螺哌啶衍生物的制作方法

专利名称：：螺哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对速激肽受体(NK1,NK2和NK3)具有拮抗作用的新的螺哌啶衍生物。
背景技术：
：已知，作为速激肽受体存在NK1受体、NK2受体和NK3受体，并已知有很多化合物对这些受体之一显示拮抗作用。近年来，为了更有效地预防或治疗速激肽介导的疾病，在三种亚型的受体中，可尽可能多地阻断多种亚型的化合物受到观注，并公开了显示对NK1受体和NK2受体都有拮抗作用的化合物。作为对NK1受体和NK2受体都有拮抗作用的化合物，例如，在EP-776893中公开的下述化合物A，但是，没有报道说该化合物对NK3受体具有拮抗作用。发明的公开本发明涉及(1)通式(Ⅰ)所示化合物、其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物。{式中，R1和R2可相同或不同，表示芳基，杂芳基，被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基，或被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳基，A表示亚甲基，羰基或磺酰基，B表示单键，碳原子数1～4的亚烷基或碳原子数2～4的亚烯基，D表示氧原子或硫原子，E表示碳原子数1～4的亚烷基或碳原子数2～4的亚烯基，[式中，环基G表示碳原子数5～8的环烯环，被选自取代基B的1～2个取代基取代的碳原子数5～8的环烷烃环，或被选自取代基B的1～2个取代基取代的碳原子数5～8的环烯环，环基Ar表示芳环，杂芳环，被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳环或被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳环。]R3表示低级烷基，n表示1～3的整数。条件是，环基G中不包括只被氧代基取代的基团，以及只被低级烷基磺酰基取代的基团。}[取代基A]卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，羧基，羟基，低级脂肪族酰基，低级脂肪族酰基氨基，氨基和氰基[取代基B]氧代基，羟基，羧基，巯基，以及，作为氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的低级烷基，芳基和芳烷基，低级脂肪族酰基，低级烷基磺酰基。这其中，优选的化合物是(2)R1是芳基，杂芳基或被选自下述取代基A的1～3个取代基取代的芳基的化合物；(3)R1是芳基，或被选自下述取代基A1的1～3个取代基取代的芳基的化合物；(4)R2是芳基，或被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基的化合物；(5)R2是被选自取代基A的取代基取代的芳基的化合物；(6)A是羰基的化合物，(7)B是单键的化合物，(8)D是氧原子的化合物，(9)E是碳原子数1～4的亚烷基的化合物，(10)E是碳原子数2～3的亚烷基的化合物，(11)的化合物，(12)环基G是被选自取代基B的1～2个取代基取代的环戊烷环或环戊烯环的化合物，(13)环基G是被一个羟基取代的环戊烷环或环戊烯环的化合物，(14)n是1或2的化合物，(15)n是2的化合物，以及它们药理上可接受的盐，其酯或其其它衍生物。[取代基A1]低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基。另外，上述中，具有选自(2)和(3)；(4)和(5)；(6)；(7)；(8)；(9)和(10)；(11)～(13)；和(14)和(15)8组中各个要素任意组合而成的化合物也是优选的。(16)作为更优选的化合物，可列举的有·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]和·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]及其药理上可接受的盐，其酯或其其它衍生物；(17)作为最优选的化合物，可列举的有·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]和·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]及其药理上可接受的盐，其酯或其其它衍生物。另外，本发明的新的药物，含有上述(1)～(17)中任意之一记载的化合物，其药理上可接受的盐，其酯或其其它衍生物作为有效成分，特别是可用作哮喘和/或支气管炎，鼻炎，变态反应，或尿失禁的预防剂或治疗剂。上述通式(Ⅰ)中，R1和R2定义中的“芳基”，R1和R2定义中的“被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基”中的“芳基”，以及“取代基B”定义中的“作为氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的芳基”中的“芳基”，可列举的有，例如，苯基，茚基，萘基，菲基，蒽基等碳原子数5～14的芳香烃，优选苯基。另外，上述“芳基”，可与碳原子数3～10的环烷基稠合，可列举的有，例如，5-2,3-二氢化茚基。R1和R2定义中的“杂芳基”以及R1和R2定义中的“被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳基”中的“杂芳基”，表示含有1～3个硫原子，氧原子或/和氮原子的5～7员芳香杂环，可列举的有，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基等，优选表示至少含有一个氮原子的，也可含有氧原子或硫原子的5～7员芳香杂环，可列举的有，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基。更优选吡啶基、咪唑基、噁唑基、吡嗪基及噻唑基。另外，上述“杂芳基”可与其它环基稠合，可列举的有，例如，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，异喹啉基，喹啉基，喹喔啉基等。R3，“取代基A”，“取代基A1”定义中的“低级烷基”以及“取代基B”定义中的“作为氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的低级烷基”中的“低级烷基”，表示例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，正己基，异己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，2-乙基丁基等碳原子数1～6的直链或支链烷基，优选，碳原子数1～4的直链或支链烷基。B和E定义中的“碳原子数1～4的亚烷基”，可列举的有，例如亚甲基，甲基亚甲基，亚乙基，亚丙基，三亚甲基，四亚甲基，1-甲基三亚甲基，2-甲基三亚甲基，3-甲基三亚甲基等碳原子数1～4的直链或支链亚烷基。对于B，优选碳原子数1～3的直链或支链亚烷基。对于E，优选碳原子数1～3的直链或支链亚烷基，更优选亚乙基，三亚甲基，最优选亚乙基。B和E定义中的“碳原子数2～4的亚烯基”，可列举的有，例如亚乙烯基，2-丙烯-1,3-亚基，1-甲基-2-丙烯-1,3-亚基，2-甲基-2-丙烯-1,3-亚基，2-乙基-2-丙烯-1,3-亚基，2-丁烯-1,4-亚基，等碳原子数2～4的直链或支链亚烯基，优选亚乙烯基，2-丙烯-1,3-亚基，或3-丁烯-1,4-亚基，更优选亚乙烯基或2-丙烯-1,3-亚基。作为环基G所示的，“碳原子数5～8的环烯环”以及“被选自取代基B的1～2个取代基取代的碳原子数5～8的环烯环”中的“碳原子数5～8的环烯环”，可列举的有，例如，环丙烯环，环丁烯环，环戊烯环，环己烯环，环庚烯环，环辛烯环。优选为“碳原子数5～6的环烯环”，更优选环戊烯环。作为环基G所示的，“被选自取代基B的1～2个取代基取代的碳原子数5～8的环烷烃环”中的“碳原子数5～8的环烷烃环”，可列举的有，例如，环丙烷环，环丁烷环，环戊烷环，环己烷环，环庚烷环，环辛烷环。优选为“碳原子数5～6的环烷烃环”，更优选环戊烷环。环基Ar定义中的“芳环”以及“被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳环”中的“芳环”，表示，例如，苯环，茚环，萘环，菲环，蒽环等碳原子数6～14的芳香烃环，优选苯环。环基Ar定义中的“杂芳环”以及“被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳环”中的“杂芳环”，表示含有1～3个硫原子，氧原子或/和氮原子的5～7员芳香杂环，可列举的有，例如，呋喃环，噻吩环，吡咯环，吖庚因环，吡唑环，咪唑环，噁唑环，异噁唑环，噻唑环，异噻唑环，1,2,3-噁二唑环，三唑环，四唑环，噻二唑环，吡喃环，吡啶环，哒嗪环，嘧啶环，吡嗪环等，优选表示至少含有一个氮原子的，也可含有氧原子或硫原子的5～7员芳香杂环，可列举的有，例如，吡咯环，吖庚因环，吡唑环，咪唑环，噁唑环，异噁唑环，噻唑环，异噻唑环，1,2,3-噁二唑环，三唑环，四唑环，噻二唑环，吡啶环，哒嗪环，嘧啶环，吡嗪环等，更优选吡啶环，咪唑环，恶唑环，吡嗪环和噻唑环。即，作为下述通式所示基团，可列举的有，例如，2-羟基-2,3-二氢化茚-1,1-二基(特别是，2S-羟基-2,3-二氢化茚-1,1-二基)，3-羟基-2,3-二氢化茚-1,1-二基，2,3-二羟基-2,3-二氢化茚-1,1-二基，茚-1,1-二基等。“取代基A”定义中的“卤原子”，是指氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，优选氟原子，氯原子。“取代基A”和“取代基A1”定义中的“卤代低级烷基”，是指前述“卤原子”连接到“低级烷基”上形成的基团，可列举的有，例如，三氟甲基，三氯甲基，二氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，氟甲基，2,2,2-三氯乙基，2,2,2-三氟乙基，2-溴乙基，2-氯乙基，2-氟乙基，2,2-二溴乙基等，优选三氟甲基，2-溴乙基，2-氯乙基和2-氟乙基。“取代基A”和“取代基A1”定义中的“低级烷氧基”以及“取代基A”定义中的“低级烷氧羰基”中的“低级烷氧基”，是指前述“低级烷基”与氧原子连接形成的基团，表示例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，2-甲基丁氧基，新戊氧基，正己氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基等碳原子数1～6的直链或支链烷氧基，优选，碳原子数1～4的直链或支链烷氧基。“取代基A”定义中的“低级脂肪族酰基”；“低级脂肪族酰基氨基”中的“低级脂肪族酰基”；以及“取代基B”定义中的“作为氮原子上的取代基，低级脂肪族酰基”中的“低级脂肪族酰基”，表示碳原子数2～7的脂肪族酰基，可列举的有，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，新戊酰基，戊酰基和异戊酰基，优选，乙酰基和丙酰基。“取代基B”定义中的“作为氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的芳烷基”中的“芳烷基”，是指前述“芳基”与前述“低级烷基”结合形成的基团，可列举的有，例如，苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，茚基甲基，菲基甲基，蒽基甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-萘基乙基，2-萘基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-萘基丙基，2-萘基丙基，3-萘基丙基，1-苯基丁基，2-苯基丁基，3-苯基丁基，4-苯基丁基，1-萘基丁基，2-萘基丁基，3-萘基丁基，4-萘基丁基，1-苯基戊基，2-苯基戊基，3-苯基戊基，4-苯基戊基，5-苯基戊基，1-萘基戊基，2-萘基戊基，3-萘基戊基，4-萘基戊基，5-萘基戊基，1-苯基己基，2-苯基己基，3-苯基己基，4-苯基己基，5-苯基己基，6-苯基己基，1-萘基己基，2-萘基己基，3-萘基己基，4-萘基己基，5-萘基己基，6-萘基己基，优选“芳基”部分是苯基且“低级烷基”为碳原子数1～4的“芳烷基”，更优选苄基和苯乙基。“取代基B”定义中的“作为氮原子上的取代基，可以是低级烷基磺酰基”中的“低级烷基磺酰基”表示前述“低级烷基”与磺酰基结合形成的基团，优选表示甲磺酰基，乙磺酰基，1-丙磺酰基等碳原子数1～4的烷基磺酰基。R1优选芳基，杂芳基或被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基，更优选芳基或被选自取代基A1的1～3个取代基取代的芳基，更优选被选自取代基A1的1～3个取代基取代的芳基，最优选被1～3个低级烷氧基取代的芳基。R2优选芳基或被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基，更优选被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基，更优选被1～3个卤原子取代的芳基，最优选被1～3个卤原子取代的苯基。优选的基团是构成环基G与哌啶环螺结合的碳原子的相邻碳原子以及该碳原子的相邻碳原子在构成环基Ar一部分的同时构成环基G的一部分。由于本发明化合物(Ⅰ)可形成盐，“药理上可接受的盐”表示这些盐。作为本发明化合物(Ⅰ)与酸形成的盐，优选可列举的有，氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐等卤化氢酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐，乙酸，苹果酸，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，草酸盐，马来酸盐等有机羧酸盐；以及甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐，天门冬氨酸盐等氨基酸盐。更优选，卤化氢酸盐或有机酸盐，更优选卤化氢酸盐，最优选盐酸盐。另一方面，作为本发明化合物(Ⅰ)与碱形成的盐，优选可列举的有，钠盐，钾盐，锂盐等碱金属盐，钙盐，镁盐等碱土金属盐，铝盐，铁盐等金属盐；铵盐等无机盐，叔辛基胺盐，二苄基胺盐，吗啉盐，葡萄糖胺盐，苯基甘氨酸烷基酯盐，亚乙基二胺盐，N-甲基葡糖胺盐，胍盐，二乙基胺盐，三乙胺盐，二环己基胺盐，N,N’-二苄基亚乙基二胺盐，氯普鲁卡因盐，普鲁卡因盐，二乙醇胺盐，N-苄基苯乙基胺盐，哌嗪盐，四甲基铵盐，三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐，天门冬氨酸盐等氨基酸盐。另外，本发明的化合物(Ⅰ)，由于分子内的哌啶子基的氮原子用R3基团修饰，可形成季胺，因此本发明也包括这些含有阳离子的化合物与阴离子(对于阴离子没有特别的限制，可列举的有，例如，氯离子，碘离子等卤素阴离子)形成的盐。另外，由于本发明化合物(Ⅰ)在大气中放置可吸收水分，并且会附加吸附的水形成水合物，本发明也包括这类盐。“其酯或其其它衍生物”是指将本发明化合物具有的官能团(例如，羟基，羧基，氨基等)按照常规方法，例如用保护基等进行修饰得到的化合物，而当对生物体给药时，又可转化为本发明化合物(Ⅰ)的衍生物。可通过使用该化合物对大鼠或小鼠等试验动物静脉或口服给药，之后检测该动物的体液，看是否可检测出本发明化合物(Ⅰ)或其药理上可接受的盐，来判定是否属于该类衍生物。由于本发明化合物(Ⅰ)可形成酯，“其酯”是指这些酯。作为这类酯，可列举的有“羟基酯”和“羧基酯”，该酯是指各种酯残基是“一般的保护基”或“在生物体内可用水解等生物学方法裂解得到的保护基”的酯。“一般的保护基”是指可用氢解，水解，电解，光解等化学方法裂解得到的保护基。作为“羟基酯”中这样的“一般的保护基”，优选，可列举的有，前述“低级脂肪族酰基”；前述“芳香族酰基”；四氢吡喃-2-基，3-溴四氢吡喃-2-基，4-甲氧四氢吡喃-4-基，四氢硫代吡喃-2-基，4-甲氧四氢硫代吡喃-4-基等“四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基”；四氢呋喃-2-基，四氢硫代呋喃-2-基等“四氢呋喃基或四氢硫代呋喃基”；三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二异丙基甲硅烷基，甲基二叔丁基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基等三低级烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二苯基丁基甲硅烷基，二苯基异丙基甲硅烷基，苯基二异丙基甲硅烷基等1～2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧甲基，1,1-二甲基-1-甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，异丙氧甲基，丁氧甲基，叔丁氧甲基等低级烷氧基甲基，2-甲氧乙氧甲基等低级烷氧化低级烷氧基甲基，2,2,2-三氯乙氧甲基，双(2-氯乙氧)甲基等卤代低级烷氧甲基等“烷氧甲基”；1-乙氧乙基，1-(异丙氧)乙基等低级烷氧化乙基，2,2,2-三氯乙基等卤代乙基等“取代的乙基”；苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，α-萘基二苯基甲基，9-蒽基甲基等被1～3个芳基取代的低级烷基，4-甲基苄基，2,4,6-三甲基苄基，3,4,5-三甲基苄基，3,5-二(三氟甲基)苄基，4-甲氧苄基，4-甲氧苯基二苯基甲基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，4-氰基苄基等被低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，硝基，卤素，氰基取代的芳环形成的1～3个芳基取代的低级烷基等“芳烷基”；前述“低级烷氧羰基”；前述“烯氧羰基”；前述“芳烷氧羰基”等。作为“羧基保护基”中的“一般的保护基”，优选，可列举的有，前述“低级烷基”；乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-乙基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，1-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等低级烯基；乙炔基，2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-甲基-2-丙炔基，2-乙基-2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，2-甲基-2-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-戊炔基，1-甲基-2-戊炔基，2-甲基-2-戊炔基，3-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等低级炔基；前述“卤代低级烷基”；2-羟基乙基，2,3-二羟基丙基，3-羟基丙基，3,4-二羟基丁基，4-羟基丁基等羟基“低级烷基”；乙酰甲基等“低级脂肪族酰基”-“低级烷基”；前述“芳烷基”；前述“甲硅烷基”等。作为“在生物体内用水解等生物学方法裂解获得的保护基”是指在生物体内用水解等生物学方法裂解，可生成游离酸或其盐的保护基，可通过对大鼠或小鼠等试验动物静脉给药，然后检测该动物的体液，看是否可检测出原形化合物或其药理上可接受的盐，来判定是否为该类衍生物。作为“羟基酯”中的“生物体内用水解等生物学方法裂解得到的保护基”，优选可列举的有，甲酰氧甲基，乙酰氧甲基，二甲基氨基乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，新戊酰氧甲基，戊酰氧甲基，异戊酰氧甲基，己酰氧甲基，1-甲酰氧乙基，1-乙酰氧乙基，1-丙酰氧乙基，1-丁酰氧乙基，1-新戊酰氧乙基，1-戊酰氧乙基，1-异戊酰氧乙基，1-己酰氧乙基，1-甲酰氧丙基，1-乙酰氧丙基，1-丙酰氧丙基，1-丁酰氧丙基，1-新戊酰氧丙基，1-戊酰氧丙基，1-异戊酰氧丙基，1-己酰氧丙基，1-乙酰氧丁基，1-丙酰氧丁基，1-丁酰氧丁基，1-新戊酰氧丁基，1-乙酰氧戊基，1-丙酰氧戊基，1-丁酰氧戊基，1-新戊酰氧戊基，1-新戊酰氧己基等1-(“低级脂肪族酰基”氧)“低级烷基”，环戊基羰氧甲基，环己基羰氧甲基，1-环戊基羰氧乙基，1-环己基羰氧乙基，1-环戊基羰氧丙基，1-环己基羰氧丙基，1-环戊基羰氧丁基，1-环己基羰氧丁基等1-(“环烷基”羰氧)“低级烷基”，苯甲酰氧甲基等1-(“芳香族酰基”氧)“低级烷基”等1-(酰基氧)“低级烷基”；甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧羰基氧甲基，异丙氧羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，异丁氧羰基氧甲基，戊氧羰基氧甲基，己氧羰基氧甲基，环己基氧羰基氧甲基，环己基氧羰基氧(环己基)甲基，1-(甲氧羰基氧)乙基，1-(乙氧羰基氧)乙基，1-(丙氧羰基氧)乙基，1-(异丙氧羰基氧)乙基，1-(丁氧羰基氧)乙基，1-(异丁氧羰基氧)乙基，1-(叔丁氧羰基氧)乙基，1-(戊氧羰基氧)乙基，1-(己氧羰基氧)乙基，1-(环戊基氧羰基氧)乙基，1-(环戊基氧羰基氧)丙基，1-(环己基氧羰基氧)丙基，1-(环戊基氧羰基氧)丁基，1-(环己基氧羰基氧)丁基，1-(环己基氧羰基氧)乙基，1-(乙氧羰基氧)丙基，2-(甲氧羰基氧)乙基，2-(乙氧羰基氧)乙基，2-(丙氧羰基氧)乙基，2-(异丙氧羰基氧)乙基，2-(丁氧羰基氧)乙基，2-(异丁氧羰基氧)乙基，2-(戊氧羰基氧)乙基，2-(己氧羰基氧)乙基，1-(甲氧羰基氧)丙基，1-(乙氧羰基氧)丙基，1-(丙氧羰基氧)丙基，1-(异丙氧羰基氧)丙基，1-(丁氧羰基氧)丙基，1-(异丁氧羰基氧)丙基，1-(戊氧羰基氧)丙基，1-(己氧羰基氧)丙基，1-(甲氧羰基氧)丁基，1-(乙氧羰基氧)丁基，1-(丙氧羰基氧)丁基，1-(异丙氧羰基氧)丁基，1-(丁氧羰基氧)丁基，1-(异丁氧羰基氧)丁基，1-(甲氧羰基氧)戊基，1-(乙氧羰基氧)戊基，1-(甲氧羰基氧)己基，1-(乙氧羰基氧)己基等(低级烷氧羰基氧)烷基；(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，[5-(4-甲苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]甲基，[5-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]甲基；[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]甲基，[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]甲基，2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，(5-乙基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，(5-丙基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，(5-异丙基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基，(5-丁基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基等氧代二氧戊环基甲基；等“羰基氧烷基”；2-苯并[c]呋喃酮基，二甲基2-苯并[c]呋喃酮基，二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基等“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“低级脂肪族酰基”；前述“芳香族酰基”；“琥珀酸半酯盐残基”；“磷酸酯盐残基”，“氨基酸等酯形成残基”；氨基甲酰基；1～2个低级烷基取代的氨基甲酰基；和新戊酰氧甲基氧羰基等“1-(酰基氧)烷基氧羰基”等，优选“羰基氧烷基”。另一方面，作为“羧基酯”中的“生物体内用水解等生物学方法裂解得到的保护基”，优选可列举的有，甲氧乙基，1-乙氧乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-(异丙氧)乙基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，1,1-二甲基-1-甲氧乙基，乙氧甲基，正丙氧甲基，异丙氧甲基，正丁氧甲基，叔丁氧甲基等低级烷氧低级烷基，2-甲氧乙氧甲基等低级烷氧化低级烷氧低级烷基，苯氧甲基等“芳基”氧“低级烷基”，2,2,2-三氯乙氧甲基，双(2-氯乙氧)甲基等卤代低级烷氧低级烷基等“烷氧低级烷基”；甲氧羰基甲基等““低级烷氧”羰基“低级烷基””；氰基甲基，2-氰基乙基等“氰基“低级烷基””；甲硫甲基，乙硫甲基等““低级烷基”硫甲基”；苯基硫甲基，萘基硫甲基等““芳基”硫甲基”；2-甲磺酰基乙基，2-三氟甲磺酰基乙基等“可被卤素取代的“低级烷基”磺酰基“低级烷基””；2-苯磺酰基乙基，2-甲苯磺酰基乙基等““芳基”磺酰基“低级烷基””；前述“1-(酰基氧)“低级烷基””；前述“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“芳基”；前述“低级烷基”，羧甲基等“羧基烷基”；以及苯基丙氨酸等“氨基酸的酰胺形成残基”。本发明化合物(Ⅰ)中有氨基和/或羧基时，由于可形成上述“其酯”以外的衍生物，“其其它衍生物”是指那些衍生物。作为那样的衍生物，可列举的有，例如，酰胺衍生物。本发明化合物(Ⅰ)，分子内含有不对称碳原子，因此存在各种R构型或S构型的异构体，本发明包括各种异构体或它们以任意比例的混合物。发明实施的方式本发明的螺哌啶衍生物，可按照下述记载的方法制备。[A法]上式中，R1,R2,A,B,D,E，环基M和n定义同前。Y作为通常可离去的亲核残基，对此没有特别的限制，优选可列举的有，氯，溴，碘等卤原子；三氯甲氧基等三卤代甲氧基；甲磺酰氧基，乙磺酰氧基等低级烷基磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基，五氟乙磺酰氧基等卤代低级烷基磺酰氧基；苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基，更优选，卤原子和低级烷基磺酰氧基。步骤A1是使化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)在溶剂中，碱存在下进行反应制备本发明化合物(Ⅰ)的步骤。作为使用的溶剂，只要对反应没有阻碍，可在某种程度上溶解起始物的溶剂都可以，对此没有特别的限制，优选可列举的有，己烷，庚烷，轻石油，石油醚等脂肪烃类；苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等卤代烃类；甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯等酯类；乙醚，异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚类；丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮，异佛尔酮，环己酮等酮类；硝基乙烷，硝基苯等硝基化合物类；乙腈，异丁基腈等腈类；甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺等酰胺类；二甲基亚砜，环丁砜等亚砜类，更优选，酰胺类，醚类和腈类，最优选酰胺类。作为使用的碱，可以是通常的反应中作为碱使用的物质，对此没有特别的限制，优选可列举的有，碘化钾等金属碘化物和，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂等碱金属碳酸氢盐类；氢化锂，氢化钠，氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钯，氢氧化锂等碱金属氢氧化物类或氟化钠，氟化钾等碱金属氟化物类等无机碱类的组合，或N-甲基吗啉，三乙胺，三丙胺，三丁胺，二异丙基乙基胺，二环己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷并吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱类，更优选金属碘化物与无机碱类的组合，最优选，金属碘化物与碱金属碳酸氢盐类的组合。反应温度可在0℃～150℃，优选20℃～120℃。反应时间主要根据反应温度，原料化合物，反应试剂或所用溶剂的种类而变化，通常为30分钟～48小时，优选1小时～12小时。另外，制备通式(Ⅰ)化合物中，构成环基G的碳原子中不与哌啶环邻接的碳原子被羟基取代的化合物时，可首先按照上述方法A合成相应的酮衍生物，接着将该化合物还原来制备。作为所用的溶剂，只要对反应无阻碍，且可在一定程度上溶解起始物的溶剂都可以，对此没有特别的限制，优选可列举的有，甲醇，乙醇等醇类；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等卤代烃类；乙醚，异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚类，更优选醇类，最优选乙醇。作为所使用的还原剂，可以是通常作为还原剂使用的物质，对此没有特别的限制，优选可列举的有，硼氢化钠，硼氢化锂等碱金属硼氢化物；氢化铝锂，氢化三乙氧基铝锂等氢化铝化合物；氢化碲钠；二(异丁基)氢化铝，二(甲氧乙氧)二氢化铝钠等氢化有机铝还原剂等氢化物试剂，更优选碱金属硼氢化物，氢化有机铝类还原剂，最优选碱金属硼氢化物。反应温度为-78℃～50℃，优选-20℃～20℃。反应时间主要根据反应温度，原料化合物，反应试剂或所用溶剂的种类而变化，通常为5分钟～24小时，优选10分钟～2小时。上述各反应完成后，可用常规方法从反应混合物中收集目的化合物。例如，将反应混合物适当中和，或当存在不溶物时过滤除去不溶物后，向其中加入与水不混溶的乙酸乙酯等有机溶剂，用水洗净后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁，无水硫酸钠等干燥后，蒸除溶剂得到目的化合物。所得目的化合物可根据需要，按照常规方法，例如，重结晶，再沉淀，或将通常有机化合物分离纯化时惯用的方法，例如，使用硅胶，氧化铝，镁-硅胶类的フロリジル等作为载体的吸附柱色谱法；使用SephadexLH-20(フアルマシア公司制造)，AmberliteXAD-11(RohmandHaas公司制，DiaionHP-20(三菱化学公司制造)等作为载体的分配柱色谱等的使用合成吸附剂的方法，使用离子交换色谱的方法，或使用硅胶或烷基化硅胶的正相·反相柱色谱法(优选，高效液相色谱)进行适当组合，用适当的洗脱剂洗脱，进行分离纯化。另外，关于原料化合物，可购买市售商品或按照公知方法容易地进行合成。例如，具有前述通式(Ⅱ)的化合物，可按照EP-776893等进行制备，具有前述通式(Ⅲ)的化合物，可按照美国专利5,578,593等进行制备。本发明的新的螺哌啶衍生物，对速激肽具有优秀的拮抗作用，对NK1,NK2和NK3受体都具有优秀的拮抗作用，具有优秀的口服吸收性，且毒性小，因此作为药物是有效的，例如作为包括焦虑，抑郁，精神病和精神分裂症等的中枢神经系统疾病；睡眠时呼吸暂停症；包括AIDS引起的痴呆，阿尔茨海默氏型的老年性痴呆，阿尔茨海默氏病，ダゥン综合征，脱髓鞘性疾病，肌肉萎缩性侧索硬化症，神经障碍，末梢神经障碍和神经痛等的神经变性疾病；包括慢性闭塞性肺病，支气管炎，肺炎，支气管缩小，哮喘，咳嗽等的呼吸器官疾病；包括炎症性大肠疾病(IBD)，牛皮癣，结缔组织炎，骨关节炎，变性关节炎和类风湿性关节炎等的炎症性疾病；包括湿疹和鼻炎等的变应性疾病；包括对蔓藤植物过敏性疾病等的过敏性疾病；包括在结膜炎，春季结膜炎，春季卡地等各种炎症性眼病中伴有血液-眼房水屏障的破坏，眼内压升高，缩瞳等的眼科疾病；包括接触性皮炎，特应性皮炎，荨麻疹和其它湿疹氧皮炎等的皮肤疾病；包括酒精依赖症等的癖嗜；由压力引起的身体疾病；包括肩·手综合征等的反射性交感神经营养不良；心境恶劣；包括移植排斥等不希望的免疫反应和全身性红斑狼疮等与免疫增强或免疫抑制相关的疾病；包括调节内脏的神经异常引起的疾病，结肠炎，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病等的消化系统疾病；包括X射线照射和化学疗法，毒物，毒素，妊娠，前庭障碍，手术后疾病，胃肠闭塞，胃肠运动低下，内脏疼痛，偏头痛，颅内压增高，颅内压降低或各种药物给药伴有的副作用诱发的呕吐等各种呕吐；包括膀胱炎，尿失禁等的膀胱机能疾病；胶原病，强皮症，肝片吸虫感染引起的嗜酸性红细胞增多症；包括心绞痛，偏头痛，雷诺氏疾病等由血管扩张或收缩引起的血流异常疾病；包括偏头痛，头痛，牙痛等感受伤害性疼痛的预防剂和治疗剂是有用的。作为本发明化合物(Ⅰ)的给药形式，可列举的有，例如，片剂，胶囊剂，颗粒剂，粉末剂或糖浆剂等口服给药形式或注射剂或栓剂等非口服给药形式这些制剂，可使用赋形剂(可列举的有，例如，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉，马铃薯淀粉，α淀粉，糊精，羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，内部交联的羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；茁霉多糖等有机赋形剂；和轻质无水硅酸，合成硅酸铝，偏硅酸铝酸镁盐等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等无机赋形剂。)，润滑剂(可列举的有，例如，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅；蜂胶，鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐，硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物。)，粘合剂(可列举的有，例如，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，以及与前述赋形剂同样的化合物。)，崩解剂(可列举的有，例如，与前述赋形剂同样的化合物，クロスカルメロ-ス钠，羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯基吡咯烷酮等化学修饰的淀粉·纤维素类。)，稳定剂(可列举的有，例如，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇，苄基醇，苯乙基醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚，甲酚等酚醇类；硫汞撒；脱氢醋酸；和山梨酸。)，矫味剂(可列举的有，例如，常用的甜味剂，酸味剂，香料等。)，稀释剂等添加剂，按照公知的方法制备。其使用量可根据症状，年龄，给药方法等变化，例如，口服给药时，1次给药的下限为0.01mg/kg体重(优选0.1mg/kg体重)，上限为100mg/kg体重(优选50mg/kg体重)，静脉给药时，1次给药的下限为0.01mg/kg体重(优选0.05mg/kg体重)，上限为100mg/kg体重(优选50mg/kg体重)，根据症状每日1次至数次给药。实施发明的最佳方式下面列举实施例，制剂例和试验例对本发明进行更详细地说明，本发明并不限于这些。实施例实施例11-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶](下述化合物编号138)将2-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙醇甲磺酸酯20mg(0.37mmol)和从参考例3得到的螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]盐酸盐96mg(0.40mmol)，碳酸氢钠92mg(1.10mmol)，碘化钾91mg(0.55mmol)悬浮于无水二甲基甲酰胺4ml中，在氮气氛围下，于80℃加热8小时。向反应液中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，残渣用硅胶薄层色谱进行纯化(展开剂∶二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到目的化合物175mg(73％)，为白色结晶。[α]D25+11.8°(c=0.56、氯仿)核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm7.16-7.67(7H,m),6.52(2H,s),4.40(1H,s),3.85(9H,s),3.37-4.04(6H,m),3.27(1H,dd,J=16.7,5.3Hz),2.82(1H,d,J=16.7Hz),2.62-2.88(2H,m),1.49-2.40(10H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3432,2934,1634,1584质谱(FAB)m/z655[(M+H)+]元素分析值(C35H40N2O6C12·0.5H2O％)计算值C；63.25,H；6.22,N；4.21,Cl；10.67实测值C；63.24,H；6.37,N；4.14,Cl；10.41实施例21-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶](下述化合物编号106)实施例2a1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2,3-二氢-3-茚酮)-1,4’-哌啶]将2-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙醇甲磺酸酯200mg(0.37mmol)和从参考例5得到的螺[(2,3-二氢-3-茚酮)-1,4’-哌啶]盐酸盐95mg(0.40mmol)，碳酸氢钠92mg(1.10mmol)，碘化钾91mg(0.55mmol)悬浮于无水二甲基甲酰胺4ml中，在氮气氛围下，于80℃加热8小时。向反应液中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，残渣用硅胶薄层色谱进行纯化(展开剂∶二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到目的化合物167mg(70％)，为白色结晶。D25+4.3°(c=0.53、氯仿)核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm7.29-7.78(7H,m),6.49(2H,s),3.85(9H,s),3.30-3.92(6H,m),2.74-2.96(2H,m),2.52(2H,s),1.93-2.30(8H,m),1.47-1.50(2H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3416,2933,1714,1637,1603质谱(FAB)m/z653[(M+H)+]元素分析值(C35H38N2O6C12·0.5H2O％)计算值C；63.44,H；5.93,N；4.22,Cl；10.70实测值C；63.63,H；6.20,N；4.11,Cl；10.26实施例2b1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]将硼氢化钠24mg(0.62mmol)溶解于1ml乙醇中，在冰冷却下，向其中加入实施例2a合成的1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2,3-二氢-3-茚酮)-1,4’-哌啶]100mg(0.16mmol)在1ml乙醇中溶解形成的溶液，在氮气氛围下搅拌2小时。向反应液中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，残渣用硅胶薄层色谱进行纯化(展开剂∶二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到目的化合物为白色结晶，80mg(78％)。[α]D25+8.3°(c=0.52、氯仿)核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm7.19-7.69(7H,m),6.50(2H,s),5.23(1H,t,J=5.9Hz),3.85(9H,s),3.41-4.02(6H,m),2.78-2.89(2H,m),1.37-2.45(12H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3424,2928,1634,1584质谱(EI)m/z654(M+)元素分析值(C35H40N2O6C12·0.5H2O％)计算值C；63.25,H；6.22,N；4.21,Cl；10.67实测值C；63.62,H；6.35,N；4.05,Cl；10.22实施例31-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶](下述化合物编号138)将2-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙醇甲磺酸酯300mg(0.547mmol)，从参考例7得到的螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]盐酸盐144mg(0.602mmol)，碳酸氢钠138mg(1.64mmol)和碘化钾136mg(0.821mmol)悬浮于二甲基甲酰胺6ml中，于80℃加热8小时。向反应液中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱进行纯化(硅胶15g，展开剂∶己烷∶乙酸乙酯=1∶1→1∶3，二氯甲烷∶甲醇=50∶1→20∶1)，得到1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]297mg(收率83％)，为白色结晶。熔点121℃[α]D24+23.6°(c=0.96、氯仿)核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm7.67-7.16(7H,m),6.52(2H，br.s),4.40(1H,br.s),3.85(9H,s),4.04-3.37(6H,m),3.27(1H,dd,J=16.7Hz,5.3Hz),2.82(1H,d,J=16.7Hz),2.88-2.62(2H,m),2.40-1.49(10H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3427,2933,1634,1584,1465,1428,1415，1330,1237,1128质谱(FAB)m/z655[(M+H)+]元素分析值(C35H40C12N2O6·H2O％)计算值C；62.41,H；6.29,N；4.16,Cl；10.53实测值C；62.33,H；6.27,N；3.90,Cl；10.49实施例41-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基)螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]盐酸盐(下述化合物编号138·盐酸盐)将实施例3得到的化合物1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]297mg(0.453mmol)溶解于3.0ml乙醇中，向给溶液中，在冰冷却下，加入4N盐酸-1,4-二噁烷0.57ml，并搅拌30分钟。减压蒸除溶剂后，用乙醚洗净，得到1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]盐酸盐304mg(收率97％)，为白色固体。熔点169℃[α]D24+30.5°(c=1.0、甲醇)核磁共振谱(400MHz，DMSO)δppm10.78(1H,m),7.88-7.32(3H,m),7.27-7.06(4H,m),6.76-6.61(2H,m),4.93-4.92(1H,m),4.39-4.38(1H,m),3.81(6H,s),3.70(3H,s),4.22-2.58(15H,m),2.41-1.18(4H,m),1.69-1.48(1H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3360,2937,2561,1635,1584,1464,1427,1330,1237,1127质谱(FAB)m/z655([M+H]+フリ-体)元素分析值(C35H40Cl12N2O6·1/2H2O％)计算值C；59.96,H；5.89,N；4.00,Cl；15.17实测值C；59.94,H；5.81,N；3.94,Cl；15.22。按照前述实施例的同样方法，也合成了如下所示化合物。另外，下表中，“Ac”表示乙酰基，“Me”表示甲基，“Ph”表示苯基，“iPr”表示异丙基，各取代基(表中用“置”表示)表示下列基团。表1<tablesid="table5"num="005"><table>108置123,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33109置133,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33110置143,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33111置153,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33112置163,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33113置173,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33114置183,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33115置193,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33116置203,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33117置213,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33118置223,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33119置233,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33120置243,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33121置253,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33122置263,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33123置273,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33124置283,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33125置293,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33126置303,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33127置313,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33128置323,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置33129置13,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置34130置23,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置34131置33,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置34132置43,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置34133置53,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置34134置63,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置34135置73,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置34136置83,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置34137置93,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置34138置103,4-diClPhCO单键2OCH2CH2置34</table></tables><tablesid="table13"num="013"><table>356置44-ClPhCO单键2OCH2CH2置35357置54-ClPhCO单键2OCH2CH2置35358置64-ClPhCO单键2OCH2CH2置35359置74-ClPhCO单键2OCH2CH2置35360置84-ClPhCO单键2OCH2CH2置35361置94-ClPhCO单键2OCH2CH2置35362置104-ClPhCO单键2OCH2CH2置35363置114-ClPhCO单键2OCH2CH2置35364置124-ClPhCO单键2OCH2CH2置35365置134-ClPhCO单键2OCH2CH2置35366置144-ClPhCO单键2OCH2CH2置35367置154-ClPhCO单键2OCH2CH2置35368置164-ClPhCO单键2OCH2CH2置35369置174-ClPhCO单键2OCH2CH2置35370置184-ClPhCO单键2OCH2CH2置35371置194-ClPhCO单键2OCH2CH2置35372置204-ClPhCO单键2OCH2CH2置35373置214-ClPhCO单键2OCH2CH2置35374置224-ClPhCO单键2OCH2CH2置35375置234-ClPhCO单键2OCH2CH2置35376置244-ClPhCO单键2OCH2CH2置35377置254-ClPhCO单键2OCH2CH2置35378置264-ClPhCO单键2OCH2CH2置35379置274-ClPhCO单键2OCH2CH2置35380置284-ClPhCO单键2OCH2CH2置35381置294-ClPhCO单键2OCH2CH2置35382置304-ClPhCO单键2OCH2CH2置35383置314-ClPhCO单键2OCH2CH2置35384置324-ClPhCO单键2OCH2CH2置35385置14-FPhCO单键2OCH2CH2置33386置24-FPhCO单键2OCH2CH2置33</table></tables><tablesid="table19"num="019"><table>542置303,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置34543置313,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置34544置323,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置34545置13,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35546置23,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35547置33,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35548置43,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35549置53,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35550置63,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35551置73,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35552置83,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35553置93,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35554置103,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35555置113,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35556置123,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35557置133,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35558置143,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35559置153,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35560置163,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35561置173,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35562置183,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35563置193,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35564置203,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35565置213,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35566置223,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35567置233,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35568置243,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35569置253,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35570置263,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35571置273,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35572置283,4-diClPhCO单键1O(CH2)3置35</table></tables><tablesid="table26"num="026"><table>759置233,4-diFPhCO单键2O(CH2)3置35760置243,4-diFPhCO单键2O(CH2)3置35761置253,4-diFPhCO单键2O(CH2)3置35762置263,4-diFPhCO单键2O(CH2)3置35763置273,4-diFPhCO单键2O(CH2)3置35764置283,4-diFPhCO单键2O(CH2)3置35765置293,4-diFPhCO单键2O(CH2)3置35766置303,4-diFPhCO单键2O(CH2)3置35767置313,4-diFPhCO单键2O(CH2)3置35768置323,4-diFPhCO单键2O(CH2)3置35769置14-ClPhCO单键2O(CH2)3置33770置24-ClPhCO单键2O(CH2)3置33771置34-ClPhCO单键2O(CH2)3置33772置44-ClPhCO单键2O(CH2)3置33773置54-ClPhCO单键2O(CH2)3置33774置64-ClPhCO单键2O(CH2)3置33775置74-ClPhCO单键2O(CH2)3置33776置84-ClPhCO单键2O(CH2)3置33777置94-ClPhCO单键2O(CH2)3置33778置104-ClPhCO单键2O(CH2)3置33779置114-ClPhCO单键2O(CH2)3置33780置124-ClPhCO单键2O(CH2)3置33781置134-ClPhCO单键2O(CH2)3置33782置144-ClPhCO单键2O(CH2)3置33783置154-ClPhCO单键2O(CH2)3置33784置164-ClPhCO单键2O(CH2)3置33785置174-ClPhCO单键2O(CH2)3置33786置184-ClPhCO单键2O(CH2)3置33787置194-ClPhCO单键2O(CH2)3置33788置204-ClPhCO单键2O(CH2)3置33789置214-ClPhCO单键2O(CH2)3置33</table></tables><tablesid="table28"num="028"><table>821置214-ClPhCO单键2O(CH2)3置34822置224-ClPhCO单键2O(CH2)3置34823置234-ClPhCO单键2O(CH2)3置34824置244-ClPhCO单键2O(CH2)3置34825置254-ClPhCO单键2O(CH2)3置34826置264-ClPhCO单键2O(CH2)3置34827置274-ClPhCO单键2O(CH2)3置34828置284-ClPhCO单键2O(CH2)3置34829置294-ClPhCO单键2O(CH2)3置34830置304-ClPhCO单键2O(CH2)3置34831置314-ClPhCO单键2O(CH2)3置34832置324-ClPhCO单键2O(CH2)3置34833置14-ClPhCO单键2O(CH2)3置35834置24-ClPhCO单键2O(CH2)3置35835置34-ClPhCO单键2O(CH2)3置35836置44-ClPhCO单键2O(CH2)3置35837置54-ClPhCO单键2O(CH2)3置35838置64-ClPhCO单键2O(CH2)3置35839置74-ClPhCO单键2O(CH2)3置35840置84-ClPhCO单键2O(CH2)3置35841置94-ClPhCO单键2O(CH2)3置35842置104-ClPhCO单键2O(CH2)3置35843置114-ClPhCO单键2O(CH2)3置35844置124-ClPhCO单键2O(CH2)3置35845置134-ClPhCO单键2O(CH2)3置35846置144-ClPhCO单键2O(CH2)3置35847置154-ClPhCO单键2O(CH2)3置35848置164-ClPhCO单键2O(CH2)3置35849置174-ClPhCO单键2O(CH2)3置35850置184-ClPhCO单键2O(CH2)3置35851置194-ClPhCO单键2O(CH2)3置35</table></tables>在上表中，作为优选的化合物，可列举的有，化合物序号1～192的化合物，和化合物序号321～384的化合物，作为更优选的化合物，可列举的有，化合物序号为97～192的化合物，作为进一步更优选的化合物，可列举的有，化合物序号101～106的化合物，化合物序号133～138的化合物，和化合物序号165～170的化合物。作为特别优选的化合物，可列举的有·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]作为最优选的化合物，可列举的有·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]和·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]参考例下面列举参考例对本发明进行说明参考例1N-叔丁氧羰基-螺(1H-茚-1,4’-哌啶)将茚11.6g(0.10mol)溶解于无水四氢呋喃60ml中，在冰冷却下，用1小时慢慢滴加入双三甲基甲硅烷基酰胺锂(1.0M四氢呋喃溶液)200ml(0.20mol)。搅拌30分钟后，用20分钟滴加入N-叔丁氧羰基-双(2-氯乙基)胺24.2g(0.10mol)溶解于50ml四氢呋喃中形成的溶液。在冰冷却下搅拌2小时后，减压蒸除反应液，残渣用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂正己烷∶乙酸乙酯=97∶3)，得到目的化合物为白色结晶，21.3g(89％)。核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm7.21-7.41(4H,m),6.85(1H,d,J=5.7Hz),6.79(1H,d,J=5.7Hz),4.11-4.28(2H,m),3.07-3.23(2H,m),2.01(2H,dt,J=12.8,4.5Hz),1.51(9H,s),1.47-1.50(2H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)2965,1680,1425,1365,1245,1165质谱(EI)m/z285(M+)参考例2N-叔丁氧羰基-螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]和N-叔丁氧羰基-螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]将参考例1中合成的N-叔丁氧羰基-螺(1H-茚-1,4’-哌啶)10.0g(35.0mmol)溶解于无水四氢呋喃100ml中，在冰冷却下，用1个半小时慢慢滴加入硼烷·四氢呋喃络合物(0.1M四氢呋喃溶液)52.5ml(52.5mmol)。在冰冷却下搅拌30分钟，再在室温搅拌4小时后，在冰冷却下，向反应液中加入乙醇5ml。再搅拌5分钟后，用20分钟滴加入6当量氢氧化钠水溶液13ml。接着，用25分钟滴加入30％过氧化氢水13.0ml。在冰冷却下搅拌20分钟，再在室温搅拌3小时后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂正己烷∶乙酸乙酯=70∶30-60∶40)，得到作为非极性物质的N-叔丁氧羰基-螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]5.83g(55％)和作为极性物质的N-叔丁氧羰基-螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]4.20g(40％)，分别为白色结晶。N-叔丁氧羰基-螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm7.20-7.29(4H,m),4.48-4.52(1H,m),3.96(2H,br.s),3.32(1H,dd,J=16.7,5.3Hz),3.24(2H,m),2.86(1H,dd,J=16.7,1.0Hz),2.02-2.06(1H,m),1.84(1H,m),1.52-1.65(3H,m),1.49(9H,s)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3620,2980,2935,1680,1430,1365质谱(EI)m/z303(M+)。N-叔丁氧羰基-螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm7.42(1H,d,J=7.0Hz),7.26-7.36(2H,m),7.23(1H,d,J=7.0Hz),5.29(1H,d,J=6.2Hz),4.12(2H,m),2.95(2H,m),2.53(1H,q,J=6.9Hz),1.91-1.98(2H,m),1.72-1.80(2H,m),1.61-1.67(1H,m),1.49(9H,s),1.38-1.42(1H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3605,2980,2935,1680,1430,1365质谱(EI)m/z303(M+)参考例3螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]盐酸盐将参考例2中合成的N-叔丁氧羰基-螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]2.51g(8.27mmol)溶解于乙醇10ml中，在冰冷却下，用5分钟滴加入4当量盐酸/二噁烷10.0ml(40.0mmol)。在冰冷却下搅拌30分钟，再在室温搅拌4小时。减压下浓缩溶剂，残渣用甲醇/乙醚重结晶，得到目的化合物为白色结晶1.64g(83％)。核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm8.99(2H,m),7.13-7.22(4H,m),5.19(1H,s),4.38(1H,s),3.13-3.26(5H,m),2.77(1H,dd,J=16.5,3.2Hz),2.07(1H,d,J=14.0Hz),1.82-1.99(2H,m),1.60(d,J=14.0Hz)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3390,2973,2826,1598质谱(EI)m/z203(M+)(游离形式)参考例4N-叔丁氧羰基-螺[(2,3-二氢-3-茚酮)-1,4’-哌啶]将参考例2中合成的N-叔丁氧羰基-螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]2.00g(6.59mmol)溶解于二氯甲烷40ml中，在冰冷却下，加入粉末分子筛4A12.0g和氯代铬酸盐吡啶鎓2.84g(13.2mmol)。搅拌30分钟后，再在室温搅拌2小时后。加入乙醚80ml，用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂正己烷∶乙酸乙酯=75∶25)，得到目的化合物为白色结晶1.98g(99％)。核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm7.75(1H,d,J=8.0Hz),7.65(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.9(1H,d,J=8.0Hz),7.42(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),4.23(2H,brs),2.86(2H,m),2.64(2H,s),1.99(2H,dt,J=13.2,4.4Hz),1.50-1.53(11H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)2980,2940,1710,1685,1430质谱(FAB)m/z301(M+)参考例5螺[(2,3-二氢-3-茚酮)-1,4’-哌啶]盐酸盐将参考例4中合成的N-叔丁氧羰基-螺[(2,3-二氢-3-茚酮)-1,4’-哌啶]1.94g(6.50mmol)溶解于乙醇20ml中，在冰冷却下，用5分钟滴加入4当量盐酸/二噁烷17.0ml(65.0mmol)。在冰冷却下搅拌30分钟，再在室温搅拌2小时。减压下浓缩溶剂，残渣用甲醇/乙醚重结晶，得到目的化合物为白色结晶1.46g(94％)。熔点227-228℃核磁共振谱(400MHz,DMSO-d6)δppm9.07(2H,br.s),7.78(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.65(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),3.34-3.37(2H,m),2.99-3.05(2H,m),2.76(2H,s),2.27(2H,dt,J=13.8,4.1Hz),1.64-1.68(2H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3030,2703,2500,1690,1610,1470质谱(EI)m/z201(M+)(游离形式)。参考例6N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]在室温，向(R)-2-甲基-CBS-オキサザボロリジン的1.0M甲苯溶液0.12ml(0.42mmol)中，分别以1.0ml/分钟的速度加入N-叔丁氧羰基-螺[(2,3-二氢-2-茚酮)-1,4’-哌啶]2.5g(8.30mmol)的四氢呋喃(8.3ml)溶液和硼烷-四氢呋喃络合物的1.0M四氢呋喃溶液4.2ml。在室温搅拌1小时后，在冰冷却下，向反应液中加入水。将该反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]2.51g(收率100％，光学纯度89％ee)，为白色结晶。将此白色结晶在加热下溶于乙酸乙酯5.0ml后，加入150ml己烷静置得到1.9g白色结晶。再进行一次同样操作得到N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]1.52g(收率61％，光学纯度100％ee)白色结晶。(另外，表中化合物的光学纯度，直至后述参考例8的N-叔丁氧羰基-螺[(2S)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]后，用高效液相色谱(HPLC)决定)。熔点106℃[α]D24+50.0°(c=1.0、甲醇)核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm7.28-7.18(4H,m),4.50(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),4.07-3.83(2H,m),3.32(1H,dd,J=16.7Hz,4.9Hz),3.30-3.12(2H,m),2.86(1H,dd,J=16.7Hz,1.9Hz),2.08-1.99(1H,m),1.89-1.78(1H,m),1.49(9H,s),1.64-1.42(2H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3349,2934,1698,1425,1367,1168,1162质谱(FAB)m/z304[(M+H)+]元素分析值(C18H25NO3％)计算值C；71.26,H；8.31,N；4.62实测值C；70.99,H；8.24,N；4.68参考例7螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]盐酸盐将参考例6中得到的N-叔丁氧羰基-螺[((2s)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]1.5g(1.95mmol)溶解于乙醇12.4ml中，在冰冷却下，向其中加入4N盐酸-1,4-二噁烷6.2ml，在室温搅拌5小时。减压下浓缩溶剂，残渣用乙醚洗净，得到螺[((2s)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]盐酸盐1.1g(收率93％)，为白色结晶。熔点247℃[α]D24+46.2°(c=0.50、甲醇)核磁共振谱(400MHz,DMSO)δppm8.98(2H,m),7.22-7.17(4H,m),5.20(1H,d,J=5.0Hz),4.40-4.37(1H,m),3.26-3.13(5H,m),2.77(1H,dd,J=16.5Hz,3.2Hz),2.07(1H,d,J=14.0Hz),1.99-1.82(2H,m),1.60(1H,d,J=14.0Hz)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3413,3269,2937,1607,1431,1074,765质谱(EI)m/z203(M+游离形式)元素分析值(C13H17NO·HCl％)计算值C；65.13,H；7.57,N；5.84,Cl；14.79实测值C；64.89,H；7.48,N；5.82,Cl；15.01参考例8N-叔丁氧羰基-螺[(2S)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]将参考例6中得到的N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羟基-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]30.3mg(0.1mmol)溶解于二氯甲烷2.0ml中，在冰冷却下，向其中加入三乙胺0.042ml(0.3mmol)，4-二甲基氨基吡啶1.2mg(0.01mmol)，4-硝基苯甲酰氯28mg(0.15mmol)，在室温搅拌3小时。将该反应液减压下蒸馏，残渣用硅胶柱色谱进行纯化(展开剂己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到N-叔丁氧羰基-螺[(2S)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]42mg(收率93％，光学纯度；100％ee)，为白色结晶。该化合物的光学纯度有HPLC分析决定。熔点75.6℃[α]D24+141.5°(c=1.18、氯仿)核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm8.25(2H,d,J=8.9Hz),8.11(2H,d,J=8.9Hz),7.34-7.17(4H,m),5.83(1H，d,J=5.3Hz),4.11-3.84(2H,m)3.52(1H,dd,J=17.4Hz,5.3Hz),3.32-3.13(1H,m),3.04(1H,d,J=17.4Hz),3.02-2.92(1H,m),2.16-1.97(2H,m),1.73-1.58(2H,m),1.47(9H,s)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)2975,1723,1695,1530,1279,1167质谱(FAB)m/z452[(M+H)+]元素分析值(C25H28N2O6％)计算值C；66.36,H；6.24,N；6.19,O；21.21实测值C；66.33,H；6.37,N；5.95HPLC分析柱；ChiralCelAD(ダィセル化学工业(公司)制造、内径4.6mm、长度250mm)洗脱溶剂；己烷∶2-丙醇=50∶50流速；0.5ml/分温度；40℃检测；254nm保留时间；17.1分参考例9N-叔丁氧羰基-螺[((2R)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]使用(S)-2-甲基-CBS-ォキサザボロジン的1.0M甲苯溶液0.083ml(0.083mmol)和N-叔丁氧羰基-螺[(2,3-二氢-2-茚酮)-1,4’-哌啶]0.5g(1.66mmol)，按照参考例6的同样方法进行反应，得到N-叔丁氧羰基-螺[((2R)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]215mg(收率43％，光学纯度100％ee)，为白色结晶。(表中化合物的光学纯度，衍生至后述参考例10的N-叔丁氧羰基-螺[(2R)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]后，用高效液相色谱(HPLC)决定)。熔点，核磁共振谱，红外吸收光谱和质谱的数据与参考例6制备的(S)-体一致。D24-51.7°(C=1.0、甲醇)元素分析值；(C18H25NO3％)计算值C；71.26,H；8.31,N；4.62实测值C；71.09,H；8.25,N；4.68参考例10N-叔丁氧羰基-螺[(2R)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]使用实施例9得到的N-叔丁氧羰基-螺[((2R)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]30.3mg(0.1mmol)，按照参考例7的同样方法进行反应，得到N-叔丁氧羰基-螺[(2R)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]43mg(收率95％，光学纯度100％ee)，为白色结晶。熔点，核磁共振谱，红外吸收光谱和质谱的数据与参考例7制备的(S)-体一致。[α]D24-139.9°(C=0.76、氯仿)元素分析值(C25H28N2O6·1/4H2O％)计算值C；65.70,H；6.29,N；6.13实测值C；65.97,H；6.38,N；6.01HPLC分析柱；ChiralCelAD(ダィセル化学工业(公司)制造、内径4.6mm、长度250mm)洗脱溶剂；己烷∶2-丙醇=50∶50流速；0.5ml/分温度；40℃检测；254nm保留时间；10.1分参考例11N-叔丁氧羰基-螺[((2R,3S)-环氧)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]将N-叔丁氧羰基-螺[1H-茚-1,4-哌啶]100mg(0.35mmol)溶解于二氯甲烷2.0ml中，向该溶液中加入(S,S)-(+)-N,N’-双(3,5-二叔丁基邻羟亚苄基)-1,2-环己烷二氨基氯化锰(Ⅲ)11.4mg(0.018mmol)，接着加入4-苯基吡啶-N-氧化物19mg(0.11mmol)，搅拌10分钟。再加入1.0M次氯酸钠水溶液1.1ml(0.7mmol)，搅拌2小时。向该反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残渣用制备性薄层色谱纯化(展开剂己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到N-叔丁氧羰基-螺[((2R,3S)-环氧)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]53.6mg(收率51％，光学纯度91％ee)，为白色结晶。该化合物的光学纯度有HPLC分析决定。熔点149℃[α]D25+62.2(c=1.0、甲醇、99％ee)核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δppm7.49(1H,d,J=7.3Hz),7.32-7.15(3H,m),4.28(1H,d,J=2.9Hz),4.11(1H,d,J=2.9Hz),4.30-4,03(2H,m),3.15(2H,br.t,J=12.0Hz),1.95-1.74(3H,m),1.51(9H,s),1.58-1.50(1H,m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)2949,1679,1424,1365,1244,1168,765质谱(EI)m/z301(M+-游离形式)元素分析值(C18H23NO3％)计算值C；71.74,H；7.69,N；4.65实测值C；71.62,H；7.67,N；4.59HPLC分析；柱；ChiralCelAD(ダィセル化学工业(公司)制造、内径4.6mm、长度250mm)洗脱溶剂；己烷∶2-丙醇=80∶20流速；0.5ml/分温度；40℃检测；210nm保留时间；13.2分参考例12N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]将N-叔丁氧羰基-螺[((2R,3S)-环氧)-2,3-二氢化茚-1,4-哌啶]125mg(0.415mmol)溶解于1,4-二噁烷5.0ml中，向该溶液中加入甲酸铵151mg(2.49mmol)和5％钯炭10mg，在80℃搅拌1小时。再向该反应液中加入甲酸铵120mg和5％钯炭10mg，搅拌1小时。将反应液放置冷却后，过滤，减压蒸除滤液中分溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(展开剂己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]118mg(收率94％)，为白色结晶。各种理化数据与参考例6的化合物完全一致。参考例13N-叔丁氧羰基-螺[((2S,3R)-环氧)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]使用N-叔丁氧羰基-螺[1H-茚-1,4-哌啶]100mg(0.35mmol)和(R,R)-(-)-N,N’-双(3,5-二叔丁基邻羟亚苄基)-1,2-环己烷二氨基氯化锰(Ⅲ)1.4mg(0.018mmol)，按照实施例11的同样方法进行反应，得到N-叔丁氧羰基-螺[((2S,3R)-环氧)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]52.4mg(收率50％，光学纯度87％ee)，为白色结晶。该化合物的光学纯度有HPLC分析决定。熔点，核磁共振谱，红外吸收光谱，质谱数据分别与参考例11制备的(2R,3S)体一致。D25-63.5(c=0.50、甲醇、99％ee)元素分析值(C18H23NO3·1/3H2O％)计算值C；70.33,H；7.76,N；4.56实测值C；70.22,H；7.79,N；4.53HPLC分析；柱；ChiralCelAD(ダィセル化学工业(公司)制造、内径4.6mm、长度250mm)洗脱溶剂；己烷∶2-丙醇=80∶20流速；0.5ml/分温度；40℃检测；210nm保留时间；10.9分。制剂例含有本发明前述通式(Ⅰ)的化合物，其药理上可接受的盐或其衍生物作为有效成分的制剂，可按照下述方法制备。制剂例1粉末剂将实施例1的化合物5g，乳糖895g和玉米淀粉100g用搅拌器混合，得到粉末剂。制剂例2颗粒剂将实施例2的化合物5g，乳糖865g和低取代的羟丙基纤维素100g混合后，向其中加入10％羟丙基纤维素水溶液300g进行捏合。使用挤压造粒机进行造粒，干燥，得到颗粒剂。制剂例3胶囊剂将实施例3的化合物5g，乳糖115g，玉米淀粉58g和硬脂酸镁2g用V型混合机混合后，向每个3号胶囊中填充180mg，得到胶囊剂。制剂例4片剂将实施例4的化合物5g，乳糖90g，玉米淀粉34g，结晶纤维素20g和硬脂酸镁1g用混合器混合后，用片剂机打片，得到片剂。[试验例][试验例1]NK1受体结合试验(a)粗肺膜标本的制作从Hartley系雄性豚鼠肺制作粗肺膜标本。即，在氯仿麻醉下，从腹部大静脉放血杀死，迅速摘出肺呼吸道组织。将摘出的肺用缓冲液①(50mMTris-盐酸，pH7.4)灌流后，切细，进一步在缓冲液②(含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的缓冲液①)中，用ポリトロン进行匀化。将组织匀浆通过尼龙筛(50μm)过滤，除去组织块，进行离心分离(30,000Xg，30分钟，4℃)。将颗粒物再悬浮于冰冷却的缓冲液③(含有10mMEDTA和300mM氯化钾的缓冲液①)中，在4℃静置60分钟后，进行离心洗净2次(30,000Xg，15分钟，4℃)。将粗膜标本在-80℃保存直至使用。(b)受体结合试验向被检药物和[3H]-底物P(最终浓度1nM)的混合液250μl(50mMTris-盐酸，pH7.4,6mM氯化锰，800μg/mlBSA，8μg/mlキモスタチン，8μg/ml亮抑蛋白酶肽，80μg/ml杆菌肽和20μg/ml磷酰二酞)中加入粗肺膜标本液250μl，在室温保温30分钟。反应后，使用自动过滤装置(Brandel公司制造)，在GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman公司制造)上回收膜组分。另外，为了降低非特异结合，将玻璃纤维过滤器用0.1％聚乙烯基亚胺溶液在使用前处理约4小时。将含有回收膜组分的过滤器转移至含有ピコフロ一的迷你塑料管瓶中，用液体闪烁计数器(Beckman公司制造，LSC3500)测定放射活性。[试验例2]NK2受体结合试验(a)粗回肠膜标本的制作从Hartley系雄性豚鼠回肠制作粗膜标本。即，在氯仿麻醉下，从腹部大静脉放血杀死，迅速摘出回肠。将摘出的回肠用载玻片将内腔的内容物、分泌物、上皮刮擦分离，在缓冲液①(50mMTris-酸，pH7.4)中切细后，进一步在缓冲液②(含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的缓冲液①)中，用ポリトロン进行匀化。将组织匀浆通过尼龙筛(50μm)过滤，除去组织块，进行离心分离(30,000Xg，30分钟，4℃)。将颗粒物再悬浮于冰冷却的缓冲液③(含有10mMEDTA和300mM氯化钾的缓冲液①)中，在4℃静置60分钟后，进行离心洗净2次(30,000Xg,15分钟，4℃)。将粗膜标本在-80℃保存直至使用。(b)受体结合试验向被检药物和[3H]-SR-48968(アマシャム公司，最终浓度1nM)的混合液250μl(50mMTris-盐酸，pH7.4,6mM氯化锰，800μg/mlBSA,8μg/mlキモスタチン，8μg/ml亮抑蛋白酶肽，80μg/ml杆菌肽和20μg/ml磷酰二酞)中加入粗回肠膜标本液250μl，在室温保温30分钟。反应后，使用自动过滤装置(Brandel公司制造)，在GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman公司制造)上回收膜组分。另外，为了降低非特异结合，将玻璃纤维过滤器用0.1％聚乙烯基亚胺溶液在使用前处理约4小时。将含有回收膜组分的过滤器转移至含有ピコフロ一的迷你塑料管瓶中，用液体闪烁计数器(Beckman公司制造，LSC3500)测定放射活性。[试验例3]血管通透性亢进的抑制作用使用健康豚鼠(体重400g左右，Hartley系雄性豚鼠)，用漏出色素量作为指标研究对由NK1受体激动剂底物P(SP)诱发的血管通透性亢进的抑制作用。使用色素(Evansblue40mg/kg,i.v.)对戊巴比妥(30mg/kg,i.p.)麻醉的豚鼠大腿静脉内给药，立刻静脉注射sP(1μg/kg)引起血管通透性亢进。15分钟后，将豚鼠在氯仿麻醉下致死，用Harada法(J.pharm.Pharmacol.23,218(1971))测定漏出至主气管部位的色素量。将被检测药物悬浮于0.5％的西黄蓍胶悬浮液中，在SP诱发前1小时口服给药。用使用被检测药物给药的豚鼠漏出色素量求出抑制作用。[试验例4]呼吸道收缩的抑制作用使用健康豚鼠(体重500g左右，Hartley系雄性豚鼠)，被检测药物对NK2受体激动剂神经激肽A(NKA)引进的呼吸道收缩的抑制效果用Konzett-Rosesslet(Naunyn-SchmiedebergsArch.Exp.Pathol.pharmakol.19571(1940))的改变方法，以呼吸道内压作为指标进行研究。即，在戊巴比妥(30mg/kg,i.p.)麻醉的豚鼠呼吸道中装上呼吸道套管，用拉加明(gallamine20mg/kg,i.v.)处理后，迅速实施8ml/kg,60次/分的正压呼吸(Ugo-Basile,7025)。人工呼吸时呼吸道的内压通过呼吸道套管的侧枝装备的压力传感器(日本电工，TP-200T)放大，接收(日本电工，AP-601G)，用记录仪(日本电工，WT-685G)记录。用阿托品(1mg/kg,i.v.)和心得安(1mg/kg,i.v.)进行预处理，5分钟后用NKA4μg/kg静脉内给药诱发呼吸道收缩，测定以后10分钟的呼吸道内压。将被检测药物按照试验例3同样方法进行调制，在NKA诱发前1小时口服给药。用被检测药物给药组与非给药组的呼吸道内压面积值求出抑制作用。[试验例5]NK3受体结合试验(a)脑粗膜标本的制作从Hartley系雄性豚鼠的脑制作粗膜标本。即，将Hartley系雄性豚鼠在氯仿麻醉下，从腹部大静脉放血致死，从右心室使用缓冲液①(50mMTris-盐酸，pH7.4)灌流后，迅速摘出脑。将摘出的脑在缓冲液②(含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的缓冲液①)中，用ポリトロン(Kinematica公司制造)进行匀化后，用网和尼龙筛(50μm)过滤，除去组织块，将滤液离心分离(30,000g,30分钟，4℃)。将所得颗粒物(膜成分)悬浮于冰冷却的缓冲液③(含有10mMEDTA和300mM氯化钾的缓冲液①)中，在4℃静置60分钟，离心分离(30,000g,15分钟，4℃)2次并洗净。将其悬浮于缓冲液①中作为粗膜标本，在-80℃保存直至用于受体结合试验。(b)受体结合试验反应中使用的试管，预先用含有5mg/ml牛血清蛋白(BsA)的缓冲液①进行预处理。向含有[3H]-センクタィド，6mM氯化锰，800μg/mlBsA,8μg/mlキモスタチン，8μg/ml亮抑蛋白酶肽，80μg/ml杆菌肽和20μg/ml磷酰二肽的缓冲液①100μl中加入含有400μg/mlBSA的缓冲液①150μl和被检测药物，再加入脑粗膜标本(タンパク浓度调整至1mg/ml的产品)250μl，开始反应(此时，反应相中[3H]-センクタィド的最终浓度为2.5nM)。在室温保温60分钟后，使用自动过滤装置(Brandel公司)，在用0.1％聚乙烯亚胺预处理4小时以上的GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman公司)上回收膜成分，用冰冷却的缓冲液④(含400μg/mlBSA和0.01％十二烷基硫酸钠的5mMTris-盐酸，pH7.4)5ml洗涤3次。将附着有膜成分的GF/B玻璃纤维过滤器移至含有ピコフロ一的迷你塑料管瓶中，用液体闪烁计数器(アロカ公司，LSC3500)测定放射活性。为了知道[3H]-センクタィド的非特异性结合(与受体以外的部位，例如，过滤器等的结合)引起的放射活性，加入过量的センクタィド(最终浓度10μM)进行试验，测定放射活性。用下式求出被检测药物对センクタィド-受体结合的抑制率抑制率(％)=[1-(C-A)/(B-A)]×100A非特异性结合的放射活性；B不添加被检测药物进行试验的放射活性；C添加被检测药物的放射活性。本发明化合物与化合物A相比，对NK1受体，NK2受体和NK3受体都显示优秀的拮抗作用。产业上的可利用性本发明的螺哌啶衍生物，对NK1,NK2和NK3受体都显示优秀的拮抗作用，毒性小，体内药动学性质优秀，因此作为药物是有用的，特别是作为哮喘和/或支气管炎，鼻炎，变应性疾病，尿失禁的预防剂或治疗剂是有用的。权利要求1.通式(Ⅰ)所示化合物、其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物{式中，R1和R2可相同或不同，表示芳基，杂芳基，被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基，或被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳基，A表示亚甲基，羰基或磺酰基，B表示单键，碳原子数1～4的亚烷基或碳原子数2～4的亚烯基，D表示氧原子或硫原子，E表示碳原子数1～4的亚烷基或碳原子数2～4的亚烯基，[式中，环基G表示碳原子数5～8的环烯环，被选自取代基B的1～2个取代基取代的碳原子数5～8的环烷烃环，或被选自取代基B的1～2个取代基取代的碳原子数5～8的环烯环，环基Ar表示芳环，杂芳环，被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳环或被选自取代基A的1～3个取代基取代的杂芳环]R3表示低级烷基，n表示1～3的整数。条件是，环基G中只被氧代基取代的基团，以及只被低级烷基磺酰基取代的基团除外}[取代基A]卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，羧基，羟基，低级脂肪族酰基，低级脂肪族酰基氨基，氨基和氰基[取代基B]氧代基，羟基，羧基，巯基，以及，作为氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的低级烷基，芳基和芳烷基，低级脂肪族酰基，低级烷基磺酰基。2.权利要求1的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中R1是芳基，杂芳基或被选自下述取代基A的1～3个取代基取代的芳基。3.权利要求1的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中R1是芳基，或被选自下述取代基A1的1～3个取代基取代的芳基，[取代基A1]低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基。4.权利要求1～3中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中R2是芳基，或被选自取代基A的1～3个取代基取代的芳基。5.权利要求1～3中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中R2是被选自取代基A的取代基取代的芳基。6.权利要求1～5中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中A是羰基。7.权利要求1～6中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中B是单键。8.权利要求1～7中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中D是氧原子。9.权利要求1～8中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中E是碳原子数1～4的亚烷基。10.权利要求1～8中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中E是碳原子数2～3的亚烷基。11.权利要求1～10中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中12.权利要求11的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中环基G是被选自取代基B的1～2个取代基取代的环戊烷环或环戊烯环。13.权利要求11的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中环基G是被一个羟基取代的环戊烷环或环戊烯环。14.权利要求1～13中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中n是1或2。15.权利要求1～13中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物，其中n是2。16.权利要求1中，选自下列任一化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]-1{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]和-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]。17.权利要求1中，选自下列任一化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(2-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基}螺[(3-羟基)-2,3-二氢化茚-1,4’-哌啶]。18.含有选自权利要求1～13中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物作为有效成分的药物。19.含有选自权利要求1～13中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物作为有效成分的哮喘和/或支气管炎预防剂或治疗剂。20.含有选自权利要求1～13中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物作为有效成分的鼻炎预防剂或治疗剂。21.含有选自权利要求1～13中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物作为有效成分的变应性变态反应的预防剂或治疗剂。22.含有选自权利要求1～13中任一项的化合物，其药理上可接受的盐、其酯、或其其它衍生物作为有效成分的尿失禁预防剂或治疗剂。全文摘要本发明提供了对NK文档编号C07D413/06GK1294588SQ99804436公开日2001年5月9日申请日期1999年1月22日优先权日1998年1月23日发明者西刚秀,山口武,饭尾幸子,竹元利泰,中岛胜义申请人:三共株式会社