专利名称：：帕罗西汀的盐的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一个新的化合物，其制备方法及其在治疗医学障碍中的应用。有抗抑郁和抗帕金森氏特性的药物产品在US-A-3912743和US-A-4007196中已有叙述。在这些已公开的产品中，一个特别重要的化合物是帕罗西汀，4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亚甲基二氧-苯氧基甲基)-哌啶的(-)反式异构体。该化合物在治疗中以盐酸盐的形式用于特别是抑郁症、强迫性障碍(OCD)和疼痛的治疗和预防。我们现在令人惊讶地发现了帕罗西汀(paroxetine)的新盐，其可做为目前市售的盐酸盐的替代物，或者作为制备盐酸盐的中间体。本发明提供了帕罗西汀与选自硫酸、酒石酸、草酸、富马酸、丙酸，甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸和扁桃酸以及甘氨酸的酸形成的新盐。酒石酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸以对映体形式存在，且本发明中包括了与D和L-酸以及外消旋混合物形成的盐，也包括与对称的内消旋酒石酸形成的盐。硫酸、酒石酸、草酸、富马酸、谷氨酸和琥珀酸是二元酸，且本发明因此不仅包括了帕罗西汀与酸的比率(摩尔比)为1∶1的盐和帕罗西汀与酸的比率(摩尔比)为2∶1的盐，也包括了与例如碱金属或铵阳离子形成的混合盐。柠檬酸和磷酸是三元酸，且本发明因此包括帕罗西汀与酸的比率(摩尔比)分别为1∶1、2∶1和3∶1的盐，以及与例如碱金属或铵阳离子形成的混合盐。一方面，本发明中的新盐可以以固体或油状的非晶体形式提供。油状物优选吸附在固体载体上，特别是可用作药物组合物的组份的载体。另一方面，本发明中的新盐可制备成晶体形式。当晶体形式以多于一种的多晶形物存在时，每一个多晶型物均构成本发明的另一个方面。帕罗西汀盐可以通过将化学计量的酸(对映体或外消旋混合物)和帕罗西汀游离碱接触而制备。优选碱和/或酸在溶液中，更优选二者均在溶液中。混合盐可通过就地形成前体1∶1或氢盐(帕罗西汀与酸，或者金属或铵阳离子与酸的)或使用预先在溶液中形成的混合盐而制备。最常用的溶剂应适宜于帕罗西汀游离碱的流动，例如甲苯；醇，例如甲醇、乙醇和丙-2-醇；酯，例如乙酸乙酯；酮，例如丙酮和丁酮；卤代烃，例如二氯甲烷；以及醚，例如四氢呋喃和二乙醚。帕罗西汀碱的浓度优选为5％-50％(重量/体积)，更优选为10％-30％。对于本发明中使用的酸，适合的溶剂包括水；低级醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；醚，例如二乙醚和四氢呋喃；烃，例如甲苯和苯；酯，例如乙酸乙酯；酮例如丙酮、丁酮和异丁基甲基酮，以及卤代烃，例如氯仿。酸的浓度(除了谷氨酸)优选为0.1-6.0摩尔，例如0.5到4.0摩尔，特别优选1.0到3.0摩尔。升高的温度可增加溶解度。谷氨酸的浓度优选为0.01-1.0摩尔，特别优选0.1到0.5摩尔。酸也可以以可溶性盐的形式使用，如铵盐或胺的盐，例如乙胺或二乙胺。帕罗西汀盐可用常规方法从上述得到的溶液中以固体形状分离出来。例如，非结晶盐可通过沉淀、溶液喷射干燥和冷冻干燥，或油的真空干燥，或通过将从游离碱和酸的反应得到的熔化物凝固而制备。结晶盐可通过从溶剂(产物在该溶剂中具有有限的溶解度)中直接结晶而制备，或通过将非晶体盐研制或结晶而制备。可通过蒸发部分或全部的溶剂，或者在升高的温度下结晶而后有控制的冷却(优选分级冷却)，以提高盐的收率。对沉淀温度和晶种的加入进行小心控制，可改进制备方法的再现性，以及粒子尺寸分布和产品状态。制备帕罗西汀盐的另一方法是用帕罗西汀与有机酸，诸如乙酸和马来酸的盐为原料。通过包括蒸发的方法(例如冷冻干燥和喷射干燥)，以另一种帕罗西汀的盐作为原料适用于制备结晶的盐或(如果使用挥发性的酸，如乙酸)非结晶盐。在分离帕罗西汀盐前，可通过共沸蒸馏除去水，以避免形成水合物或得到无水状态的产品。在那种情况下，适合盐溶液的溶剂是那些可与水形成共沸物的溶剂，例如甲苯、吡啶、异丙醇、并丁基甲基酮和二甲苯。应该指出的是，可使用混合溶剂来帮助水的共沸除去。总之，结晶作用可通过使用所需结构的晶种(需要时)在任何溶剂中进行，只要该溶剂可形成所需晶体结构。当多晶形物存在时，优选多晶形物单个从盐溶液中直接结晶，虽然使用一个多晶形物的晶种重结晶另一个多晶形物的溶液也是可以进行的。适合于本发明中结晶/重结晶盐的溶剂体系在下面列出硫酸盐水，丁-1-醇，丁-2-醇酒石酸盐乙醇，甲醇，异丙醇，甲苯草酸盐乙醇，甲醇，丙酮，四氢呋喃富马酸盐甲醇，丁醇，四氢呋喃丙酸盐己烷，环己烷，氯仿甲酸盐二乙醚，水，醇类，甲苯，乙酸乙酯谷氨酸盐水，甲醇，甲苯/己烷琥珀酸盐甲苯、丙酮或低级醇，随后用乙酸乙酯、醚或己烷沉淀。帕罗西汀琥珀酸盐可通过将热溶液冷却和任选地置入晶种的方法而重结晶出来，适合的溶剂有例如丁-1-醇或乙腈。苯甲酸盐同形成盐所用的相同柠檬酸盐同形成盐所用的相同硝酸盐甲苯，甲苯/环己烷，异丙醇磷酸盐甲苯，乙醇，四氢呋喃，异丙醇4-甲基苯磺酸盐甲苯或低级醇，随后用醚或己烷沉淀次磷酸盐甲苯或低级醇，随后用醚或己烷沉淀乳酸盐同形成盐所用的相同扁桃酸盐异丙醇，甲苯甘氨酸盐同形成盐所用的相同盐可以以溶剂化物或水合物的形式得到，在从溶液离析时，它与溶剂(它溶解在溶剂中)有关。这样的溶剂化物或水合物构成本发明的另外一个方面。溶剂化物可通过加热(例如烘干的方法)，或通过置换溶剂(不会形成溶剂化物的溶剂)的处理而变回非溶剂化的盐。帕罗西汀游离碱可按照在US4,007,196和EP-B-0223403中列出的步骤制备。酸可从市场上购得。本发明中的化合物可用于治疗或预防下列不适酒精中毒焦虑抑郁症强迫性障碍恐慌症慢性疼痛肥胖老年痴呆偏头痛食欲过盛厌食症社交恐惧症月经前综合症(PMS)青春期压抑拔毛发癖心境恶劣烦躁物质滥用这些不适在这里被称为“症(状)”。本发明更提供了一种通过将有效量和/或预防量的本发明的盐向患者给药，以治疗和/或预防一种或多种上述症状的方法。本发明还提供了一种用于治疗和/或预防症状的药物组合物，其含有本发明中的盐和药物可接受载体的混合物。本发明也提供了本发明的盐在治疗和/或预防症状中的用途。本发明也提供了本发明的盐在治疗和/或预防症状的药物生产中的用途。本发明最适合应用于抑郁症、OCD和疼痛的治疗。本发明的组合物一般适于口服，但是胃肠外给药的溶解剂型也在本发明的范围内。对于病人，以游离碱计，组合物通常为含有1-200mg活性成分的单位剂量组合物，更通常为5-100mg，例如10到50mg，例如10、12.5、15、20、25、30或40mg。以游离碱计，最优选的单位剂量含20mg活性成分。这样的组合物一般每日服用1-6次，例如日服2、3或4次，这使得服用的活性试剂总量(以游离碱计)为5-400mg活性成分。最优选的单位剂量是每日服用一次。优选的单位剂量形式包括片剂和胶囊。本发明中的组合物也可用混合物的常规方法，例如混合、填充和压缩而加工。用于本发明的合适的载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂和/或防腐剂。这些试剂可按常规方式，例如按照与市场上已用的抗抑制剂相似方式使用。药物组合物的具体例子包括那些在EP-B-0223403和US4,007,196中叙述的组合物，本发明的产物可在其中用做活性成分。以下实施例用以阐述本发明实施例1片剂的制备成分的商业来源二水合磷酸二钙-Emcompress或Ditab*微晶纤维素-纤维素PH102*羟基乙酸淀粉钠-Explotab**商标名方法1．将DCP过筛并在“行星”混合器中称重。2．把30目的帕罗西汀盐加入碗中3．加入20目的微晶纤维素和Explotab，并将所有粉末混合10分钟。4．加入硬脂酸镁并混合5分钟。可使用下列冲压机将片剂加工为五边形片剂30mg片剂9.5mm外接圆20mg片剂8.25mm外接圆在单一冲压机或旋转冲床上可满意地制备出片剂。实施例2片剂的制备方法1．帕罗西汀盐、羟基乙酸淀粉钠和磷酸二钙二水合物过筛，并在合适的混合器中混合。(“行星”型，Cuble或高能剪切混合器)2．加入硬脂酸镁，并使用单一冲压机或旋转压片机压成片状。实施例3帕罗西汀硫酸盐1∶1盐将硫酸水溶液(1.5ml，2摩尔)加入帕罗西汀游离碱(1.0克)的丙-2-醇(10ml)溶液中，并在室温下搅拌混合3小时。通过蒸发除去溶剂，并将残余物在己烷(10ml)和丁-1-醇(10ml)的混合物中搅拌，直至产品结晶。最后，将晶体过滤、用己烷洗涤并真空干燥。熔点128-130℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1632，1500，1324，1114，1065，1005，925，884，844，761，672，614，578cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例4帕罗西汀硫酸盐2∶1盐将硫酸水溶液(1.5ml，2摩尔)加入帕罗西汀游离碱(2.1克)的甲苯(20ml)溶液中并剧烈搅拌。几乎立即有固体开始析出。混合物用己烷(40ml)和丁醇(20ml)稀释并快速搅拌，这样可改善结晶固体的形成。搅拌1小时后过滤晶体，用已烷洗涤并真空干燥。熔点247-250℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1627，1511，1230，1161，1040，958，825，779，613，593cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例5-帕罗西汀硫酸盐2∶1盐54.9克帕罗西汀碱溶解在丙-2-醇(500ml)和水(20ml)的混合物中。往此搅拌的澄清的溶液中缓慢加入搅拌的硫酸(8.3克，98％)、水(20ml)和丙-2-醇(200ml)的混合物；在此过程中加入帕罗西汀硫酸盐(2∶1)的晶种以诱发结晶。搅拌2小时后，混合物4℃存放过夜，然后过滤，用丙-2-醇(100ml)洗涤，并在烘箱中干燥。产量54.8g。实施例6-非晶体帕罗西汀硫酸盐(2∶1)的制备浓硫酸(1.6克)用水稀释到10ml，然后将溶液缓慢加入正在搅拌的帕罗西汀碱(11.0克)和水(20ml)的混合物中。在减压下蒸发澄清的溶液，得到白色的、松脆的玻璃状固体。实施例7-帕罗西汀硫酸盐(2∶1)的制备将浓硫酸(16克)用水稀释到100ml，然后将该溶液缓慢加入正在搅拌的帕罗西汀碱(109.8克)和水(200ml)的混合物中。澄清的溶液冷却过夜，搅拌并加入晶种，直至结晶完成。过滤收集产品，用丙-2-醇洗涤，并真空干燥。产量96.7克。实施例8-非晶体帕罗西汀硫酸盐(2∶1)的结晶将实施例6中制备的非晶体帕罗西汀硫酸盐悬浮在丙-2-醇(200ml)中，剧烈搅拌，并逐渐加热回流。2小时后可看到帕罗西汀硫酸盐状态改变，将混合物冷却，过滤，用冷的丙-2-醇洗涤，并在真空下干燥，得到晶体的帕罗西汀硫酸盐(2∶1)。产量8.5克。实施例9-帕罗西汀L(+)酒石酸盐1∶1盐L(+)-酒石酸(1.25克)在加热下溶于丙-2-醇(10ml)中，并与帕罗西汀碱(2克)的甲苯(20ml)溶液搅拌混合。在室温再搅拌1小时可形成晶体悬浮液，最后，产品过滤，用丙酮洗涤并在减压下干燥。产量2.65克。实施例10帕罗西汀L(+)酒石酸盐1∶1盐L(+)-酒石酸(1.0克)的甲醇(10ml)溶液与帕罗西汀碱(1.75克)的甲醇(15ml)溶液混合。在室温下搅拌混合物。晶体在几分钟内可分离出来，悬浮液在室温下再搅拌1小时。最后，过滤结晶，用丙酮洗涤并在减压下干燥。产量2.01克。实施例11帕罗西汀L(+)酒石酸盐1∶1盐的大量制备L(+)-酒石酸(25克)于加热下溶于丙-2-醇(200ml)中，并与帕罗西汀碱(42克)的甲苯(400ml)溶液混合。有晶体沉淀形成，在室温搅拌1小时并随后在0℃再搅拌1小时。最后，过滤晶体，用丙酮洗涤并在减压下干燥。产量59.88克。熔点176-178℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1718，1602，1504，1490，1465，1242，1190，1106，833，780，650cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例12帕罗西汀D(-)酒石酸盐1∶1盐D(-)-酒石酸(1.25克)在加热下溶于丙-2-醇(10ml)中，并与帕罗西汀碱(2.1克)的甲苯(20ml)溶液混合。在室温下再搅拌1小时，可很快形成晶体悬浮液。最后，过滤产品，用丙酮洗涤并在减压下干燥。产量2.70克。实施例13帕罗西汀D(-)酒石酸盐1∶1盐的大量制备D(-)-酒石酸(25克)在加热下溶于丙-2-醇(200ml)中，并迅速加入帕罗西汀碱(42克)的甲苯(400ml)溶液中。很快有晶体沉淀形成，在室温搅拌1小时，并随后在0℃再搅拌1小时。最后，将晶体过滤，用甲苯洗涤并在减压下干燥。产量57.59克。熔点174-176℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于3489，3354，1726，1616，1462，1184，1097，936，831，794，694cm-1X-射线粉末衍射主要的峰(CuK2α)实施例14用L(+)酒石酸制备非晶型2∶1盐L(+)酒石酸(1.0克)于丙-2-醇(10ml)中加热形成溶液，并帕罗西汀碱(5.0克)的甲苯(20ml)溶液混合。得到的溶液在室温下搅拌，并加入己烷(50ml)，有白色固体沉淀出来。悬浮液再搅拌1小时，将固体过滤，用己烷洗涤并在减压下干燥。此固体用X-射线显示为非晶型。产量4.32克。实施例15用D(-)酒石酸制备结晶的2∶1盐D(-)酒石酸(1克)于丙-2-醇中加热形成溶液，并与帕罗西汀碱(5.0克)的甲苯(20ml)溶液搅拌混合。结晶作用在2分钟内开始，悬浮液在室温下再搅拌1小时。最后将产品过滤，用甲苯洗涤并在减压下干燥。产量5.69克。实施例16用D(-)酒石酸大规模制备结晶的2∶1盐D(-)酒石酸(10克)于丙-2-醇(100ml)中加热形成溶液，并随后与帕罗西汀碱(50.4克)的甲苯(200ml)溶液搅拌混合。在5分钟内结晶开始沉淀，悬浮液在室温下搅拌1小时并在冰/水浴中再搅拌1小时。最后将晶体过滤，用甲苯洗涤并在减压下干燥。产量57.12克。熔点190-192℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于3436，1650，1556，1491，1221，1120，1035，931，832，783，631，538cm-1X-射线粉末衍射主要的峰(CuK2α)<tablesid="table9"num="012"><table>角度[°2θ]相对强度[％]3.635.15.533.815.620.616.524.416.953.017.151.517.667.718.057.618.7100.019.265.219.574.420.155.521.176.121.638.822.970.523.259.723.553.324.340.127.235.327.827.628.738.028.933.631.827.6</table></tables>实施例17用L(+)-酒石酸制备结晶的2∶1盐L(+)酒石酸氢钾(1.0克)于乙醇(120ml)和水(40ml)中加热形成溶液。加入帕罗西汀碱(4.2克)的甲苯(10ml)溶液，将混合物室温下搅拌数小时但保持清澈。蒸发除去溶剂，残留物复溶于甲苯中。重复蒸发过程，残留物与新鲜甲苯搅拌30分钟，形成结晶产品，过滤，用甲苯洗涤并在减压下干燥。产量2.18克。IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1572，1463，1226，1187，1098，1035，943，835，78l，721，598，542cm-1X-射线粉末衍射主要的峰(CuK2α)实施例18帕罗西汀1∶1内消旋-酒石酸盐的制备通过加热至回流温度，制备内消旋-酒石酸(2.14克)的水(19ml)溶液。加入丙-2-醇(20ml)和帕罗西汀碱(4.2克)的甲苯(20ml)溶液并搅拌混合物，减压下蒸馏除去溶剂。加入20ml甲苯并再次蒸馏得到非结晶的固体1∶1内消旋-酒石酸盐。用庚烷研制，使固体结晶，将白色粉末状产物过滤、用庚烷洗涤并在减压下干燥。产量3.52克。熔点168-171℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1725，1622，1463，1378，1267，1104，944，824，779，677cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例19帕罗西汀草酸盐(1∶1)的制备在加热下将1.15克草酸溶于50ml甲醇中。加入帕罗西汀碱(4.2克)的甲苯(20ml)溶液，并在室温下搅拌反应混合物。真空除去溶剂，得到白色玻璃状固体的非晶体的帕罗西汀草酸盐。用庚烷研制，使产品结晶成白色粉末状固体，过滤，用庚烷洗涤并在减压下干燥。产量2.93克。熔点122-134℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1732，1634，1505，1376，1038，930，835，720，538cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例20帕罗西汀草酸盐(2∶1)的制备将1.15克草酸加入40ml甲醇中，并加热使酸完全溶解。加入溶于40ml甲苯中的帕罗西汀碱(8.4克)，室温搅拌反应混合物。白色晶体迅速离析出来。产品过滤，用庚烷洗涤并在减压下干燥。产量7.34克。熔点207-211℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1585，1509，1377，1286，1081，926，831，761，604，574cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例211∶1盐的制备将富马酸(0.3克)溶于甲苯(5ml)和丙-2-醇(5ml)的混合物中并加热形成溶液。将此溶液与帕罗西汀游离碱(1克)的甲苯(10ml)溶液混合并搅拌。晶体在2分钟内析出，悬浮液在室温搅拌1小时。最后将产品过滤，用甲苯洗涤并在减压下干燥。帕罗西汀与富马酸的摩尔比为1∶1。实施例221∶1盐的大规模制备将富马酸(30克)于丙-2-醇中并加热至固体溶解，将此温溶液与在帕罗西汀游离碱(84克)的甲苯(500ml)溶液混合并搅拌。晶体迅速析出，悬浮液在室温搅拌1小时并在0℃(冰/水浴)搅拌1小时。最后将晶体过滤，用甲苯洗涤并在减压下干燥。产量102.31克。帕罗西汀与富马酸的摩尔比为1∶1。帕罗西汀富马酸盐1∶1盐特征数据熔点180-182℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1706，1659，1504，1487，1466，1295，1184，1032，833，792，636cm-1X-射线粉末衍射主峰(CuK2α)实施例232∶1盐的制备将富马酸(0.3克)于丙-2-醇(10ml)中加热至固体溶解，将此溶液与溶于甲苯(20ml)中的帕罗西汀游离碱(2.1克)混合。混合物在室温搅拌1小时并有凝胶开始析出。加入20ml二乙醚后产品结晶。悬浮液再搅拌1小时。最后将晶体过滤、用二乙醚洗涤并在减压下干燥。产量1.79克。帕罗西汀与富马酸的摩尔比为2∶1。实施例242∶1盐的大规模制备将富马酸(9克)于丙-2-醇(200ml)中加热至固体溶解，将此温溶液加入帕罗西汀游离碱(63克)的甲苯(600ml)溶液中，混合物在室温下搅拌，产品开始结晶。1小时后需要加入更多的甲苯使晶体可通过过滤收集。产品用甲苯洗涤并在减压下干燥。产量58.86克。帕罗西汀与富马酸的摩尔比为2∶1。实施例25非晶体的盐的制备帕罗西汀富马酸盐(2克)(制备同实施例22)于甲醇(50ml)中加热形成溶液。在70和80℃之间的水浴中蒸发除去溶剂。产品为玻璃状固体，X-射线显示为非晶型。帕罗西汀富马酸盐21盐特征数据熔点164-165℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1644，1508，1464，1246，1205，1138，1044，934，836，835，722，674cm-1X-射线粉末衍射主峰(CuK2α)实施例26将丙酸(0.5ml)加入帕罗西汀游离碱(2克)的甲苯(20ml)溶液中。无结晶体析出，直到用己烷(40ml)稀释溶液后，有油状物形成并在1小时内结晶。在室温再搅拌悬浮液1小时。最后将晶体过滤、用己烷洗涤并在减压下干燥。产量0.60克。实施例27将丙酸(15ml)加入帕罗西汀游离碱(63克)的甲苯(150ml)溶液中。混合物用己烷(150ml)稀释，有油状物形成并在几分钟内开始结晶。悬浮液在室温下搅拌14时并随后在0℃(冰/水浴)搅拌14时。将产品过滤、用己烷洗涤并在减压下干燥。因为部分油状物没有结晶，加入更多的己烷，混合物在室温搅拌过夜。最后将产品过滤、用己烷洗涤并在减压下干燥。产量60.0克。帕罗西汀丙酸盐特征数据熔点89-91℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1634，1604，1464，1289，1249，1223，1193，1036，979，870，808，721，671cm-1X-射线粉末衍射主峰(CuK2α)实施例28帕罗西汀甲酸盐晶体的制备将帕罗西汀碱的甲苯(2ml，2.55mmol)溶液加入到甲酸(0.12克，2.50mmol)的甲苯(10ml)溶液中。减压除去溶剂，得到白色固体。用二乙醚(c.10ml)研制并在氮气下过滤产生白色固体，用二乙醚洗涤(2×10ml)并干燥。产量0.84克。实施例29大规模结晶盐的制备将帕罗西汀碱的甲苯(120ml，153.0mmol)溶液加入到甲酸(7.2克，156.0mmol)的甲苯(300ml)溶液中。减压除去溶剂，得到白色固体。用二乙醚(c.400ml)研制并过滤，得到白色固体，用二乙醚洗涤(2×100ml)并在减压下干燥。产量56.10克。1HNMR(CDCl3)显示甲酸和帕罗西汀的比为1∶1熔点100-103℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1638，1574，1508，1490，1462，1377，1342，1279，1246，1204，1136，1090，1044，934，913，836，804，786，762，722，674，603，577，542cm-1X-射线粉末衍射主峰(CuK2α)实施例30非晶体的帕罗西汀L-谷氨酸盐的制备将帕罗西汀碱的甲苯(5ml，6.38mmol)溶液加入到L-谷氨酸(0.94克，6.38mmol)的热甲醇(45ml)悬浮液中。在回流下将混合物加热1小时、冷却、过滤并在减压下除去溶剂。残余的油状物用甲苯(15ml)稀释并在减压下除去溶剂。用二乙醚(c.20ml)研制并在氮气下过滤产生白色粉末，用二乙醚洗涤(2×10ml)并干燥(产量2.64克，87％)。1HNMR(DMSO)显示L-谷氨酸和帕罗西汀的比为1∶1IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1465，1377，1223，1186，1037，931，831，721，541。实施例31非晶体的帕罗西汀D-谷氨酸盐的制备将帕罗西汀碱的甲苯(5ml，6.38mmol)溶液加入到D-谷氨酸(0.94克，6.38mmol)的热甲醇(45ml)悬浮液中。在回流下将混合物加热1小时、冷却、过滤并在减压下除去溶剂。残余的油状物用甲苯(30ml)稀释并在减压下除去溶剂。用二乙醚(c.20ml)研制并在氮气下过滤产生灰棕色固体，用二乙醚洗涤(2×10ml)并真空干燥。产量2.65克。1HNMR(DMSO)显示D-谷氨酸和帕罗西汀碱的比为1∶1IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1558，1465，1377，1224，1187，1038，931，832，722，541。实施例32用L-谷氨酸制备晶体1∶1盐将溶于甲苯(5ml)的帕罗西汀游离碱(2.1克)加到L-谷氨酸(0.8克)的丙-2-醇(90ml)和水(15ml)的悬浮液中，搅拌，用甲苯(100ml)稀释。温和加热混合物使酸溶解，并蒸发溶液。蒸发的残余物在室温下与甲苯(50ml)和n-己烷(50ml)的混合物搅拌，直至产品开始结晶并持续1小时。最后，过滤收集结晶体，用己烷洗涤并在减压下干燥。熔点92-98℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1650，1598，1573，1507，1207，1043，933，826，804，648，540cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例33晶型帕罗西汀D-谷氨酸盐1∶1盐的制备将帕罗西汀碱(4.2克)的甲苯(10ml)溶液加入到D-谷氨酸(1.88克，12.76mmols)的水(35ml)和甲苯(40ml)悬浮液中。搅拌反应混合物并加热至回流温度，用迪安-斯达克装置将全部水除去。几乎立即有固体析出。将混合物冷却至0℃，并在搅拌下用丙-2-醇(80ml)稀释反应混合物，得到白色晶体的固体帕罗西汀D-谷氨酸盐1∶1盐。产物在氮气下过滤并在减压下干燥。熔点=195℃1HNMR(DMSO)显示帕罗西汀和D-谷氨酸的比为1∶1IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于2741，1642，1584，1510，1315，1150，1078，947，867，675，538cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例34晶型1∶1帕罗西汀琥珀酸盐的制备将琥珀酸(0.35克)在加热下溶于丙-2-醇(5ml)中，并与帕罗西汀碱(1克)的甲苯(10ml)溶液混合。用乙酸乙酯(15ml)和己烷(20ml)稀释溶液。立即出现油状物，并在刮擦和超声波后15分钟内结晶。悬浮液在约20℃时搅拌1小时，过滤晶体，用乙酸乙酯洗涤并在减压下干燥。产量0.92克。实施例35大规模晶体1∶1帕罗西汀琥珀酸盐的制备将琥珀酸(20克)在加热下溶于丙-2-醇(300ml)中，并与帕罗西汀碱(60克)的甲苯(500ml)溶液混合。用乙酸乙酯(500ml)和己烷(800ml)稀释温溶液并剧烈搅拌。晶体在几分钟内开始析出，在约20℃时继续搅拌1小时。最后过滤晶体，用乙酸乙酯洗涤并在减压下干燥。产量66.24克。熔点116-117℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1713，1573，1488，1272，1185，1032，833，793，721，627cm-1X-射线粉末衍射主峰(CuK2α)实施例36晶体1∶1帕罗西汀琥珀酸盐的另一制备将琥珀酸(0.7克)在加热下溶于丙-2-醇(10ml)形成溶液，并加入帕罗西汀游离碱(4.2克)的甲苯(10ml)溶液中。混合物用乙醚(30ml)和己烷(30ml)稀释，并刮擦和超声波处理得到的油状物直至结晶。悬浮液再搅拌1小时，过滤，用乙醚洗涤并在减压下干燥。产量0.99克。实施例37晶体的1∶1帕罗西汀琥珀酸盐的制备将琥珀酸(0.35克)溶于热丙-2-醇的溶液与帕罗西汀碱(1克)的甲苯(10ml)溶液混合。混合物在约20℃搅拌，至形成的油状物结晶时用己烷(15ml)稀释。过滤固体，用己烷洗涤并在减压下干燥。产量0.6克。实施例382∶1帕罗西汀琥珀酸盐的制备将琥珀酸(0.35克)的甲醇(10ml)溶液加入帕罗西汀游离碱(2.1克)的甲苯(10ml)溶液中。减压下蒸发除去溶剂，得到白色易碎的泡沫。加入二乙醚(25ml)和己烷(25ml)研制，得到易搅拌的固体产物。搅拌30分钟后，过滤产物，用二乙醚洗涤并在减压下干燥。实施例39帕罗西汀苯甲酸盐的制备将帕罗西汀碱(2.1克)的甲苯(5ml)溶液加入到苯甲酸(0.78克，6.38mmol)的甲苯(15ml)悬浮液中并剧烈搅拌。在真空下从得到的清澈溶液中蒸发除去溶剂，得到帕罗西汀苯甲酸盐。产量2.9克。帕罗西汀和苯甲酸的摩尔比为1∶1IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于2879，1627，1509，1376，1037，932，830，799，695cm-1实施例40帕罗西汀柠檬酸盐(1∶1)的制备将帕罗西汀碱(4.2克)的甲苯(25ml)溶液加入到柠檬酸(2.45克)的水(4ml)悬浮液中，混合物加热至回流温度，形成清澈的溶液。在迪安-斯达克装置中，在回流下加热除去水，随后冷却混合物并滗去溶剂。在固体残余物中加入新鲜的甲苯(20ml)，在迪安-斯达克装置里再次于回流下加热混合物。最后在减压下除去甲苯，并将残余物与庚烷搅拌过夜、过滤并干燥产生微黄色粉末状的帕罗西汀柠檬酸盐1∶1盐。实施例41帕罗西汀柠檬酸盐(2∶1)的制备将帕罗西汀碱(4.2克)的甲苯(30ml)溶液加入到柠檬酸(1.23克)的水(2ml)悬浮液中，混合物加热至回流，形成清澈的溶液。在迪安-斯达克装置里于回流下加热除去水，冷却混合物并滗去溶剂。在固体残余物中加入丙-2-醇(30ml)，搅拌混合物并加热至回流温度30分钟，随后冷却至室温(近22℃)，因此产生微黄色的沉淀。在氮气氛围里过滤收集产品-帕罗西汀柠檬酸盐2∶1并真空干燥。产量3.1克。红外光谱(石蜡糊(nujolmull))谱带位于2970，2360，1738，1622，1487，1134，929，830，668cm-1实施例42帕罗西汀柠檬酸盐(3∶1)的制备将帕罗西汀碱(6.3克)的甲苯(25ml)溶液加入到柠檬酸(1.23克)的水(2.5ml)悬浮液中，混合物加热至回流，形成清澈的溶液。在迪安-斯达克装置里于回流下加热除去水，随后冷却混合物并滗去溶剂。在减压下除去残余的甲苯并将固体产物与庚烷搅拌过夜，过滤并在减压下干燥得到微黄色的粉末-帕罗西汀柠檬酸盐3∶1盐。产量5.1克。红外光谱(石蜡糊(nujolmull))谱带位于2970，2359，1738，1558，1487，1366，1035，929，720cm-1实施例43帕罗西汀硝酸盐的制备浓硝酸(1.7克，1.2ml，19.14mmol)用水(28ml)稀释，并就溶液与帕罗西汀碱(6.3克)的甲苯(15ml)溶液混合。混合物在氮气下在迪安-斯达克装置里于回流下加热，直至所有的水被除去，将所得的溶液冷至室温并蒸发至油状物。用甲苯(10ml)稀释油状物，产品结晶；向结晶中加入庚烷(100ml)并在室温搅拌悬浮液。最后过滤收集晶体，用庚烷洗涤并真空干燥。产量6.1克。熔点95-99℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1630，1504，1458，1321，1037，930，834，719，574cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例44帕罗西汀磷酸盐1∶1盐帕罗西汀碱(2.1克)的甲苯(20ml)溶液用丙酮(20ml)稀释。加入正磷酸的丙-2-醇(1.5ml，3.675摩尔)的溶液，混合物进一步用丙-2-醇(20ml)稀释并在室温下搅拌1小时。产物结晶出来并过滤，用丙-2-醇洗涤并真空干燥。产量1.92克。实施例45大规模帕罗西汀磷酸盐1∶1盐的制备在帕罗西汀碱(63克)的甲苯(600ml)的溶液中加入正磷酸的丙-2-醇(45ml，3.675摩尔)溶液，混合物搅拌1小时，随后用丙酮(600ml)稀释。结晶在几分钟内开始，悬浮液在室温搅拌1小时并在冰/水浴中接着搅拌1小时。过滤结晶产物，用丙-2-醇洗涤并真空干燥。产量74.53克。熔点207-210℃IR石蜡糊(nujolmull)1606，1512，1466，1225，1190，1079，1040，953，831，722，608，577cm-1X-射线粉末衍射主峰(CuK2α)实施例46帕罗西汀磷酸盐2∶1盐的制备将帕罗西汀碱(4.2克)的甲苯(20ml)溶液用正磷酸的丙-2-醇(1.5ml，3.675摩尔)溶液处理。加入丙-2-醇(20ml)后有白色固体沉淀。悬浮液在室温下搅拌1小时。随后将产物过滤，用丙-2-醇洗涤并真空干燥。产量3.40克。IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1573，1466，1225，1189，1039，876，834，782，720，547cm-1实施例47非晶体帕罗西汀磷酸盐2∶1盐的制备将帕罗西汀碱(4.2克)的甲苯(10ml)溶液加入到含水正磷酸(0.37ml，14.6摩尔，85％)的甲醇(50ml)悬浮液中，并搅拌形成清澈溶液。真空蒸馏除去溶剂，产生油状物，将此物溶于甲苯(30ml)中并再次除去溶剂。所得的玻璃状固体用庚烷(50ml)研制，得到白色粉末状非结晶的固体，过滤，用庚烷洗涤并真空干燥。产量2.51克。实施例48帕罗西汀磷酸盐2∶1盐的结晶实施例47中制备的非晶体帕罗西汀磷酸盐(1克)悬浮于乙醇(18ml)和丙-2-醇(20ml)的混合液中，在搅拌下加热至回流温度。30分钟后冷却混合物，过滤收集并真空干燥。产物为结晶的帕罗西汀磷酸盐2∶1盐。产量0.89克。帕罗西汀与磷酸的摩尔比为2∶1IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1606，1468，1377，1225，1040，952，783，609，578cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)<tablesid="table32"num="035"><table>角度[°2θ]相对强度[％]4.670.28.32.311.38.912.510.714.0100.014.516.515.339.915.629.816.025.517.490.717.774.618.249.219.252.420.460.020.650.621.577.321.883.622.740.723.560.024.341.524.878.426.239.928.311.330.78.531.56.933.61.5</table></tables>实施例49晶体帕罗西汀4-甲基苯磺酸盐的制备将帕罗西汀碱(2.1克)的甲苯(5ml)溶液与一水合4-甲基苯磺酸(1.21克)的甲醇(15ml)溶液混合。真空除去溶剂，加入新鲜甲苯(10ml)并再次蒸发。残余物用二乙醚(15ml)研制，得到白色晶型的固体，过滤，用二乙醚(2×10ml)洗涤并在真空干燥器中干燥。产量3.09克。实施例50晶体帕罗西汀4-甲基苯磺酸盐的制备将帕罗西汀碱(42克)的甲苯(100ml)溶液加入4-甲基苯磺酸(24.2克)的甲醇(300ml)溶液混合。真空除去溶剂，用甲苯(200ml)稀释残余物并再次真空除去溶剂。用二乙醚(c.300ml)研制产生白色晶型的固体，过滤，用二乙醚(2×50ml)洗涤并在真空干燥器中干燥。产量61.13克。熔点105-109℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1603，1504，1465，1377，1224，1188，1159，1119，1030，999，930，830，779，722，684，564cm-1X-射线粉末衍射主峰(CuK2α)实施例51帕罗西汀次磷酸盐的制备将帕罗西汀碱(4.2克)的甲苯(10ml)溶液加到50％的次磷酸(1.32ml，9.7摩尔)的水溶液中，在接近20℃搅拌。减压下蒸馏除去溶剂产生非晶型的易碎的玻璃状固体的帕罗西汀次磷酸盐，此固体用庚烷研碎形成一白色固体的结晶盐，在氮气下过滤并真空干燥。产量5.1克。帕罗西汀与次磷酸的摩尔比为1∶1。IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于2352，1602，1466，1377，1151，975，836，722，539cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例52帕罗西汀L(+)乳酸盐的制备将帕罗西汀碱(2.1克)的甲苯(5ml)溶液加到L(+)乳酸(0.63克，6.38毫摩尔)的甲醇(10ml)溶液中，在约20℃搅拌至形成清澈溶液。真空蒸发除去溶剂，产生白色玻璃状的非晶体的帕罗西汀L-(+)-乳酸盐。此固体用庚烷研制并过滤，得到结晶的白色粉末状的帕罗西汀L-(+)-乳酸盐固体，用庚烷洗涤并真空干燥。熔点=98-103℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1647，1588，1464，1377，1195，1038，930，785，721cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)实施例53帕罗西汀R-(-)扁桃酸盐的制备将帕罗西汀碱(4.2克)的甲苯(10ml)溶液加到R-(-)扁桃酸(1.94克，12.76毫摩尔)的甲醇(20ml)溶液中，在约20℃搅拌至产生澄清的溶液。低压蒸发除去溶剂，产生白色玻璃状的非晶体的固体帕罗西汀扁桃酸盐，此固体用庚烷(50ml)研制，并过滤结晶的白色粉末状固体，用庚烷洗涤并真空干燥。产量3.9克。熔点=78-83℃IR石蜡糊(nujolmull)谱带位于1617，1463，l267，1183，1015，984，870，735，539，516cm-1X-射线粉末衍射(CuK2α)权利要求1．帕罗西汀(paroxetine)与选自硫酸、酒石酸、草酸、富马酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸和扁桃酸以及甘氨酸的酸形成的盐。2．帕罗西汀与硫酸、酒石酸、内消旋酒石酸、草酸、富马酸、谷氨酸、琥珀酸、柠檬酸或磷酸形成的盐，其中帕罗西汀与酸的摩尔比为1∶1、2∶1或3∶1而且，在比值低于理论最大值时，盐是氢盐或与除氢外的阳离子形成的混合盐。3．帕罗西汀与酒石酸、谷氨酸、乳酸或扁桃酸形成的盐，其中酸为D或L型，或者其外消旋混合物。4．上述任一权利要求的化合物，为非晶体形式。5．权利要求1、2或3的化合物，为晶体形式。6．上述任一权利要求的化合物的制备方法，其中将帕罗西汀盐的溶液沉淀、喷射干燥或冷冻干燥，或者将帕罗西汀盐的油状物真空干燥，或者将帕罗西汀盐的熔化物固化。7．权利要求1-5中任一项的化合物的制备方法，其中通过将帕罗西汀盐的溶液结晶或重结晶。8．权利要求6或7的方法，其中将帕罗西汀盐的溶液、油状物或熔化物通过使用酸或其盐(包括氢盐)处理帕罗西汀游离碱或其有机酸盐，或通过帕罗西汀氢盐与除氢外的阳离子接触而制备。9．治疗和/或预防一种或多种症状的方法，通过根据患者需要，将权利要求1-5中任一权利要求的化合物按照有效量和/或预防量给患者服用。10．一种用于治疗和/或预防症状的药物组合物，其含有权利要求1-5中任一权利要求的化合物或权利要求6-8中的任一权利要求的方法的产物以及药物可接受载体。全文摘要帕罗西汀与选自硫酸、酒石酸、草酸、富马酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、硝酸、磷酸、4－甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸和扁桃酸以及甘氨酸的酸形成的盐,其可用于特定CNS症状的治疗和防治。文档编号C07D405/12GK1295572SQ9980460公开日2001年5月16日申请日期1999年2月5日优先权日1998年2月6日发明者D·克罗维,D·奥克菲,M·乌尔屈哈特申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司