专利名称：复方丹参滴注液的制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及复方丹参滴注液的制备方法。
背景技术：
复方丹参注射液由丹参和降香为原料制成的，方中丹参活血祛瘀，合以降香芳香行散，使气分之郁结开，血分之瘀滞散，则胸中之阳气宣达，血脉通畅，为其配伍特点。
人们对复方丹参注射液的研究一直方兴未艾。申请号为90107488的专利文献公开了注射用复方丹参的生产工艺，其中对丹参采用水提醇沉、喷雾干燥的方法得到丹参提取物；申请号为98103032的专利文献公开了复方丹参粉针剂的制备工艺，对丹参采用水提，醇沉两次，脱色，再醇沉，喷雾干燥或冷冻干燥得到粉针剂；申请号为02133724的专利申请文献公开了大容量复方丹参注射液及其制备方法，对丹参采用水提醇沉两次，再水沉两次，脱色的工艺得到丹参精制液，制备成注射液；申请号为02144600的专利文献公开了一种复方丹参粉针剂的制备方法，对丹参采用水提醇沉，过聚酰胺柱或阴离子交换树脂或大孔树脂的方法得到丹参总酚酸含量在百分之八十以上的提取物；申请号为03112650的专利文献公开了一种复方丹参滴注液，对丹参采用水提，明胶除鞣质，醇沉，醋酸乙酯萃取，再次水沉的方法得到丹参提取物。
发明内容
本发明研究人员在对复方丹参制剂的制备实践中发现，上述专利所公开的制备方法总有一些缺陷。而且随着科学技术的发展，一些新的提取、纯化设备也应用到了制药领域，这使得对于复方丹参制剂的制备方法进行完善、更新是必要的。在对上述制备方法缺陷改进的基础上，本发明研究人员完成了本发明专利。
本发明的目的是公开复方丹参滴注液的制备方法。
一、制备方法方法1(1)原料药重量份组成为丹参2-3份，降香2-3份；(2)取上述重量份丹参药材，粉碎，加6-12倍量的水提取3次，第一次1-3小时，第二次1-2小时，第三次1-2小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至65℃-70℃相对密度为1.25-1.26，冷却至室温，加入95％乙醇使含醇量达到73％-78％，于1℃-5℃下冷藏36小时，过滤，滤液浓缩至65℃-70℃相对密度为1.12-1.13，冷却至室温，加入95％乙醇使含醇量达到83％-88％，于1℃-5℃下冷藏36小时，过滤，滤液浓缩至65℃-70℃相对密度为1.16-1.17，冷却至室温，加入第二次醇沉体积10倍量的蒸馏水，冷藏36小时后，滤过，滤液加稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值为3.0-4.0后，按体积加入0.01％活性炭，煮沸10分钟，过滤，滤液浓缩至65℃-70℃相对密度为1.061-1.067，得到丹参提取物；(3)称取上述重量份降香药材，粉碎，加入4-8倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量2-4倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量1-2倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45um微孔滤膜过滤，以避光密闭容器1-5℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(4)取注射用水，加葡萄糖，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节pH值至4.0-5.0，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液。
方法2(1)原料药重量份组成为丹参2-3份，降香2-3份；(2)取上述重量份丹参药材，粉碎，加8-14倍量水，浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为30-60分钟，振荡频率为20-80kHz，控制温度为室温，提取3-4次，合并提取液，过滤，滤液以14000-20000转/分的速度离心，离心液用截留分子量为8000-10000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至溶液∶药材为1∶1，得到提取液；(3)采用下述1)或2)1)将上述提取液用有机酸或无机酸调节pH值为2-4，用1-4倍的醋酸乙酯萃取3-9次，合并醋酸乙酯萃取液；2)将上述提取液过已处理好的非极性或弱极性大孔吸附树脂柱或聚酰胺柱，先用3-5倍柱体积的水洗，再用60％-85％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液；(4)将上述醋酸乙酯萃取液或乙醇洗脱液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹参提取物。
(5)称取上述重量份降香药材，粉碎，加入4-8倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量2-4倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量1-2倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45um微孔滤膜过滤，以避光密闭容器1-5℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节pH值至4.0-5.0，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装到250ml输液瓶中，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液。
丹参中的酚酸类有效成分与鞣质结构相似，性质相近。所以上述专利文献中采用的除去鞣质的方法均不科学、合理，在除去丹参提取物中鞣质的同时对酚酸类有效成分的损失也很大，使得其含量降低，无法达到预期的质量效果。文献表明，复方丹参注射液的不良反应多与其中所含的鞣质有很大的关系[申红枝，等。复方丹参注射液引起不良反应的分析。包头医学，2001，25(3)120]。
超声提取技术是利用超声波产生强烈振动，高速度，强烈的空化效应，搅拌作用，能破坏植物药材的细胞，使溶剂能渗透到药材细胞中，从而加速药材中的有效成分溶解于溶剂中。超声技术提出率高、提取时间短、提取温度低，特别适合对于热不稳定物质的提取。旋转刮膜法适合于对热不稳定物质的浓缩、分离。
超滤技术是指常温下以一定压力和流量，利用不对称微孔结构和半透膜分离介质、以错流方式进行过滤，使溶剂及小分子物质通过，高分子物质和微粒子如蛋白质、水溶性高聚物、细菌等被滤膜阻留，从而达到分离、纯化、浓缩，是发展最快的新型膜分离技术。与传统分离方法相比，具有分离过程无相变、分离效率高、无需添加化学试剂无污染、无需加热、能耗低、条件温和不破坏成分、操作方便、流程短的特点。在滴注液的制备过程中，超滤膜还可以用来去除注射液中的鞣质、蛋白质和大分子的糖类等杂质，改善注射液的澄明度等。利用超滤技术制备注射液，还能够用来有效去除细菌和热原。
二、含量测定对本发明复方丹参滴注液中有效成分中的丹参素进行测定。
对照品溶液的制备取丹参素钠对照品(每1mg丹参素钠相当于9mg丹参素)适量，精密称定，加水制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；以相应的溶液为空白，按分光光度法(中国药典2000年版一部附录VA)，在281nm处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定方法精密量取本品2ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中总酚酸的量，计算，即得。
本品每1ml含总酚酸以丹参素计(C9H10O5)，不得少于1.15mg。
三、药理实施例1、药效学试验心脏血流动力学试验结果表明复方丹参滴注液0.26g/kg，0.78g/kg，0.23g/kg能明显降低犬血压(SAP、DAP、MAP)，左室压力，左室舒张末期压力，总耗氧指数，总外周阻力，与对照组比较差异显著(P＜0.05，P＜0.01)；能明显增加冠脉血流量，心输出量，每搏输出量，心脏指数，心搏指数(P＜0.05，P＜0.01)；但对±dp/dt、t-dp/dtmax和二氧化碳分压，无明显影响。
复方丹参滴注液高剂量为4.8g生药/kg，中剂量为2.4g生药/kg，低剂量为1.2g生药/kg，三个剂量对垂体后叶素所致的大鼠心肌缺血现象有明显改善作用(P＜0.01，P＜0.05)。
复方丹参滴注液9.6g生药/kg，4.8g生药/kg，2.4g生药/kg，三个剂量连续三天从尾静脉注射给药，能明显延长因闭夹小鼠气管而导致心肌缺氧的死亡时间(P＜0.01)。
复方丹参滴注液0.085g生药/ml，0.043g生药/ml，0.021g生药/ml的对于豚鼠离体心脏有显著增加冠脉流量(P＜0.01)和心肌收缩的作用(P＜0.01)。
以上结果表明，复方丹参滴注液具有扩张血管、降低心肌耗氧量、总外周阻力和改善心脏功能的作用。
复方丹参滴注液1.3g/kg，4.0g/kg，12.0g/kg对血瘀证模型大鼠的血液流变学未见有明显影响。
2、单次急性毒性试验(LD50测定)丹参降香浓缩液对小鼠的单次急性毒性试验结果表明，小鼠尾静脉注射的LD50为80.00g/kg生药，95％的可信限为72.73-88.00g/kg，腹腔注射的LD50为136.82g/kg，95％的可信限为119.83-156.23g/kg。
四、制备实施例实施例1(1)原料药为丹参40kg，降香60kg；(2)取丹参药材，粉碎，加12倍量的水提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次2小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至70℃相对密度为1.26，冷却至室温，加入95％乙醇使含醇量达到78％，于5℃下冷藏36小时，过滤，滤液浓缩至70℃相对密度为1.13，冷却至室温，加入95％乙醇使含醇量达到88％，于5℃下冷藏36小时，过滤，滤液浓缩至70℃相对密度为1.17，冷却至室温，加入第二次醇沉体积10倍量的蒸馏水，冷藏36小时后，滤过，滤液加稀氢氧化钠溶液调节pH值为4.0后，按体积加入0.01％活性炭，煮沸10分钟，过滤，滤液浓缩至70℃相对密度为1.067，得到丹参提取物；(3)取降香药材，粉碎，加入8倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量4倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量2倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，以避光密闭容器5℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(4)取注射用水，加葡萄糖50kg，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水至1000L；用稀盐酸溶液调节pH值至4.0，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装250ml/瓶，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液4000瓶。
实施例2(1)原料药为丹参60g，降香40g；(2)取丹参药材，粉碎，加6倍量的水提取3次，第一次1小时，第二次1小时，第三次1小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至65℃相对密度为1.25，冷却至室温，加入95％乙醇使含醇量达到73％，于1℃下冷藏36小时，过滤，滤液浓缩至65℃相对密度为1.12，冷却至室温，加入95％乙醇使含醇量达到83％，于1℃下冷藏36小时，过滤，滤液浓缩至65℃相对密度为1.16，冷却至室温，加入第二次醇沉体积10倍量的蒸馏水，冷藏36小时后，滤过，滤液加稀盐酸调节pH值为3.0后，按体积加入0.01％活性炭，煮沸10分钟，过滤，滤液浓缩至65℃相对密度为1.061，得到丹参提取物；(3)取降香药材，粉碎，加入4倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量2-4倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量1倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，以避光密闭容器1℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(4)取注射用水，加葡萄糖50kg，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装250ml/瓶，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液4000瓶。
实施例3
(1)原料药为丹参48kg，降香48kg；(2)取丹参药材，粉碎，加8倍量的水提取3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至68℃相对密度为1.255，冷却至室温，加入95％乙醇使含醇量达到75％，于3℃下冷藏36小时，过滤，滤液浓缩至65℃相对密度为1.123，冷却至室温，加入95％乙醇使含醇量达到85％，于2℃下冷藏36小时，过滤，滤液浓缩至70℃相对密度为1.164，冷却至室温，加入第二次醇沉体积10倍量的蒸馏水，冷藏36小时后，滤过，滤液加稀盐酸调节pH值为3.5后，按体积加入0.01％活性炭，煮沸10分钟，过滤，滤液浓缩至66℃相对密度为1.065，得到丹参提取物；(3)取降香药材，粉碎，加入6倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量3倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量1.5倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，以避光密闭容器3℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(4)取注射用水，加葡萄糖50kg，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水至1000L；用稀盐酸溶液调节pH值至4.5，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装250ml/瓶，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液4000瓶。
实施例4(1)原料药为丹参45kg，降香55kg；(2)取丹参药材，粉碎，加14倍量水，浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为60分钟，振荡频率为80kHz，控制温度为室温，提取4次，合并提取液，过滤，滤液以20000转/分的速度离心，离心液用截留分子量为8000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至溶液∶药材为1∶1，得到提取液；(3)将上述提取液用稀盐酸调节pH值为4，用4倍的醋酸乙酯萃取9次，合并醋酸乙酯萃取液；(4)将上述醋酸乙酯萃取液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹参提取物。
(5)取降香药材，粉碎，加入5倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量3.5倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量2倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，以避光密闭容器4℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水至1000L；用稀盐酸溶液调节pH值至4.3，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装250ml/瓶，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液4000瓶。
实施例5(1)原料药为丹参55kg，降香45kg；(2)取丹参药材，粉碎，加8倍量水，浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为30分钟，振荡频率为20kHz，控制温度为室温，提取3次，合并提取液，过滤，滤液以14000转/分的速度离心，离心液用截留分子量为10000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至溶液∶药材为1∶1，得到提取液；(3)将上述提取液用稀硫酸调节pH值为2，用1倍的醋酸乙酯萃取3次，合并醋酸乙酯萃取液；(4)将上述醋酸乙酯萃取液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹参提取物。
(5)取降香药材，粉碎，加入7倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量4倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量1倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，以避光密闭容器1℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水至1000L；用稀盐酸溶液调节pH值至4.8，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装250ml/瓶，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液4000瓶。
实施例6(1)原料药为丹参48kg，降香48kg；(2)取丹参药材，粉碎，加10倍量水，浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为40分钟，振荡频率为50kHz，控制温度为室温，提取4次，合并提取液，过滤，滤液以16000转/分的速度离心，离心液用截留分子量为9000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至溶液∶药材为1∶1，得到提取液；(3)将上述提取液用醋酸调节pH值为3，用3倍的醋酸乙酯萃取6次，合并醋酸乙酯萃取液；(4)将上述醋酸乙酯萃取液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹参提取物。
(5)取降香药材，粉碎，加入7倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量3倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量2倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，以避光密闭容器2℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氢氧化钠溶液调节pH值至4.9，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装250ml/瓶，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液4000瓶。
实施例7(1)原料药为丹参57kg，降香52kg；(2)取丹参药材，粉碎，加12倍量水，浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为30分钟，振荡频率为40kHz，控制温度为室温，提取3次，合并提取液，过滤，滤液以18000转/分的速度离心，离心液用截留分子量为8500的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至溶液∶药材为1∶1，得到提取液；(3)将上述提取液过已处理好的聚酰胺柱，先用5倍柱体积的水洗，再用85％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液；(4)将上述洗脱液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹参提取物。
(5)取降香药材，粉碎，加入5倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量2倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量1倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，以避光密闭容器3℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氢氧化钠溶液调节pH值至4.2，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装250ml/瓶，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液4000瓶。
实施例8(1)原料药为丹参46kg，降香46kg；(2)取丹参药材，粉碎，加9倍量水，浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为50分钟，振荡频率为60kHz，控制温度为室温，提取4次，合并提取液，过滤，滤液以15000转/分的速度离心，离心液用截留分子量为9400的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至溶液∶药材为1∶1，得到提取液；(3)将上述提取液过已处理好的D101型大孔吸附树脂柱，先用3倍柱体积的水洗，再用60％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液；(4)将上述洗脱液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹参提取物。
(5)取降香药材，粉碎，加入4倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量3倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量2倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，以避光密闭容器1℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用稀盐酸调节pH值至4.4，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装250ml/瓶，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液4000瓶。
实施例9(1)原料药为丹参52kg，降香48kg；(2)取丹参药材，粉碎，加10倍量水，浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为45分钟，振荡频率为55kHz，控制温度为室温，提取3次，合并提取液，过滤，滤液以19000转/分的速度离心，离心液用截留分子量为8300的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至溶液∶药材为1∶1，得到提取液；(3)将上述提取液过已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，先用4倍柱体积的水洗，再用70％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液；(4)将上述洗脱液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹参提取物。
(5)取降香药材，粉碎，加入8倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量4倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量2倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，以避光密闭容器5℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用稀盐酸调节pH值至4.1，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装250ml/瓶，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液4000瓶。
权利要求
1.一种复方丹参滴注液的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤(1)原料药重量份组成为丹参2-3份，降香2-3份；(2)取上述重量份丹参药材，粉碎，加6-12倍量的水提取3次，第一次1-3小时，第二次1-2小时，第三次1-2小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至65℃-70℃相对密度为1.25-1.26，冷却至室温，加入95％乙醇使含醇量达到73％-78％，于1℃-5℃下冷藏36小时，过滤，滤液浓缩至65℃-70℃相对密度为1.12-1.13，冷却至室温，加入95％乙醇使含醇量达到83％-88％，于1℃-5℃下冷藏36小时，过滤，滤液浓缩至65℃-70℃相对密度为1.16-1.17，冷却至室温，加入第二次醇沉体积10倍量的蒸馏水，冷藏36小时后，滤过，滤液加稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值为3.0-4.0后，按体积加入0.01％活性炭，煮沸10分钟，过滤，滤液浓缩至65℃-70℃相对密度为1.061-1.067，得到丹参提取物；(3)取上述重量份降香药材，粉碎，加入4-8倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量2-4倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量1-2倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45um微孔滤膜过滤，以避光密闭容器1-5℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(4)取注射用水，加葡萄糖，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节pH值至4.0-5.0，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液。
2.一种复方丹参滴注液的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤(1)原料药重量份组成为丹参2-3份，降香2-3份；(2)取上述重量份丹参药材，粉碎，加8-14倍量水，浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为30-60分钟，振荡频率为20-80kHz，控制温度为室温，提取3-4次，合并提取液，过滤，滤液以14000-20000转/分的速度离心，离心液用截留分子量为8000-10000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至溶液∶药材为1∶1，得到提取液；(3)采用下述1)或2)1)将上述提取液用有机酸或无机酸调节pH值为2-4，用1-4倍的醋酸乙酯萃取3-9次，合并醋酸乙酯萃取液；2)将上述提取液过已处理好的非极性或弱极性大孔吸附树脂柱或聚酰胺柱，先用3-5倍柱体积的水洗，再用60％-85％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液；(4)将上述醋酸乙酯萃取液或乙醇洗脱液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹参提取物。(5)称取上述重量份降香药材，粉碎，加入4-8倍量的水进行水蒸气蒸馏，收集药材重量2-4倍的蒸馏液，将所得的蒸馏液进行第二次蒸馏，收集药材重量1-2倍的蒸馏液，冷藏24小时，分去上层油层，收集下层饱和水溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，以避光密闭容器1-5℃冷藏，即得降香饱和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖，搅拌溶解，按体积加入0.05％活性炭，煮沸10分钟，过滤，得到葡萄糖溶液；将上述丹参提取物及降香饱和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节pH值至4.0-5.0，0.01％活性炭脱色10min，过滤，滤液用0.45μm微孔滤膜过滤，通氮气灌装到250ml输液瓶中，轧口，115℃灭菌30min，灯检，印字包装，即得本发明复方丹参滴注液。
全文摘要
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及复方丹参滴注液的制备方法。本发明制备方法是对现有方法缺陷经过改进、完善而得到的。药效学试验表明，用本发明制备方法得到的复方丹参滴注液具有很好的扩张血管，增进冠状动脉血流量的作用。
文档编号A61P9/10GK1682825SQ200510008759
公开日2005年10月19日 申请日期2005年2月25日 优先权日2005年2月25日
发明者张海峰 申请人:张海峰