盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种药品剂型结构【技术领域】，具体涉及盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物及其制备方法，所述的盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物由盐酸帕罗西汀释药层，经包衣的隔离层和经包衣的盐酸帕罗西汀释药层组成，通过大量是试验和处方筛选，为广大患者提供了一种盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物，填补了国内空白，满足临床用药需求。
【专利说明】盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药品剂型结构【技术领域】，具体涉及盐酸帕罗西汀定时释放药物组 合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 世界卫生组织2005年统计，各种抑郁症的患病率约占全球人口的11%。在中国，目 前，抑郁症的患病率约为3%_5%，抑郁症患者估计有3600万人，与高发病率形成鲜明反差的 是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20%。而在现有抑郁症患者中，只有不 到10%的人接受相关药物治疗。抑郁症在我国造成的直接经济负担约为141亿元，间接经 济损失约为481亿元，总经济负担达到621亿元。
[0003] 盐酸帕罗西汀是美国Smith-Kline Beecham公司开发的产品。1991年在英国首次 上市，1992年FDA批准美国上市。1995年我国卫生部批准中美史克制药有限公司生产的盐 酸帕罗西汀片(赛乐特)在我国上市。现在，盐酸帕罗西汀已在加拿大、澳大利亚、纽西兰、巴 西、瑞士、法国、拉丁美洲等多个国家和地区上市。
[0004] 盐酸帕罗西汀是一种无味，灰白色粉末，其熔点在120°C?138 °C的范 围内，并且其在水中溶解度为5. 4mg/ml ;规格：12. 5mg，25mg，37. 5mg ;分子式： CiqH20FNO3 · HG · I H2O;分子量 374. 84。
[0005] 用法用量：
[0006] 1重度抑郁症：平常的初始剂量一帕罗西汀控释片作为一个单一的每日剂量给 药，一般在早上给药，有或者无食物均可；推荐的初始剂量为每天25毫克；在临床试验中， 患者的剂量在每天25毫克与62. 5毫克之间，这样可以在帕罗西汀控释片治疗重度抑郁症 的有效性范围之内；疗效维持期最长为1年，平均约30毫克，相当于37. 5毫克剂量的帕罗 西汀控释片。
[0007] 2恐慌症：平常的初始剂量一帕罗西汀控释片作为一个单一的每日剂量给药，一 般在早上给药，推荐的初始剂量为每天12. 5毫克；剂量开始变化应该从每天12. 5毫克的剂 量开始，并且是递增的，间隔至少是一周；在临床试验中，患者的剂量在每天12. 5毫克与75 毫克之间，这样可以在帕罗西汀控释片治疗恐慌症的有效性范围之内；最大剂量不应该超 过75毫克/天；患者要注意，帕罗西汀控释片不能被咀嚼或者是压碎服用，应该整颗吞服； 有较低的复发性（与服用安慰剂的患者相比）；剂量调整应该维持的最小有效剂量对于病人 来说，患者应定期重新评估，以决定是否需要继续治疗。
[0008] 3社交焦虑症：平常的初始剂量一帕罗西汀控释片作为一个单一的每日剂量给 药，一般在早上给药，有或者无食物均可；推荐的初始剂量为每天12. 5毫克；在临床试验 中，患者的剂量在每天12. 5毫克与37. 5毫克之间，这样可以在帕罗西汀控释片治疗社交焦 虑症的有效性范围之内；如果剂量需要增加，那么增加的时间间隔最少是1周，剂量开始变 化应该从每天12. 5毫克的剂量开始，最大剂量为37. 5毫克/天；患者要注意，帕罗西汀控 释片不能被咀嚼或者是压碎服用，应该整颗吞服；剂量调整应该维持的最小有效剂量对于 病人来说，患者应定期重新评估，以决定是否需要继续治疗。
[0009] 4经前期心境恶劣障碍：平常的初始剂量一帕罗西汀控释片作为一个单一的每日 剂量给药，一般在早上给药，有或者无食物均可；根据医师评估，帕罗西汀控释片可以管理 整个月经周期的每一天，或限制在月经周期的黄体期；推荐的初始剂量为每天12. 5毫克； 在临床试验中，12. 5毫克/天与25毫克/天均是有效的；剂量改变的时间间隔最少是一周； 患者要注意，帕罗西汀控释片不能被咀嚼或者是压碎服用，应该整颗吞服；帕罗西汀CR期 限超过3个月经周期的有效性尚未得到系统的对照试验中进行评估，然而，妇女通常报告 说，随着年龄的增长症状恶化，直到更年期发病才有所缓解；患者应定期重新评估，以决定 是否需要继续治疗。
[0010] 适应症：（控释片说明书翻译）
[0011] 1 :重度抑郁症：情绪低落，兴趣明显减弱，在日常活动中的乐趣，重量以及食欲方 面有着显着变化，失眠或嗜睡，精神运动性激越或迟缓，疲劳增加，感情方面觉得有罪恶感 或无价值，思维迟缓或注意力不集中，企图自杀或自杀意念。
[0012] 2 :恐慌症：1)心悸，心脏怦怦直跳，或心率加速；（2)出汗；（3)颤抖或晃动； (4)气短或呼吸窒息的感觉（5)窒息的感觉；（6)胸部疼痛或不适；（7)恶心或腹部不适 (8)感觉头晕，不稳，头晕眼花，或淡淡的失实（9)(不真实的感觉)或人格解体（即脱离自己） (10)失去控制的恐惧（11)对死亡的恐惧；（12)感觉异常(麻木或刺痛的感觉）；（13)发 冷或潮热。
[0013] 3 :社交焦虑症：心悸，出汗，气短，通常表现为继发于显著或持续的对一个或多个 社交情景或表演场合的畏惧，从而导致回避。
[0014] 4 :经前期心境恶劣障碍：情绪抑郁，焦虑或紧张，情感不稳，和持久的愤怒或烦 躁。还包括日常活动兴趣下降，注意力不集中，精神不振，食欲或睡眠中的变化，情绪失控。 物理与PMDD的症状包括乳房
[0015] 胀痛，头痛，关节和肌肉疼痛，腹胀，体重增加。
[0016] 作用机制：（控释片说明书翻译）
[0017] 本品为选择性中枢神经5-羟色胺再摄取抑制剂，可使突触间隙中5-羟色胺浓度 增高，发挥抗抑郁作用。对其他递质作用较弱，对植物神经系统和心血管系统的影响较小。
[0018] 申请号为CN03149046. 8公开了含有经选择的5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI)如 帕罗西汀的控释和延时释放制剂。
[0019] 申请号为CN96196819. 2公开了含有经选择的5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI)如 帕罗西汀的控释或延时释放制剂。
[0020] 申请号为CN201010583557.4公开了一种含有帕罗西汀的片剂及其制备方法，该 片剂由帕罗西汀盐酸盐和药学上可接受的辅料组成，并采用湿法制粒工艺制备，对其制剂 形式不造成影响，保证了制剂的质量及稳定性，其制备方法简单，操作方便，应用范围广泛， 便于运输和储存，适合规模化生产。
[0021] 申请号为CN201110060201. 7提供了一种新型盐酸帕罗西汀渗透泵型肠溶控释 片，肠溶包衣内的渗透泵型控释片采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，优选具 有不对称的片型，可以克服半透膜老化现象，降低药物残留。本发明还提供了一种改善盐酸 帕罗西汀渗透泵型肠溶控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为 半透膜材料。此外，本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能 的盐酸帕罗西汀渗透泵型肠溶控释片的用途。
[0022] 盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物是五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs)类抗抑郁 药的一个新剂型，它平稳升高血药浓度，降低血浆药物峰谷浓度波动，保持稳定的疗效同 时，降低了不良反应的发生率。与其他SSRIs类抗抑郁药的速释剂相比，帕罗西汀定时释放 药物组合物与不仅可以有效地治疗抑郁症、惊恐障碍、经前紧张综合征和社交焦虑障碍，而 且可以改善SSRIs类抗抑郁药的耐受性，降低抗抑郁治疗过程中停药和换药的风险，提高 患者治疗的依从性，获得更好的预后，为抑郁症的治疗提供了一个新的治疗选择。
【发明内容】
[0023] 本发明的目的就在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及 简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处 方组成及制备工艺，能够生产出盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物，使其具有良好的生物 利用度和药品稳定性。
[0024] 本发明的目的在于提供一种盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物及其制备方法，它 能够克服已有技术的不足，有效解决了盐酸帕罗西汀定时释放的问题。
[0025] 本发明的目的是提供一种盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物。
[0026] 本发明所提供的盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物及其制备方法，制备1000片， 组成配方如下：
[0027] A 颗粒
[0028] 盐酸帕罗西汀 375g 预胶化淀粉 125g 3%甲基纤维素溶液 适量 预胶化淀粉 20g 羧甲基淀粉钠 20g 交联聚维酮 50g 硬脂酸镁 5 g
[0029] B颗粒隔离层
[0030] 羟丙基纤维素 K15M 150g 羟丙基纤维素 K4 50g 甘露醇 300g 滑石粉 240g 橙色淀 Ig
[0031] 8%聚维酮乙醇溶液 适量。
[0032] 本发明所提供的盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物及其制备方法，制备1000片 的制备方法，如下步骤：
[0033] 1)取处方量的盐酸帕罗西汀、预胶化淀粉，混合均匀，采用3%甲基纤维素溶液，20 目筛网制粒，50±5°C干燥，整粒，备用；
[0034] 2)将1)中加入剩余处方量的预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁， 混合制成颗粒A ;
[0035] 3)将处方量的羟丙基纤维素K15M、羟丙基纤维素K4、甘露醇、滑石粉、蓝色淀混合 均匀，采用8%聚维酮乙醇溶液，20目筛网制粒，50±5°C干燥，整粒，制得颗粒B ;
[0036] 4)压片：压制成圆柱状三层片，颗粒B在中间；
[0037] 5)包衣：用特殊设计的托架旋转(孔)包衣机，将三层片一头插入该孔内，暴露部分 (含隔离层和第二药层)，以5%乙基纤维素醚甲醇溶液喷雾包衣，得厚度0. 2mm水不渗层。
[0038] 6)干燥，即得盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物及其制备方法。
[0039] 本发明所提供的盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物及其制备方法，第一层药层为 速释效果，第二层药层为缓释效果，在体内时滞4. 5-5. 0小时。
[0040] 本发明中，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，解 决了其定时释放问题，而且产品质量稳定。
[0041] 本发明人经过大量的试验研究发现，盐酸帕罗西汀药物组合物为上述配方时，所 述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好，成品率高，易产业化实施。
[0042] 本发明的另一方面提供本发明所述的盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物的制备 方法，该方法简单易行，所制备的盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物稳定性好。
【具体实施方式】
[0043] 下面结合具体实施例对本发明的盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物及其制备方 法结构作具体说明以助于理解本发明的内容。
[0044] 实施例1
[0045] 制备1000片盐酸帕罗西汀定时释放药物组合物，组成配方如下：
[0046] A 颗粒
[0047] 盐酸帕罗西汀 375g 预胶化淀粉 125g 3%甲基纤维素溶液 适量 预胶化淀粉 20g 羧甲基淀粉钠 20g 交联聚维酮 50g 硬脂酸镁 5 g
[0048] B颗粒隔离层
[0049] 羟丙基纤维素K15M 150g 羟丙基纤维素K4 50g 甘露醇 300g 滑石粉 240g 橙色淀 Ig 8%聚维酮乙醇溶液 适量。
[0050] 制作时：
[0051] 1)取处方量的盐酸帕罗西汀、预胶化淀粉，混合均匀，采用3%甲基纤维素溶液，20 目筛网制粒，50±5°C干燥，整粒，备用；
[0052] 2)将1)中加入剩余处方量的预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁， 混合制成颗粒A ;
[0053] 3)将处方量的羟丙基纤维素K15M、羟丙基纤维素K4、甘露醇、滑石粉、蓝色淀混合 均匀，采用8%聚维酮乙醇溶液，20目筛网制粒，50±5°C干燥，整粒，制得颗粒B ;
[0054] 4)压片：压制成圆柱状三层片，颗粒B在中间；
[0055] 5)包衣：用特殊设计的托架旋转(孔)包衣机，将三层片一头插入该孔内，暴露部分 (含隔离层和第二药层)，以5%乙基纤维素醚甲醇溶液喷雾包衣，得厚度0. 2mm水不渗层。
[0056] 6)干燥，即得盐酸帕罗西汀定时释放三层片药物组合物及其制备方法。
[0057] 实施例2
[0058] 模拟大生产规模，以每批次3万片，放大生产3批。
[0059]
【权利要求】
1. 一种盐酸帕罗西汀定时释药药物组合物，其特征在于，其所述的盐酸帕罗西汀定时 释药药物组合物，每1000片其配方组成为： A颗粒 盐酸帕罗西汀 375g 预胶化淀粉 125g 3%甲基纤维素溶液 适量 预胶化淀粉 20g 竣甲基淀粉钠 20g 交联聚维酮 50g 硬脂酸镁 5 g B颗粒隔离层 羟丙基纤维素K15M 150g 羟丙基纤维素K4 50g 甘露醇 300g 滑石粉 240g 橙色淀 Ig 8%聚维酮乙醇溶液 适量。
2. 根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀定时释药药物组合物的制备方法，其特征在 于，该方法包括如下步骤： 1) 取处方量的盐酸帕罗西汀、预胶化淀粉，混合均匀，采用3%甲基纤维素溶液，20目筛 网制粒，50±5°C干燥，整粒，备用； 2) 将1)中加入剩余处方量的预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合 制成颗粒A; 3) 将处方量的羟丙基纤维素K15M、羟丙基纤维素K4、甘露醇、滑石粉、橙色淀混合均 匀，采用8%聚维酮乙醇溶液，20目筛网制粒，50 ±5°C干燥，整粒，制得颗粒B; 4) 压片：压制成圆柱状三层片，颗粒B在中间； 5) 包衣：用特殊设计的托架旋转(孔）包衣机，将三层片一头插入该孔内，暴露部分(含 隔离层和第二药层)，以5%乙基纤维素醚甲醇溶液喷雾包衣，得厚度0. 2mm水不渗层； 6) 干燥，即得盐酸帕罗西汀定时释药药物组合物。
【文档编号】A61P25/22GK104434851SQ201310426145
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月17日 优先权日:2013年9月17日
【发明者】张昊 申请人:天津市嵩锐医药科技有限公司