专利名称：：含有帕罗西汀的快速崩解剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种含有活性成分帕罗西汀的快速口腔崩解片剂。
背景技术：
：口腔快速崩解片剂(orallyfast-disintegratingtablet，ororallyrapidly-disintegratingtablet)是近十年来国内外兴起的一种新的药物制剂，具有服用方便、崩解迅速、起效快、生物利用度高的特点。口腔快速崩解片剂可不需水，仅在少量唾液的作用下就可给药。一般来讲，口腔快速崩解剂在口腔内接触唾液后于1分钟内崩解。崩解后，药物迅速地溶出或分散成小颗粒，加快了吸收，使起效迅速。该剂型适用于(1)有吞咽困难的病人如儿童和老年病人；(2)消化道疾病患者，他们无法吞咽或吞咽动作造成严重的呕吐反应；(3)卧床病人或工作烦忙人士或旅行者，尤其是在无法取得水的时候；(4)需要使药物迅速起效时，某些疾病如心血管疾病、哮喘、变态反应、疼痛等均要求快速给药。口腔快速崩解片剂主要通过冷冻干燥法和压制法制备。冷冻干燥法制备口腔速崩片技术(Zydis)是将药物活性成分与各种辅料或添加剂制成溶液或悬浮液，然后注入一定形状的模具中，迅速冷冻成固体，再减压使水分升华，从而形成具有多孔结构的片剂。该种片剂结构疏松，内部富含细小空隙，能迅速吸水溶解，一般在口腔内的崩解时间可在10秒以内。采用该技术制成的口腔快速崩解片剂的药物主要包括奥沙西泮、劳拉西泮、吡罗昔康、洛哌丁胺、法莫替丁、氯雷他定、依那普利、苯丙醇胺/溴苯那敏、昂丹司琼、苯甲酸利扎曲普坦(RizatriptanBenzoate)、多潘立酮、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、硝苯地平、盐酸地芬尼多、盐酸美克洛嗪等(参见JPharmPharmacol，1998，50375；解放军药学学报，2000，16206)。但该方法需要特殊的冷冻干燥设备，工艺复杂，成本高，制得的片剂机械强度较差。压制法制备的口腔快速崩解片剂孔隙率小，崩解稍慢，但制备工艺简单，机械强度较好。采用压制法制成口腔速崩片剂的药物主要有佐米曲普坦(zomitriptan)、米那普利、巴氯芬、卡比多巴/左旋多巴、卡立普多(carisprodol)等。压制法制备的快速崩解片剂的崩解时间主要决定于所选用的崩解剂。现常采用具有优良崩解性能的交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮等(国外医学·药学分册，1998，25293)。填充剂和崩解剂的用量对其崩解时间有重要影响，崩解剂的用量最高可达片剂重量的15％以上。填充剂常用乳糖、甘露醇、微晶纤维素等。具有苦味的药物，可以采用粉末包衣法先将药物遮味，再压制成口腔速崩片(具体参见中国发明专利申请公开说明书，公开号CN1328446A，其全部内容参考结合于此)。对于有不良味觉如麻、涩、苦、辣、刺激感等药物，采用粉末包衣工艺能达到掩味的目的。常用的粉末包衣工艺有喷雾干燥法和流化床沸腾包衣法等，其中流化床沸腾包衣具有包衣效率高，易放大等特点。帕罗西汀(paroxetine，paxil，商品名赛乐特Seroxat，学名氟苯哌苯醚，为苯基哌啶类化合物)具有高度的选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取阻滞作用，其抗抑郁作用强度与三环类抗抑郁药(TCA)相似，而副作用则较TCA明显为小，属于第三代抗抑郁新药。帕罗西汀曾进行过多次有对照的临床试验，证明适用于轻度或中度抑郁症患者的门诊治疗，治疗效用远胜安慰剂。与三环类抗抑郁药相比，给药6周的疗效同样有效，1年以上治疗效用不衰，并可适用于老年患者或对三环类抗抑郁药已产生抗药性的患者。抑郁症患者中有相当一部分为老年患者，另外常有精神不振，神情倦怠的表现，对服用普通片剂不易接受。另外，帕罗西汀具有强烈的麻、涩味觉，口服具有强烈的刺激感。因此，目前需要一种新的包含帕罗西汀作为活性成分的药物片剂，它能提高帕罗西汀对于抑郁症病人的顺应性，使患者服用更为方便，提高治疗质量。
发明内容本发明的目的在于提供一种含活性成分帕罗西汀的口腔快速崩解片剂，以方便给药。所述帕罗西汀口腔崩解剂基本上没有苦味，并且能快速崩解。本发明提供了一种口腔崩解片剂，它包含治疗有效量的帕罗西汀包衣颗粒，以及药学上可接受的赋形剂和崩解剂，所述帕罗西汀包衣颗粒的包衣材料选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素及其混合物。在本发明的一个优选实例中，所述赋形剂选自填充剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂或其混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素及其混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述帕罗西汀包衣颗粒的含量为15％-65％，优选20％-50％，以片剂的总重量计。在本发明的另一个优选实例中，所述赋形剂的含量为30％-80％，优选50％-75％，以片剂总重量计。在本发明的另一个优选实例中，所述崩解剂的含量为2％-25％，优选为5％-20％，以片剂的总重量计。在本发明的另一个优选实例中，所述帕罗西汀包衣颗粒中的包衣材料含量为2％～50％，优选为5％～25％，以片剂的总重量计。在本发明的另一个优选实例中，所述赋形剂与帕罗西汀的重量比为1-50，优选5-10。在本发明的另一个优选实例中，所述的帕罗西汀包衣颗粒的平均粒径为50-500微米。本发明还提供了一种制备本发明所述口腔崩解片剂的方法，它包括a)将活性成分帕罗西汀包衣颗粒与各种赋形剂以及崩解剂粉碎过80目筛网，b)按处方量精密称量帕罗西丁包衣颗粒、崩解剂、各种赋形剂后，将帕罗西汀包衣颗粒与填充剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂、着色剂混合均匀，加入粘合剂或润湿剂，制成湿颗粒，c)上述湿颗粒在一定温度干燥后得干颗粒，加入润滑剂，压制得到权利要求1所述的口腔崩解片剂。本发明涉及的帕罗西汀的口腔快速崩解片剂，采用压制法制备，为达到在口腔内利用唾液的作用即可崩解的效果，采用药剂学中的优选处方，使其可以在口腔内与唾液接触不到1分钟的时间内快速崩解，优选为小于30秒。本发明崩解片剂的优点在于服用时，不需喝水，仅通过唾液的作用就可使片剂崩解。同时，本发明的帕罗西丁口腔崩解剂基本上没有苦味。具体实施例方式本发明提供一种了包含帕罗西汀的口腔快速崩解片剂，它包括治疗有效量的帕罗西汀包衣颗粒、药学上可接受的赋形剂和崩解剂，所述帕罗西汀包衣颗粒的包衣材料选自丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素。在本发明片剂中，帕罗西汀颗粒是通过粉末包衣技术制备的包衣颗粒。由于帕罗西汀味苦涩，口感不好，会引起病人不顺应性，但包衣后容易造成崩解缓慢，达不到口崩片的要求。所以本发明的包衣材料选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素及其混合物等水溶性包衣材料。所述包衣材料的用量为片剂总量的2％-50％，优选为5％-25％。在本发明片剂中，帕罗西汀包衣颗粒占片剂重量的15％-65％，优选20％-50％。较佳地，所述的帕罗西汀包衣颗粒的平均粒径为50-500微米。在本发明片剂中，所述崩解剂可以是口腔崩解片剂中常用的崩解剂，优选选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素及其混合物。所述崩解剂遇水后可迅速膨胀几百倍，达到使片剂崩裂的作用。片剂的崩解时间随崩解剂的用量增加而缩短。在本发明中，所述崩解剂的用量为片剂总重的2％-25％，优选为5％-20％。本发明片剂中还包含药学上可接受的赋形剂或其混合物，分别起到遮味、维持片重、片形、增溶、粘合、着色、润湿、矫味作用。帕罗西汀包衣颗粒与赋形剂的重量比为1-50，优选为5-10。通常，所述赋形剂占所述片剂总重量的30％-80％，优选50％-75％。本发明片剂中的赋形剂可以是制备口腔崩解片剂中常用的药学上可棘手的赋形剂，例如药学上可接受的填充剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂或其混合物等。在本发明片剂中，所述药学上可接受的填充剂可以是口腔崩解片剂中常用的填充剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂可以是微晶纤维素、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、轻质氧化镁及其混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂为微晶纤维素，因为微晶纤维素兼具填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的作用，片剂中加入适当比例可提高片剂粉体的可压性。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂还可以是乳糖，因为用乳糖制备的片剂外观光洁，可压性好，片剂可达到适宜的硬度。在本发明的还有一个优选实例中，所述填充剂可以是甘露醇，因为甘露醇溶解时能吸收热量，具有甘甜味，因此在口腔中具有清凉爽口的感觉。对于所述填充剂的用量并没有具体的限制，但是从片剂的崩解、活性成分帕罗西汀的溶出、片剂的成型性以及片剂外观的观点出发，填充剂优选占片剂总重的30％-75％，优选为40-70％。在本发明片剂中，所述药学上可接受的粘合剂或润湿剂可以是制备口腔崩解剂中常规粘合剂或润湿剂。所述粘合剂可以是具有粘合特性的干填充剂，适于用直接压片工艺制备成片剂，也可以是液状的胶浆、溶液，具有粘合或润湿作用。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂或润湿剂选自淀粉浆、聚维酮胶浆、羟丙甲纤维素胶浆、甲基纤维素(钠)胶浆、羧甲基纤维素(钠)胶浆、水、乙醇及其混合物。对于所述粘合剂的用量并没有具体的限制，但是所述粘合剂通常片剂总重量的0.5％-5％，优选为1％-3％，以固形物计。本发明的片剂的药学上可接受的赋形剂中含有药学上可接受的甜味剂和任选的药学上可接受的着色剂、芳香剂、润滑剂。在本发明的片剂中，所述药学上可接受的甜味剂可以是口腔崩解片剂中常用的甜味剂。在本发明的一个优选实例中，所述甜味剂选自天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷双氢查耳酮及其混合物。在本发明中，对于甜味剂的用量并没有具体限制。在本发明的一个优选实例中，所述甜味剂的用量为片剂总重的1％-10％，优选为2％-5％。在本发明的片剂中，还可任选包括药学上可接受的着色剂、芳香剂、润滑剂等制药工业中常用于制备片剂的添加剂。在本发明中，对于着色剂、芳香剂和润滑剂的用量并没有具体限制，它可以是本领域中的常规用量，例如着色剂、芳香剂和润滑剂分别占片剂总重的0.5-5％，优选1-3％。本发明的片剂具有适宜的硬度，可以耐受常规操作条件下的各种处理而不对其性质产生较大的影响。通常所述片剂的硬度介于20-70牛顿之间。本发明的片剂可以本领域常规的方法制备。一种优选的方法如下方法先将活性成分帕罗西汀包衣颗粒与各种赋形剂以及崩解剂粉碎过80目筛网，按处方量精密称量后，将帕罗西汀包衣颗粒与填充剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂、着色剂混合均匀，加入适量粘合剂或润湿剂，制成湿颗粒，一定温度干燥后得干颗粒，加入润滑剂，压制而成。本发明的主要优点在于本发明的口腔崩解片剂在口腔内与唾液接触不到1分钟的时间内快速崩解，优选为小于30秒。本发明崩解片剂的优点还在于服用时，不需喝水，仅通过唾液的作用就可使片剂崩解。同时，本发明的帕罗西丁口腔崩解剂基本上没有苦味。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则％为重量百分比，份数为重量份数。实施例通用方法崩解试验崩解时间的测定根据文献(PowderTechnology，2002，122188-198)报道进行。测定时，将装在烧瓶中的900克水预热至恒温37℃，所述烧瓶装有搅拌装置，并以一定速度搅拌水。将口腔崩解片剂放在孔径为2号筛孔的网蓝中，并一起浸入水中，直到片剂崩解后颗粒全部通过网蓝孔眼为止。从浸入水中到片剂崩解后颗粒全部通过网蓝孔眼的时间计为崩解时间。溶出试验根据《中华人民共和国药典》2000年版二部附录XC溶出度测定法进行溶出试验。将口腔崩解片剂放入恒温并稳定搅拌下的900毫升、0.1摩尔/升的稀盐酸溶液中，于第3、5、15、30、45分钟时取5毫升试样。用0.45微米的微孔滤膜过滤试样，然后用紫外分光光度计(293纳米)(岛津UV-2401型)测量吸光度，根据标准曲线法计算已溶出药物含量，再根据总药量计算溶出百分数。搅拌速率为50转/分，恒温温度为37±0.5℃。制备例1制备帕罗西汀包衣颗粒A1称取150克丙烯酸树脂E100(德国RohmGmbH，EudragitE100)加入到850克乙醇中，搅拌直到形成均匀溶液。将500克盐酸帕罗西汀半水合物(浙江尖峰药业有限公司)、作为粘合剂的10％聚维酮(ISP国际特品公司，PVPK30)溶液、作为助流剂的微粉硅胶(山东聊城阿华制药有限公司)以及上述均匀溶液用GPCG1.1沸腾包衣机(Glatt公司，GPCG1.1)一次性制粒。通过顶喷法进行包衣，得到帕罗西汀包衣颗粒A1，包衣颗粒增重180％。制备例2制备帕罗西汀包衣颗粒A2称取50克羟丙甲纤维素(上海卡乐康包衣技术有限公司，HPMCE50)加入到950克水中，搅拌直到形成均匀溶液。用与制备例1相同的方法进行包衣，制备帕罗西汀包衣颗粒A2。制备例3制备帕罗西汀包衣颗粒A3直接取市售乙基纤维素水分散体(上海卡乐康包衣技术有限公司，Surelease)。用与制备例1相同的方法进行包衣，制备帕罗西汀包衣颗粒A3。实施例1称取表1所示数量的盐酸帕罗西汀包衣颗粒、乳糖(新西兰乳糖公司)、交联聚维酮(ISP国际特品公司)、阿司巴甜(TheNutraSweetCompany)、氧化铁(上海氧化铁颜料厂)，按等量递加法将盐酸帕罗西汀包衣颗粒与各种辅料混合均匀。将所得的混合物过40目筛两遍，并将所得材料置于适当容器中。在所述容器中加入4.5克的10％的淀粉浆(以纯淀粉计)，制成软材料。将所述软材料通过20目筛挤压制成湿颗粒。将所述湿颗粒放在干搪瓷盘中，并一起放入鼓风恒温干燥箱中，在70℃干燥2小时。称量干燥颗粒的重量，按1重量％的比例(以干燥颗粒重量计)加入硬脂酸镁，混匀后用ZDY-8型单冲压片机(上海远东制药机械厂，ZDY-8型)压制成1000片，得到含帕罗西汀的口腔崩解片剂。实施例2-3用与实施例1相同的方法制备口腔崩解片剂，不同的是其包含的组分以及各组分的含量如表1所示。表1实施例4根据本发明所述的崩解试验分别测定6片实施例1-3所制得的崩解片剂的崩解时间，结果列在下表2中。根据本发明所述的溶出试验分别测定6片实施例1-3所制得的崩解片剂的溶出百分数，结果分别列在下表3-5中。表2表3实施例1所得崩解片剂的溶出百分数(％)表4实施例2所得崩解片剂的溶出百分数(％)表5实施例2所得崩解片剂的溶出百分数(％)如表2-5所示，包衣材料对盐酸帕罗西汀口腔崩解片剂的崩解和溶出有较大的影响。通过比较崩解时间和溶出百分数，优选使用丙烯酸树脂和乙基纤维素作为包衣材料。实施例5-7用与实施例1相同的方法制备口腔崩解片剂，不同的是口腔崩解片剂中的各组分如表6所示。得到的崩解片剂平均每片重为250mg-275mg，抗张强度为20-50牛顿。表6根据本发明所述的溶出试验测量实施例5-7所得口腔崩解片剂的溶出百分数，结果列在下表7中。表7实施例5-7所得崩解片剂的溶出百分数(％)实施例8-10用与实施例1相同的方法制得口腔崩解片剂，不同的是所述口腔崩解片剂的组分如下表8所示。所得口腔崩解片剂平均每片重为190mg-370mg，抗张强度为20-50牛顿。由于甘露醇在溶解时吸热，在口腔崩解时具有清凉的感觉，有助于改善片剂的口味。表8根据本发明所述的崩解试验和溶出试验测量实施例8-10所得口腔崩解片剂的崩解时间和溶出百分数，结果列在表9中。表9实施例8-10所得崩解片剂的崩解时间和溶出百分数实施例11-13用与实施例1相同的方法制得口腔崩解片剂，不同的是所述口腔崩解片剂的组分如下表10所示。所得口腔崩解片剂平均每片重为230mg左右，抗张强度为20-50牛顿。表10根据本发明所述的崩解试验和溶出试验测量实施例11-13所得口腔崩解片剂的崩解时间和溶出百分数，结果列在表11中。表11实施例11-13所得口腔崩解片剂的崩解时间和溶出百分数实施例14用与实施例1相同的方法制得口腔崩解片剂，不同的是所述口腔崩解片剂的组分如下表12所示。所得口腔崩解片剂平均每片重为300mg左右，抗张强度为20-50牛顿。表12根据本发明所述崩解试验测量实施例14所得崩解片剂的崩解时间和溶出百分数，得到的崩解时间约为32.37±3.35秒，溶出度3分钟大于80％。实施例15用与实施例1相同的方法制得口腔崩解片剂，不同的是所述口腔崩解片剂的组分如下表13所示。所得口腔崩解片剂平均每片重为300mg左右，抗张强度为20-50牛顿。表13根据本发明所述崩解试验测量实施例15所得崩解片剂的崩解时间和溶出百分数，得到的崩解时间约为26.55±3.40秒，溶出度3分钟大于80％。实施例16评定帕罗西丁口腔崩解剂的苦味对实施例1中制备的帕罗西丁口腔崩解剂进行感官评定。感官评定人员20名为年龄18-40岁志愿者，评审地点为复旦大学药学院药剂学实验室。评分标准如下实施例1制得的帕罗西汀口腔崩解剂评分统计表经统计分析后，得到本发明帕罗西丁口腔崩解剂的苦味评分值为8.65±0.86，普遍认为此组合物基本上没有苦味。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。权利要求1.一种口腔崩解片剂，它包含治疗有效量的帕罗西汀包衣颗粒，以及药学上可接受的赋形剂和崩解剂，所述帕罗西汀包衣颗粒的包衣材料选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素及其混合物。2.如权利要求1所述的崩解片剂，其特征在于所述赋形剂选自填充剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂或其混合物。3.如权利要求1所述的崩解片剂，其特征在于所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素及其混合物。4.如权利要求1所述的崩解片剂，其特征在于所述帕罗西汀包衣颗粒的含量为15％-65％，优选20％-50％，以片剂的总重量计。5.如权利要求1所述的崩解片剂，其特征在于所述赋形剂的含量为30％-80％，优选50％-75％，以片剂总重量计。6.如权利要求1所述的崩解片剂，其特征在于所述崩解剂的含量为2％-25％，优选为5％-20％，以片剂的总重量计。7.如权利要求1所述的崩解片剂，其特征在于所述帕罗西汀包衣颗粒中的包衣材料含量为2％～50％，优选为5％～25％，以片剂的总重量计。8.如权利要求1所述的崩解片剂，其特征在于所述赋形剂与帕罗西汀的重量比为1-50，优选5-10。9.如权利要求1所述的崩解片剂，其特征在于所述的帕罗西汀包衣颗粒的平均粒径为50-500微米。10.一种制备权利要求1所述口腔崩解片剂的方法，它包括a)将活性成分帕罗西汀包衣颗粒与各种赋形剂以及崩解剂粉碎过80目筛网，b)按处方量精密称量帕罗西丁包衣颗粒、崩解剂、各种赋形剂后，将帕罗西汀包衣颗粒与填充剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂、着色剂混合均匀，加入粘合剂或润湿剂，制成湿颗粒，c)上述湿颗粒在一定温度干燥后得干颗粒，加入润滑剂，压制得到权利要求1所述的口腔崩解片剂。全文摘要本发明提供了一种口腔崩解片剂，它包含治疗有效量的帕罗西汀包衣颗粒、赋形剂和崩解剂，所述帕罗西汀包衣颗粒的包衣材料选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素及其混合物。本发明的口腔崩解片剂可以在口腔内与唾液接触不到1分钟的时间内快速崩解，优选为小于30秒。文档编号A61P25/24GK1853631SQ20051002544公开日2006年11月1日申请日期2005年4月27日优先权日2005年4月27日发明者吴伟,吕承申请人:上海秀新臣邦医药科技有限公司,复旦大学