4.91-4.87和3.91-3.90(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.46(s，3H)。
实施例55
5-(3，5-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用3，5-二氯苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(34mg)(产率＝22％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.20
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.87-7.82(m，1H)，7.60-7.40(m，10H)，4.93-4.88和3.91-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.49(s，3H)。
实施例56
5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用3，4-二氯苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(46mg)(产率＝30％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.13
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.88-7.82(m，2H)，7.48-7.40(m，9H)，4.92-4.87和3.91-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.49(s，3H)。
实施例57
5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用4-氟苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(19mg)(产率＝14％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.26
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82-7.78(m，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.55-7.34(m，7H)，7.13-7.06(m，2H)，4.85-4.82和3.87-3.83(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.46(s，3H)。
实施例58
5-(3-乙酰基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用3-乙酰苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(44mg)(产率＝31％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.25
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.30(s，1H)，8.10-8.00(m，1H)，7.98-7.75(m，2H)，7.52-7.34(m，8H)，4.91-4.87和3.91-3.87(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.64(s，3H)。
实施例59
1-甲基-7-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用3-三氟甲基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(30mg)(产率＝20％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.1
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(s，1H)，7.92-7.70(m，3H)，7.51-7.30(m，8H)，4.92-4.88和3.91-3.87(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.50(s，3H)。
实施例60
1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用(4-甲基-3-硝基)苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(36mg)(产率＝24％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.1
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.29(s，1H)，7.91-7.81(m，2H)，7.52-7.30(m，8H)，4.91-4.88和3.90-3.87(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.48(s，3H)。
实施例61
1-甲基-7-苯基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用(4-三氟甲氧基)苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈浅黄色固体的标题化合物(13mg)(产率＝8％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.54
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80-7.70(m，3H)，7.58-7.36(m，7H)，7.24(s，1H)，4.89-4.85和3.89-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.47(s，3H)。
实施例63
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，但使用2-异丙氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(147mg)(产率＝86％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.8
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.94-7.92(m，2H)，7.72-7.69(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.08(s，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.84(s，1H)，4.88-4.85和3.92-3.90(AB体系，J＝11Hz)，4.52-4.40(sept，1H)，3.88(s，3H)，3.51(s，3H)，1.22-1.19(m，6H)。
实施例64
5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用3，4-二甲氧基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈浅黄色固体的标题化合物(88mg)(产率＝59％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.56
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.91-7.85(m，1H)，7.58-7.26(m，8H)，7.05-7.00(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，4.83-4.78和3.92-3.87(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.45(s，3H)。
实施例65
1-甲基-5-(3-硝基-苯基)-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用3-硝基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(60mg)(产率＝26％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.56
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.53(m，1H)，8.34-8.30(m，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.65-7.28(m，8H)，4.95-4.89和3.93-3.87(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.48(s，3H)。
实施例68
5-(3-氨基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
将1-甲基-5-(3-硝基-苯基)-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(实施例65)(40mg，0.11mmol)溶解于甲醇/CH2Cl2中，然后加入Pd/C(10mg)，在氢气氛下搅拌烧瓶。用C盐过滤溶液，并蒸发溶剂。层析粗产物洗脱液乙酸乙酯/己烷1/1。得到呈米黄色固体的标题化合物(6mg)(产率＝16％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.10
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.58-7.53(m，1H)，7.50-7.14(m，9H)，6.96-6.80(m，2H)，4.88-4.83和3.91-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.48(s，3H)。
实施例69
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体15)进行制备。
得到呈浅米黄色固体的标题化合物(85mg)(产率＝54％)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl21/2)0.5
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.96(s，1H芳烃的)，7.96-7.92(m，1H芳烃的)，7.73-7.71(m，1H芳烃的)，7.56-7.44(m，4H芳烃的)，7.40-7.34(m，4H芳烃的)，7.27-7.19(m，2H芳烃的)，7.09-7.05(m，2H芳烃的)，6.80(s，1H芳烃的)，4.88-4.83和3.91-3.86(AB体系，J＝10Hz，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，3.24(s，3H，NCH3)。
实施例70
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体15)进行制备，并且使用2-甲氧基-苯硼酸而不是使用苯硼酸。
得到呈灰色固体的标题化合物(100mg)(产率＝63％)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl21/2)0.4
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.07-8.03(m，1H芳烃的)，7.99(s，1H芳烃的)，7.76-7.73(m，1H芳烃的)，7.58-7.54(m，1H芳烃的)，7.43-7.17(m，6H芳烃的)，7.10-6.91(m，4H芳烃的)，6.83(s，1H芳烃的)，4.90-4.85和3.97-3.93(AB体系，J＝10Hz，CH2)，3.77(s，3H，OCH3)，3.28(s，3H，NCH3)。
实施例71
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体15)进行制备，并且使用2-氯-苯硼酸而不是使用苯硼酸。
得到呈黄色固体的标题化合物(115mg)(产率＝72％)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl21/2)0.4
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.99(s，2H芳烃的)，7.75-7.72(m，1H芳烃的)，7.56-7.51(m，1H芳烃的)，7.45-7.33(m，4H芳烃的)，7.31-7.19(m，4H芳烃的)，7.09-7.06(m，2H芳烃的)，6.80(s，1H芳烃的)，4.90-4.85和3.97-3.93(AB体系，J＝10Hz，CH2)，3.77(s，3H，OCH3)，3.28(s，3H，NCH3)。
实施例75
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-(3，5-二甲氧基)-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，并且使用4-甲氧基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(26mg)(产率＝15％)。
TLC(乙酸乙酯)Rf0.13
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78-7.69(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.39-7.27(m，4H)，6.92-6.89(m，2H)，6.64-6.62(m，2H)，4.79-4.76和3.94-3.91(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.76(s，6H)，3.44(s，3H)。
实施例77
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-(3，5-二甲氧基)-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，并且使用(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(64mg)(产率＝33％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.27(s，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，6.64-6.62(m，2H)，4.88-4.85和3.98-3.94(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.74(s，6H)，3.48(s，3H)，2.64(s，3H)。
实施例79
5-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法，从5-氯-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备，并且使用3-甲氧基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(11mg)(产率＝10％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.22
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.88-7.72(m，1H)，7.84-7.29(m，9H)，7.19-7.15(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，4.91-4.86和3.92-3.88(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.49(s，1H)。
实施例81
3-[7-(5-氯，2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用制备实施例1的相同条件，从3-(7-碘-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体11)进行制备，但使用5-氯，2-甲氧基苯基硼酸而不是苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(85mg)，产率＝55％。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.06-8.03(m，1H)，7.98(s，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.58-7.55(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.30-7.22(m，3H)，6.91-6.88(m，1H)，4.91-4.87和3.90-3.86(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，3.46(s，3H)。
实施例82
3-[7-(2-氯，6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用制备实施例1的相同条件，从3-(7-碘-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体11)进行制备，但使用2-氯，6-甲氧基苯基硼酸而不是苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(115mg)，产率为74％。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.10-7.96(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.59-7.44(m，3H)，7.30-7.20(m，3H)，7.10-7.07(m，1H)，6.89-6.86(m，1H)，4.91-4.87和3.90-3.86(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，3.46(s，3H)。
实施例88
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用制备实施例1的相同条件，从3-(7-碘-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体11)进行制备，但使用2-苯氧基-苯基硼酸而不是苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(90mg)，产率为41％。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)0.3
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.96(m，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.44-7.28(m，5H)，7.30-7.20(m，3H)，7.10-7.06(m，2H)，6.86-6.82(m，2H)，4.88-4.83和3.84-3.79(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.43(s，3H)。
实施例89
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用2，6-二甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈浅绿色固体的标题化合物(83mg)(产率＝44％)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)0.4
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.04-7.02(m，1H)，7.85(s，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.99(s，1H)，6.80(s，1H)，6.59-6.52(m，2H)，4.79-4.77和3.92-3.89(AB体系，J＝12Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.63(s，3H)，3.42(s，3H)。
实施例90
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法，从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备，并且使用2-苯氧基-苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈浅绿色固体的标题化合物(120mg)(产率＝72％)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl23/7)0.5
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(s，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.39-7.28(m，5H)，7.18-7.16(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.92-6.90(m，2H)，6.82(s，1H)，4.88-4.85和3.88-3.85(AB体系，J＝12Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.48(s，3H)。
实施例99
5-(3，4-二氯-苯基)-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-氯-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(55mg)(产率＝28％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86-7.83(m，1H)，7.65-7.23(m，6H)，6.65-6.62(m，2H)，4.85-4.81和3.95-3.91(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.80-3.73(m，6H)，3.49(s，3H)。
实施例100
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-氯-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(58mg)(产率＝33％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77-7.72(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.10-7.04(m，2H)，6.65-6.62(m，2H)，4.84-4.81和3.96-3.92(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.80-3.70(m，6H)，3.47(s，3H)。
实施例101
5-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-氯-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈橙色固体的标题化合物(71mg)(产率＝37％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77-7.27(m，5H)，7.17-7.13(m，1H)，6.83-6.80(m，1H)，6.65-6.62(m，2H)，4.80-4.76和3.80-3.70(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，4.15-3.85(m，6H)，3.73(s，3H)。
实施例115
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-间甲苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-氯-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈橙色固体的标题化合物(71mg)(产率＝41％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.4
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.62-7.55(m，2H)，7.42-7.26(m，6H)，6.63-6.61(m，2H)，4.80-4.76和3.80-3.70(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.85(s，6H)，3.48(s，3H)，2.39(s，3H)。
实施例108
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈略黄色固体的标题化合物(13mg)(产率＝8％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.1
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69-7.55(m，3H)，7.41-7.37(m，3H)，7.30-7.12(m，2H)，6.92-6.75(s，2H)，4.71-4.69和3.82-3.79(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.39(s，3H)。
实施例109
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(中间体23)进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(29mg)(产率＝17％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.1
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.61-7.58(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，6.79(s，1H)，6.79-6.75(m，3H)，6.56-6.51(m，2H)，4.70-4.67和3.87-3.84(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.78-3.73(m，9H)，3.62(s，3H)，3.39(s，3H)。
实施例110
7-(2，5-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(7mg)(产率＝4％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.1
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.66-7.64(m，2H)，7.56-7.46(m，2H)，7.24(s，1H)，6.90-6.78(m，4H)，4.80-4.77和3.87-3.84(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.89-3.73(m，12H)，3.47(s，3H)。
实施例111
7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(3mg)(产率＝3％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68-7.60(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，6.90-6.73(m，5H)，4.79-4.76和3.88-3.85(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.91-3.83(s，9H)，3.47(s，3H)。
实施例112
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-(2-苯氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈略黄色固体的标题化合物(10mg)(产率＝8％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68-7.60(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，7.16-6.75(m，9H)，4.77-4.75和3.86-3.83(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.86-3.79(m，6H)，3.42(s，3H)。
通式I的实施例的制备(方案6)
实施例35
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
在搅拌下向甲苯(6mL)和季铵氯化物(Aliquat 336)(2μL)的混合物中引入己基溴(70μL，0.499mmol)，向该反应混合物中加入粉状3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例10)(100mg，0.25mmol)以及50％的氢氧化钠(0.27mL)水溶液。剧烈搅拌该两相体系4小时。将两相分离，用乙酸乙酯(20mL)萃取水层。用冷水(10mL)洗涤合并后的有机萃取液；然后用Na2SO4干燥有机相，并浓缩至干燥。在乙醚/戊烷中结晶，以提供呈白色粉末状的80mg标题化合物，产率为66％。
TLC(CH2Cl2/乙醚1/1)Rf0.8
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.04-7.93(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.13(s，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.94(s，1H)，4.84-4.81和3.93-3.90(AB体系，J＝10Hz)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，4.42-4.33以及3.74-3.65(AB体系，2H)，1.57(m 2H)，1.18(m，6H)，0.81-0.76(s，3H)。
实施例37
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例35所描述的相同方法，从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例10)进行制备，并且使用丙基碘而不是己基溴。得到呈白色固体的标题化合物(99mg)(产率＝89％)。
TLC(CH2Cl2/乙醚1/1)Rf0.7
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.04-7.93(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.12(s，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.94(s，1H)，4.86-4.81和3.93-3.90(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)，4.42-4.32和3.74-3.65(AB体系，2H)，1.60(m，2H)，0.86-0.79(s，3H)。
实施例38
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例35所描述的相同方法，从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例10)进行制备，并且使用苯乙基溴而不是己基溴。得到呈白色固体的标题化合物(110mg)(产率＝87％)。
TLC(CH2Cl2/乙醚1/1)Rf0.8
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.96-7.92(m，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.53-7.45(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.20-7.15(m，6H)，7.06(s，1H)，7.01-6.94(m，2H)，6.82(s，1H)，4.59-4.49和4.09-3.99(AB体系，2H)，4.87-4.82和3.93-3.88(AB体系，J＝9Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)，3.05-2.98(t，2H)。
实施例39
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例35所描述的相同方法，从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例10)进行制备，并且使用苄基溴而不是己基溴。得到呈黄色固体的标题化合物(95mg)(产率＝90％)。
TLC(CH2Cl2/乙醚1/1)Rf0.8
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.89-7.85(m，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.53-7.49(m，1H)，7.30-7.20(m，5H)，7.03-6.91(m，2H)，5.39-5.31和5.11-5.03(AB体系，J＝10Hz，2H)，4.97-4.92和4.07-4.02(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)。
通式I的实施例的制备(方案7)
实施例19
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺
在化合物3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例1)(46mg，0.12mmol)的无水乙醇(2ml)溶液中滴加H2O2(在水中的重量含量为30％，42μl)水溶液，接着加入NaOH(0.5M，60μl)水溶液。在室温下搅拌溶液16小时。在真空下除去乙醇给出粗产物，用CH2Cl2/甲醇(95/5)作洗脱液通过硅胶柱层析法对粗产物进行纯化，并在乙醚/戊烷中结晶后给出呈白色固体的标题化合物(27mg)(产率＝72％)。
TLC(CH2Cl2/甲醇9/1)Rf0.2
熔点191-192℃
HPLC 99.2％
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.14(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.34-7.41(m，5H)，7.19(s，1H)，6.87(s，1H)，6.12和5.69(2s-宽，2H)，4.88-4.83和3.93-3.87(AB体系，J＝10Hz2)，3.94(s，3H)，3.50(s，3H)。
实施例20
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例2)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(35mg)(产率＝78％)。
TLC(CH2Cl2/甲醇9/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.14(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.53-7.36(m，3H)，7.16(s，1H)，7.11-7.02(s，2H)，6.87(s，1H)，6.20和5.73(2s-宽，2H)，4.88-4.83和3.91-3.86(AB体系，J＝11Hz2)，3.94(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例21
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例3)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(50mg)，产率＝83％。
TLC(CH2Cl2/甲醇9/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.13(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.35-7.29(s，1H)，7.21-7.17(s，2H)，7.00-6.94(m，2H)，6.86(s，1H)，6.16和5.63(2s-宽，2H)，4.86-4.82和3.95-3.91(AB体系，J＝11Hz2)，3.89(s，3H)，3.76(s，3H)，3.50(s，3H)。
实施例22
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例4)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(47mg)，产率＝71％。
TLC(CH2Cl2/甲醇9/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.14(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.16(s，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.85(s，1H)，6.24和5.65(2s-宽，2H)，4.87-4.82和3.92-3.87(AB体系，J＝11Hz2)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例23
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例5)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(74mg)，产率＝84％。
TLC(CH2Cl2/甲醇9/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.09(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.56-7.42(m，3H)，7.30-7.28(m，1H)，7.12(s，1H)，6.87(s，1H)，6.17和5.65(2s-宽，2H)，4.88-4.85和3.94-3.90(AB体系，J＝11Hz2)，3.90(s，3H)，3.51(s，3H)。
实施例24
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例6)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(30mg)，产率＝64％。
TLC(CH2Cl2/甲醇9/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.13(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.30(m，3H)，7.17(s，1H)，6.87(s，1H)，6.15和5.70(2s-宽，2H)，4.89-4.84和3.91-3.85(AB体系，J＝11Hz2)，3.95(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例25
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例7)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(22mg)，产率＝64％。
TLC(CH2Cl2/甲醇9/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3 200MHz)δ8.14(m，1H)，7.94-7.78(m，2H)，7.53-7.45(m，1H)，7.35(m，4H)，7.16(s，1H)，6.87(s，1H)，6.20和5.75(2s-宽，2H)，4.88-4.83和3.91-3.86(AB体系，J＝11Hz2)，3.94(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例26
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例8)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(12mg)，产率＝46％。
TLC(CH2Cl2/甲醇9/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(m，1H)，7.93-7.95(m，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.19-7.22(d，J＝9Hz，1H)，6.84-6.85(d，J＝2Hz，1H)，6.75-6.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，5.64和6.20(2s-宽，2H)，3.80-3.84和4.79-4.83(AB体系，J＝10Hz2)，3.91(s，3H)，3.43(s，3H)。
实施例27
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例11)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(26mg)，产率＝70％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.18(s，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.54-7.35(m，8H)，6.19和5.58(2s-宽，2H)，4.90-4.84和3.91-3.86(AB体系，J＝10Hz2)，3.47(s，3H)。
实施例28
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例12)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(32mg)，产率＝80％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.18(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.27-7.24(m，2H)，7.01-6.97(m，2H)，6.25和5.21(2s-宽，2H)，4.87-4.84和3.93-3.89(AB体系，J＝10Hz2)，3.77(s，3H)，3.47(s，3H)。
实施例29
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例13)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(50mg)，产率＝80％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.19(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.54-7.34(m，4H)，7.08-6.92(m，3H)，6.28和5.22(2s-宽，2H)，4.90-4.85和3.91-3.85(AB体系，J＝10Hz2)，3.85(s，3H)，3.47(s，3H)。
实施例30
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例14)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(37mg)，产率＝71％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.18(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.52-7.40(m，5H)，6.96-6.94(m，2H)，6.23和5.24(2s-宽，2H)，4.88-4.85和3.90-3.86(AB体系，J＝10Hz2)，3.84(s，3H)，3.46(s，3H)。
实施例31
3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例9)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(50mg)，产率＝80％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.18(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.53-7.39(m，3H)，6.88-6.83(m，3H)，6.01和5.71(2s-宽，2H)，4.88-4.84和3.93-3.89(AB体系，J＝11Hz2)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，3.47(s，3H)。
实施例32
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例16)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(82mg)，产率＝87％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.64-6.61(m，2H)，6.17和5.76(2s-宽，2H)，4.86-4.83和3.98-3.94(AB体系，J＝11Hz2)，3.81(s，6H)，3.48(s，3H)。
实施例33
3-[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例17)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(45mg)，产率＝72％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.18(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，6.55-6.53(m，2H)，6.17和5.66(2s-宽，2H)，4.87-4.83和3.92-3.88(AB体系，J＝11Hz2)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H)，3.46(s，3H)。
实施例34
3-[8-甲氧基-7-(4-苯甲酰胺)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例43)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(13mg)，产率＝80％。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.11-7.37(m，12H)，7.26(s，1H)，7.15(s，1H)，4.67-4.61和3.92-3.86(AB体系，J＝12Hz)，3.97(s，3H)，3.45(s，3H)。
实施例36
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例10)进行制备。得到呈浅黄色固体的标题化合物(45mg)，产率＝85％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(s-宽，1H)，8.06(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.19-7.17(m，2H)，6.99-6.93(m，2H)，6.63(s，1H)，6.24和5.69(2s-宽，2H)，4.41(s-宽，2H)，3.85(s，3H)，3.74(s，3H)。
实施例44
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法，从3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例39)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(23mg)，产率＝23％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.00-7.93(m，2H)，7.69-7.65(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.22(m，5H)，7.17-7.09(m，2H)，6.98-6.94(m，2H)，6.89(s，1H)，6.11和5.55(2s-宽，2H)，5.38-5.31和5.14-5.07(AB体系，J＝16Hz，2H)，4.96-4.90和4.08-4.09(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.69(s，6H)。
实施例45
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例37所描述的相同方法，从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(62mg)，产率＝82％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.15(s，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.78-7.76(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.16(s，1H)，7.00-6.92(m，3H)，6.21和5.62(2s-宽，2H)，4.83-4.79和3.94-3.91(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，4.38-4.28和3.73-3.63(AB体系，2H)，1.72-1.64(m，2H)，0.86-0.81(s，3H)。
实施例46
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例38所描述的相同方法，从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(58mg)，产率＝52％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.10(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.19-7.14(m，7H)，7.00-6.93(m，2H)，6.79(s，1H)，6.17和5.61(2s-宽，2H)，4.52-4.43和4.08-3.98(AB体系，2H)，4.85-4.81和3.94-3.91(AB体系，J＝11Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.05-3.00(t，2H)。
实施例47
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法，从3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(37mg)，产率＝59％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.16(m，1H)，8.98-7.94(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.17(s，1H)，7.01-6.93(m，3H)，6.23和5.62(2s-宽，2H)，4.83-4.78和3.95-3.90(AB体系，J＝10Hz)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，4.43-4.28和3.81-3.64(AB体系，2H)，1.62(m 2H)，1.29-1.18(m，6H)，0.81-0.76(s，3H)。
实施例49
3-[7-(4-乙酰苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法，从3-[7-(4-乙酰苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例48)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(24mg)，产率＝38％。
TLC(CH2Cl2/甲醇9/1)Rf0.4
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.15(m，1H)，7.98-7.90(m，3H)，7.83-7.81(m，1H)，7.55-7.47(m，3H)，7.04(s，1H)，6.89(s，1H)，6.23和5.67(2s-宽，2H)，4.89-4.85和3.91-3.88(AB体系，J＝10Hz)，3.95(s，3H)，3.50(s，3H)，2.61(s，3H)。
实施例54
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件，从3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例53)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(45mg)，产率＝86％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.54-7.40(m，3H)，6.93-6.91(m，3H)，6.27和5.76(2大s，2H)，4.88-4.84和3.90-3.86(AB体系，J＝11Hz，2H)，3.90(s，6H)，3.46(s，3H)。
实施例72
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法，从3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例69)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(35mg)，产率＝67％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(s，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.41-7.33(m，6H)，7.21-7.19(m，1H)，7.10-7.07(m，2H)，6.81(s，1H)，6.31和5.83(2大s，2H)，4.86-4.83和3.92-3.89(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.26(s，3H)。
实施例73
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法，从3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例71)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(35mg)，产率＝67％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.18(s，1)，7.97-7.84(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.40-7.23(m，5H)，7.18-7.06(m，3H)，6.97-6.88(m，2H)，6.80(s，1H)，6.33和5.82(2大s，2H)，4.85-4.82和3.96-3.92(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.27(s，3H)。
实施例74
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法，从3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例70)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(60mg)，产率＝83％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.14(s，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.43-7.20(m，4H)，7.27-7.17(m，4H)，7.09-7.06(m，2H)，6.78(s，1H)，6.25和5.77(2大s，2H)，4.87-4.84和3.94-3.91(AB体系，J＝10Hz，2H)，3.27(s，3H)。
实施例78
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法，从3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例63)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(89mg)，产率＝69％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.12(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.17-7.12(m，2H)，6.98-6.91(m，2H)，6.84(s，1H)，6.09和5.62(2s-宽，2H)，4.87-4.82和3.94-3.89(AB体系，J＝11Hz)，4.50-4.41(sept，1H)，3.88(s，3H)，3.51(s，3H)，1.20-1.17(m，6H)。
实施例83
3-[7-(5-氯，2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件，从3-[7-(5-氯，2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实例81)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(37mg)，产率＝79％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.18(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.29-7.23(m，2H)，6.90-6.87(m，1H)，6.26和5.59(2大s，2H)，4.89-4.85和3.91-3.8(AB体系，J＝11Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.48(s，3H)。
实施例84
3-[7-(2-氯，6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件，从3-[7-(2-氯，6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例82)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(48mg)，产率＝77％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.28-7.23(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.31和5.61(2大s，2H)，4.90-4.86和3.98-3.94(AB体系，J＝11Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例87
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件，从3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例86)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(35mg)，产率＝61％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.15(s，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.80-7.82(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.41-7.32(m，7H)，6.23和5.74(2大s，2H)，4.93-4.89和3.92-3.89(AB体系，J＝11Hz，2H)，3.47(s，3H)。
实施例91
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件，从3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例88)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(40mg)，产率＝77％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.05(s，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.49-7.20(m，7H)，7.18-706(m，1H)，6.95-6.93(m，2H)，7.85-6.82(m，2H)，6.23和5.74(2大s，2H)，4.93-4.89和3.92-3.89(AB体系，J＝11Hz，2H)，3.47(s，3H)。
实施例92
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件，从3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例89)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(40mg)，产率＝65％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.02(s，1H)，6.78(s，1H)，6.56-6.51(m，2H)，6.24和5.35(2大s，2H)，4.76-4.73和3.91-3.89(AB体系，J＝11Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.69(s，3H)，6.61(s，3H)，3.42(s，3H)。
实施例93
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件，从3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例90)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(70mg)，产率＝90％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.28-7.18(m，5H)，7.09-7.05(m，2H)，6.98-6.95(m，1H)，6.87-6.85(m，1H)，6.80-6.78(m，2H)，6.69(s，1H)，6.18和5.62(2大s，2H)，4.75-4.72和3.78-3.75(AB体系，J＝11Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.37(s，3H)。
通式I的实施例的制备(方案9)
实施例66
5-(3-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
向10mL经脱气的乙腈中加入5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(实施例62)(200mg，0.46mmol)、苯乙炔(715μL，2.30mmol)、碘化铜(15mg，0.08mmol)、三苯基膦(30mg，0.11mmol)、PdCl2(10mg，0.06mmol)以及三乙胺(0.9mL)。将混合物在50℃氮气氛下搅拌16小时。在真空下蒸发工作溶液。在水和乙酸乙酯中分配残余物，并用乙酸乙酯萃取两次以上。用Na2SO4干燥有机相，并浓缩直至干燥。通过层析法对残余物进行纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯1/1)。在乙醚/戊烷中结晶，以提供呈米黄色固体的134mg标题化合物，产率＝90％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.67-7.21(m，10H)，6.84(s，1H)，4.85-4.80和3.92-3.88(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.47(s，3H)，2.38-2.34(m，2H)，1.60-1.42(m，4H)，0.96-0.89(m，3H)。
利用针对实施例35所描述的相同方法，从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-基]-苄腈(实施例10)进行制备，使用苄基溴而不是己基溴。得到呈黄色固体的标题化合物(95mg)(产率＝90％)。
实施例67
{3-[3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
利用针对实施例35所描述的相同方法，从5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(实施例62)进行制备，使用炔丙基叔丁氧羰基-胺(propargyl Boc-amine)而不是己-1-炔。得到呈米黄色固体的标题化合物(51mg)(产率＝22％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.17
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69-7.28(m，9H)，7.20(s，1H)，6.86(s，1H)，4.86-4.82和3.89-3.868(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，4.82(宽s，1H)，4.14-4.13(m，2H)，3.94(s，3H)，3.49(s，3H)，1.47(s，9H)。
实施例94
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-[3-(4-苯基-丁基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-[3-(4-苯基-丁-1-炔基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(5mg)(产率＝14％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.54-7.13(m，15H)，6.85(s，1H)，4.85-4.81和3.89-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.48(s，3H)，2.65-2.60(m，4H)，1.67-1.55(m，4H)。
实施例95
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(129mg)(产率＝66％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75-7.72(宽s，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.45-7.30(m，6H)，7.20(s，1H)，6.86(s，1H)，4.85-4.82和3.89-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，4.30(s，2H)，3.93(s，3H)，3.48(s，3H)，3.43(s，3H)。
实施例96
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
从5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(127mg)(产率＝75％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63-7.60(m，2H)，7.44-7.33(m，7H)，7.20(s，1H)，6.85(s，1H)，4.86-4.82和3.89-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，4.80(宽s，1H)，4.17(宽s，2H)，3.93(s，3H)，3.48(s，3H)，1.47(s，9H)。
实施例97
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-(4-苯乙炔基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e ][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈棕色固体的标题化合物(128mg)(产率＝82％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70-7.53(m，6H)，7.46-7.35(m，9H)，7.24(s，1H)，6.86(s，1H)，4.87-4.84和3.91-3.88(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.49(s，3H)。
实施例98
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈棕色固体的标题化合物(20mg)(产率＝14％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63-7.60(m，2H)，7.48-7.36(m，7H)，7.21(s，1H)，6.85(s，1H)，4.86-4.82和3.89-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，4.33(s，2H)，3.92(s，3H)，3.48(s，3H)。
实施例103
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈白色固体的标题化合物(60mg)(产率＝50％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0，2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.52(s，1H)，7.44-7.24(m，9H)，6.85(s，1H)，4.84-4.81和3.89-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.48(s，3H)，3.39-3.35(m，2H)，3.30(s，3H)，2.73-2.68(m，2H)，1.91-1.86(m，2H)。
实施例105
5-(4-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈白色固体的标题化合物(104mg)(产率＝70％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.3
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.60-7.46(m，2H)，7.42-7.21(m，8H)，6.84(s，1H)，4.85-4.80以及3.87-3.83(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.47(s，3H)，2.51-2.38(m，2H)，1.57-1.43(m，4H)，1.04-0.91(m，3H)。
实施例106
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
从8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈白色固体的标题化合物(7mg)(产率＝44％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.46(m，2H)，7.44-7.20(m，8H)，6.85(s，1H)，4.84-4.80和3.89-3.86(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.53(s，3H)，3.40-3.34(m，6H)，2.75-2.70(m，2H)，1.95-1.87(m，2H)。
实施例107
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
从{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯基]丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(6mg)(产率＝50％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯1/1)Rf0.2
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.59-7.55(m，2H)，7.42-7.16(m，8H)，6.84(s，1H)，4.83-4.77和3.89-3.83(AB体系，J＝10.5Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.46(s，3H)，3.16-3.13(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)。
实施例B
药理学活性磷酸二酯酶的抑制
从平滑肌中分离磷酸二酯酶
将3g来自牛主动脉的中膜切割成小片，并在一玻璃匀浆器(glass potter)中用7体积/重量的缓冲液A加以均化，其中缓冲液A含有蛋白酶抑制剂混合剂(cocktail)(20mM Tris-HCl、0.25M蔗糖、2mM乙酸镁、1mM二硫苏糖醇、5mM EGTA、2000U/ml抑肽酶、10mg/l亮肽素、10mg/l的大豆化学胰蛋白酶抑制剂)。在875000g下将均浆离心1小时，然后将上清液转移到DEAE-Sephacel(15×1.6cm)中。用缓冲液B(没有蔗糖、d’EGTA以及蛋白酶抑制剂的缓冲液A)预先对柱进行平衡。对柱进行洗涤，直到在280nm处检测不到吸收为止，然后用在缓冲液B中的线性梯度的NaCl(0-0.5M)进行洗脱。收集3ml体积的流分(fraction)，并在下文所描述的条件下评价酶活性，以便确定含有PDE1、PDE3、PDE4以及PDE5的各流分(Lugnier et al.，Biochem.Phamacol.，35(1986)1746-1751)。将各流分进行等分，并在-80℃下贮存，直至进一步使用。PDE2是利用同样的程序由牛内皮细胞制备的(Lugnier andSchini，Biochem.Pharmacol.1990，39；75-84)。
用于测定磷酸二酯酶活性的规范
环核苷酸磷酸二酯酶活性是通过利用氚化的环状AMP或GMP(1μM)作为底物的放射酶学测定法来确定的(Lugnier et al.，1986)。将通过氚化的环状核苷酸水解所释放的单磷酸腺苷或鸟苷由过量的核苷酸酶转化成氚化腺苷或鸟苷。用阴离子交换层析法将所得到的核苷从核苷酸中分离出来。通过液体闪烁法确定核苷放射性。将所有的酶促反应都进行两次，并在存在少于15％的底物水解的条件下进行。
PDE2抑制作用的测定
在1μM的环状AMP存在的情况下，为了抑制50％的酶活性所需要的物质浓度(IC50)是通过水解速率的非线性回归分析确定的(Prism，GraphPad)。
选择性
各化合物的磷酸二酯酶抑制活性是基于磷酸二酯酶的其它异构形式(如血管平滑肌的PDE3、以及PDE4)进行评价的。
得到的结果提供在表1和表2中，其表示10μM的试验化合物对PDE抑制作用的百分数、或酶活性被降低50％的抑制浓度(IC50)。
表1
化学式(I)的代表性化合物对PDE2的抑制活性
表2
所选择的化学式(I)的化合物对PDE2、PDE3以及PDE4的抑制活性
总的说来，大多数的试验化合物表现出对PDE2有显著的抑制活性。优选的分子对PDE2表现出优良的效能特征(profile)和选择性，因为这些化合物对于其它PDE异构形式、尤其是对于PDE3表现出非常弱的抑制活性。
实施例C
行为试验
游泳试验
本试验是基于受到紧急应激的啮齿动物的替换行为的诱导。在此模型中，被置于充满水的容器中的大鼠或小鼠表现出增加的游泳活动期间以及相对不动的期间。在临床上，已经发现活性抗抑制药可以延迟不动的第一期间的开始、并减少相对不动的总时间。
使用了瑞士小鼠。将该动物单独放置在水中，并在其中呆了6分钟。给该动物2分钟的适应时间。在最后的4分钟观察期间，记录不动的第一期间的开始、以及不动期间的持续时间。
在试验以前16分钟进行给药处理。将动物随机分配于4组。对照组接受赋形剂，而其它3组接受不同单剂量的试验化合物。
结果示于图1中不动阶段的平均持续时间；N＝10；p＜0.005(Dunnett试验)。
统计分析表明对于总不动期间在各组之间存在显著性差异(p＝0.005)。用0.3、3或30mg/kg的试验化合物处理的小鼠比对照动物表现出显著更短的相对不动的时间。
明暗试验
1.目的
明暗(LD)试验用来评价小鼠的相对焦虑状态。
2.背景
啮齿动物的明暗范型(light dark paradigm)是基于内在的对明亮的照明区域的厌恶和自发的试探性活动之间的冲突。如果在较大的明室与较小的暗室之间给出选择，动物自发地更喜欢黑暗。已经发现抗焦虑化合物可以增加进入明室的次数以及在那里度过的总持续时间。观察到致焦虑化合物(anxiogenic compound)则以相反的方式起作用。
3.材料
设备
该装置由两个用胶质玻璃封闭的聚氯乙烯箱(19×19×15cm)构成。将其中的一个箱用置于其上方15cm处的100W台灯照亮，并提供约4400Lux的照度，另一个箱则是黑暗的。不透明塑料通道(5×7×10cm)将暗箱和照明箱分开。
试剂
·试验物质
·赋形剂
4.方法
步骤1-药物处理
将动物随机分配给本发明的试验化合物(试验物质)组和对照组。在试验前1小时，以适当剂量并利用口服给药途径，对每只动物用赋形剂或试验化合物进行处理。
步骤2-试验实施
将动物置于照亮的箱中，并且头向着通道。在动物第一次进入暗箱以后，在5分钟期间记录进入的次数以及在照亮的箱中度过的时间。
在每只动物之间用酒精(70度)对该装置进行清洁。
5.数据分析和结果
所有经记录没有进入照亮的箱中的动物不予分析。
利用方差的单向分析(ANOVA)检验在3组或更多组之中进入照亮的箱的次数的平均值或在照亮的箱中度过的时间的平均值是否不同。在方差分析表明显著性差异的情况下(p≤0.05)，利用Fisher’s保护的最小显著性差异(Fisher’s Protected Least SignificantDifference)比较成对的组平均值。结果在图2a、2b、3a以及3b中示出。化合物A和B是本发明的两种优选化合物。
弹球埋藏试验
1.目的
弹球埋藏试验(MB)用来记录由放置在新环境中的小鼠埋藏的弹球数量。它对于抗抑郁药和/或抗焦虑药具有一定的预测价值。
2.背景
被单独放置在笼中的小鼠埋藏存在于笼中的玻璃弹球。已经表明此试验对苯并二氮杂(地西泮，BZD)敏感，因为与赋形剂处理的对照小鼠相比，这些化合物可以减少埋藏行为，而没有诱导运动活性的变化。结果表明，除苯并二氮杂以外，该试验体系对选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)、血清素去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)以及三环抗抑郁药(TCAs)的作用敏感。
3.材料
设备
该装置由透明的聚碳酸酯笼(30cm×18cm×19cm)构成，其包含一层5cm的锯末垫层和沿笼壁均匀隔开的20个玻璃弹球(直径1.5cm)。
试剂
·试验物质
·赋形剂
4.方法
步骤1-药物处理
将动物随机分配给试验物质(本发明的化合物A)组和对照组。在试验前1小时，以适当剂量并利用口服给药途径，对每只动物用赋形剂或试验化合物进行处理。
步骤2-试验实施
将每只动物单独放置在笼中，它在笼中停留20分钟的试验期。在试验期结束时，从笼中移走动物，并由不知道处理组的观察者记录至少三分之二埋藏在锯末中的弹球的数量。
5.数据分析和结果
利用方差的单向分析(ANOVA)来检验在3组或更多组之中埋藏的弹球的平均数是否不同。在方差分析表明显著性差异的情况下(p≤0.05)，利用费氏保护的最小显著性差异(Fisher’s ProtectedLeast Significant Difference)来比较成对的组平均值。
结果在图4中示出。
萌发试验(SPOUTING)
目的
根据它们在海马细胞培养中诱导神经元萌发的能力对抗抑郁化合物进行评价。
背景
应激可以在动物体内导致抑郁和海马损伤。根据这些动物结果，已经表明患有PTSD(创伤后应激障碍)的患者具有海马损伤(和抑郁)。已经发现有临床活性的抗抑郁药可以在细胞培养中诱导海马萌发(sprouting)。因此，对萌发的正效应将是新的抗抑郁药的药理学特征(profile)的一个非常令人希望有的方面。
1.大鼠海马神经元的原代培养物
通过颈脱位杀死妊娠19天的雌性大鼠(Rats Wistar，Janvier，LeGenest-St-Isle，France)，从子宫中移走胎儿。取出它们的脑并置于冰冷的Leibovitz培养基中(L15，Gibco，Invitrogen，Cergy-Pontoise)。小心去除脑膜并切开海马。在脱氧核糖核酸酶I(Roche，Meylan，France)存在的情况下，在37℃下通过胰蛋白酶化(胰蛋白酶-EDTA，Gibco)30分钟来分离海马神经元。通过加入由达尔贝科(Dulbecco)(DMEM，Gibco)用10％的牛胎血清(FBS，Gibco)改性的Eagle培养基来使反应停止。用10ml移液管并利用针注射器21G来捣碎悬浮液，并在室温、350×g下离心10分钟。将经分离的细胞颗粒物再悬浮于L15培养基中，并在3.5％的牛血清白蛋白(BSA)在L15培养基中的溶液垫上进行分层。在180×g下离心试管10分钟。在减速期间关闭制动器。将颗粒物再悬浮于L15中，并在350×g下离心。将最终的颗粒物再悬浮于培养基中，该培养基由补充有2％B27补充物(Gibco，参考号17504-044)的Neurobasal(Gibco，参考号21103-049)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco)构成。利用台盼蓝(trypan blue)排斥试验(Sigma)用诺伊鲍尔(Neubauer)血细胞计数器对活细胞计数，然后在预涂有聚-L-赖氨酸的30000个细胞/35mm培养皿(Nunc)上进行接种。
允许细胞附着2小时，并保持在37℃、5％CO2-95％空气的调湿培养箱中。然后在培养基中加入试验化合物。
对BDNF(脑源性神经营养因子)(Tebu Peprotech)在50ng/ml(非常有效的浓度)进行试验，作为一个参照。
2.神经突长出的评估
在处理3天后，将培养物在磷酸盐缓冲盐水(PBS，Gibco)中冲洗，并固定在2.5％戊二醛的PBS溶液中。
用固定在显微镜(Nikon，物镜20×)上的摄像机(Coolpix 995，Nikon)在每种条件下获取具有神经突而没有分支的40个神经元，并通过软件(Image-Pro Plus，France)对图片进行分析来进行长度测量。
3.数据分析
结果在图5中示出。
利用方差的单向分析(Anova)对数据进行了整体分析。在适用的情况下，可将Fisher’s PLSD检验法用于多重成对比较。显著性水平设定在p≤0.05。
权利要求
1.通式(I)的化合物
其中
R1表示氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷芳基、芳基(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基、或(C3-C6)链烯基芳基，
R7表示取代的或未取代的芳基或杂芳基基团，当R7是取代的芳基时，它优选被以下基团单取代或双取代(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)链烯氧基，芳氧基，酰基，卤素，三氟甲基，二氟甲基，氰基，硝基，羟基，羧酰胺，氨基，(C1-C6)氨基烷基，(C1-C6)氨基二烷基，NCOR12，其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷芳基、芳基、或-CONR13R14，其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基基团、烷芳基、链烯基芳基、以及芳基基团构成的组，
R8表示氢原子或OR10基团，其中R10是氢原子，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)链烯基，三氟甲基，二氟甲基，(C3-C6)链烯基芳基，芳基，或具有1至3个选自O、N、S中的杂原子的芳族或非芳族的杂环基团，
当R10是芳基时，它优选被以下基团单取代或双取代氢，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)链烯氧基，卤素，三氟甲基，二氟甲基，氰基，硝基，羟基，羧酰胺，氨基，(C1-C6)氨基烷基，(C1-C6)氨基二烷基，NCOR12，其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷芳基、芳基、以及-CONR13R14，其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基基团、烷芳基、链烯芳基、以及芳基基团构成的组，
RX表示氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基、CN、COH或CONH2基团，
RY表示氢，卤素原子，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，芳烷基，(C3-C6)环烷氧基，COH，(C1-C6)烷氧基，链烯基，(C3-C8)链烯氧基，炔基，炔氧基，酰基，卤素，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氰基，硝基，羟基，羧酰胺，氨基，(C1-C6)氨基烷基，(C1-C6)氨基二烷基，NHCOR12，其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷芳基、芳基、或-CONR13R14，其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C2-C6)链烯基基团、炔基、烷芳基、链烯芳基、炔芳基、以及芳基基团构成的组，
条件是当R8是氢原子时，那么RX或RY不同于氢，
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化学式(I)的化合物，其中，R8是氢原子、烷氧基，优选为甲氧基或乙氧基、或芳氧基，优选为苯氧基基团。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物，其中，至少RX和RY中的一个不同于氢。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物，其中，RY是氢原子而RX不同于氢。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物，其中，RX和RY中不同于氢的一个位于表示在化学式(1)中的苯基基团的3位。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物，其中，不同于氢的RX位于表示在化学式(I)中的苯基基团的3位。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物，其中，RX表示CONH2、CN基团、COCH3，优选位于表示在化学式(I)中的苯基基团的3位或4位。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物，其中，RY表示H、卤素原子、CF3、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)氨基二烷基、-NHCOR12、-CONH2、(C1-C6)烷氧基基团或(C1-C6)烷基基团，优选为氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化学式(I)的化合物，
其中，R1表示氢原子，烷基基团，优选为甲基、乙基、或丙基，链烯基基团，优选为丙烯基，或芳烷基基团。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化学式(I)的化合物，其中，R7是呋喃基团，所述基团优选为呋喃-2-基。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化学式(I)的化合物，其中，R7是未取代的芳基基团，优选为未取代的苯基基团。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化学式(I)的化合物，其中，R7是取代的芳基或杂芳基基团，优选为取代的苯基基团。
13.根据权利要求12所述的化学式(I)的化合物，其中，所述取代的芳基或杂芳基基团是被一个或两个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自由卤素、氨基、氨酰基、CONH2、(C1-C6)烷基、芳氧基、以及(C1-C6)烷氧基构成的组。
14.根据权利要求13所述的化学式(I)的化合物，其中，烷氧基是甲氧基或乙氧基基团。
15.根据权利要求13所述的化学式(I)的化合物，其中，所述取代的苯基基团R7至少在邻位被一个基团所取代，所述基团优选为烷氧基基团。
16.根据权利要求13所述的化学式(I)的化合物，其中，所述取代的芳基是苯基基团，其选自由4-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、2-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、4-苯甲酰胺、4-氰基苯基、2，4-二甲氧基-苯基、4-羧酰胺-苯基、4-乙酰基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-苯氧基-苯基、以及3，4-二甲氧基-苯基构成的组。
17.选自下述组中的化合物
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e ][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e ][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
8-乙氧基-1-乙基-5，7-二苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e ][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e ][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-(8-甲氧基-7-(4-苯甲酰胺)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
5-(3-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(2-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(4-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(4-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(4-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-(7-呋喃-2-基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
5-(3，5-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3-乙酰基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
1-甲基-7-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
1-甲基-7-苯基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
1-甲基-5-(3-硝基-苯基)-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
{3-[3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯，
5-(3-氨基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
5-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e ][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-(2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苄腈，
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苄腈，
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-[3-(4-苯基-丁基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯，
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-(4-苯基乙炔基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3，4-二氯-苯基)-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(4-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，5-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-(2-苯氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，以及
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-间甲苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮。
18.选自下述组中的化合物
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
5-(3，4-二氯-苯基)-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-间甲苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，以及
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮。
19.选自下述组中的化合物
3-[7-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
3-[7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，以及
7-(2，6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮。
20.一种药物组合物，包括至少一种如在前述权利要求任一项中所定义的化合物、以及一种药学可接受的赋形剂或载体。
21.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗与胞内cAMP和/或cGMP比率的异常调节有关的疾病的药物组合物中的应用。
22.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗中枢神经系统的疾病，尤其与神经递质效应的异常调节或神经递质之一的释放不足有关的疾病的药物组合物中的应用。
23.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗选自下述组中的疾病的药物组合物中的应用，所述组包括抑郁症、精神分裂症、孤独症、焦虑症、双相型精神障碍、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、睡眠障碍、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、纤维肌痛、图雷特综合征、药物或酒精依赖症、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、肥胖症、以及卢伊体痴呆。
24.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗周围神经系统或周围器官的疾病的药物组合物中的应用。
25.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗选自下述组中的疾病的药物组合物中的应用，所述组包括尿钠(natriuria)减少的病理状况，急性肾或肝衰竭，肝功能不良，以及起因于或涉及促乳素释放功能不良的病症，如下肢不宁综合征，风湿性、过敏性或自身炎性病症，如类风湿性关节炎，鼻炎，以及哮喘。
26.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗中枢或周围性疾病、急性或慢性疾病的药物组合物中的应用。
27.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗记忆力缺乏或认知障碍的药物组合物中应用。
28.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗神经变性病的药物组合物中的应用。
29.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗肥胖症的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有PDE2抑制活性的化学式(I)的化合物、以及通过给予所述化合物的治疗方法，尤其用于治疗各种中枢神经系统或周围神经系统的疾病。本发明进一步涉及包括所述化合物的药物组合物以及用于制备所述化合物的方法。通式(I)的化合物。
文档编号A61P25/00GK1898217SQ20048003808
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月23日 优先权日2003年12月23日
发明者穆斯塔法·阿巴尔加兹, 斯特凡诺·比翁迪, 热罗姆·迪朗东, 埃马努埃莱·利曼东, 切萨雷·蒙达多里, 帕特里克·瓦格纳 申请人:神经3D公司