专利名称：外敷用抗甲状腺软膏及其制备方法
技术领域：
本发明属于外敷用抗甲状腺软膏药物领域。
背景技术：
甲亢是一种常见病，多发病。自从1942年硫脲类和咪唑类抗甲状腺药物(以下简称OATD)诞生以来，OATD一直是甲状腺功能亢进症(以下简称甲亢)的主要治疗方法。由于OATD本身的药理性质和口服的用药途径，具有疗效慢、不稳定，停药后缓解率低和一些全身副作用的缺点，因此，在1993年陈凌等人研制出“外敷用抗甲状腺乳膏”，并申请发明专利，已经授权，其专利号为ZL93111370.9(以下称为原发明)。原发明公开了一种含有抗甲状腺药物、糖皮质激素的水包油型乳膏，用它涂敷在甲状腺表面皮肤治疗甲状腺功能亢进症取得了比传统的OATD疗效好、无明显全身副作用的效果。然而，在临床中发现，许多甲亢病人应用这种外敷用抗甲状腺乳膏后出现了颈部涂敷部位明显的皮肤副作用，如皮肤不适、烧灼感、皮肤紧缩、瘙痒感、充血、丘疹及红肿等，致使一些病人被迫停药，严重影响了该药的应用。
发明内容
本发明的目的是克服已有药物的缺点，提出一种对颈部涂敷部位的皮肤副作用少、疗效更好、无明显全身副作用的外敷用抗甲状腺软膏。
本发明的外敷用抗甲状腺软膏组分及其质量百分数糖皮质激素0.01-0.9596、抗甲状腺药物10.5-30％、透皮促进剂0.05-0.95％、油性基质4.1-43％、水溶性基质0-10％、防腐剂0-1.0％、抗氧剂0-1.0％、香精0-1％，余量为蒸馏水。
所述的糖皮质激素，包括常用的氟轻松(fluocinolone)及其醋酸酯(acetic ester)，曲安西龙(triamcinolone)及其醋酸酯(acetic ester)、异丁酸酯(sobutylate)与琥珀酸酯(succinate)，哈西奈德(halcinonide)，氢化可的松(hydrocortisone)及其醋酸酯(acetic ester)、丁酸酯(butyrate)、丁酸丙酸酯(butyrate propionate)、环戊丙酸酯(cipionate)、叔丁基乙酸酯(tertiary butyl acetate)、戊酸酯(valerate)与醋酸丙酸酯(aceponate)，地塞米松(dexamethasone)及其醋酸酯(acetic ester)、二异丙基氟磷酸酯(diisopropyl fluoro phosphate ester)、间磺酸苯甲酸酯(metasulfobenzoate)、叔丁基乙酸酯(tert.butylacetate)与2-氯-62-氟酯(卤米松，halomethasone)、三氧-十一酸酯(trioxo-undecanoate)、异烟酸酯(isonicotinicoate)与戊酸酯(valerate)，氟氢可的松(fludrocortisone)及其醋酸酯(acetic ester)与琥珀酸酯(succinate)，曲安奈德(triamcinolone acetonide)及其醋酸酯(acetic ester)，倍他米松(betamethasone)及其醋酸酯(acetic ester)、二丙酸酯(dipropionate)、乙丁酯(betamethasone acibutate)、戍酸酯(valerate)、琥珀酸酯(succinate)、安息香酸酯(benzoate)、磷酸酯(phosphate)与戊乙酸酯(valeroacetate)，倍氯米松(beclomethasone)及其二丙酸酯(dipropionate)，丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)，氟氢缩松(flurandrenolide)，泼尼松(prednisone)及其醋酸酯(acetic ester)与十六酸酯(palmitate)，氢化泼尼松(prednisolone)及其醋酸酯(acetic ester)、间磺酸苯甲酸酯(metasulfobenzoate)、十六酸酯(palmitate)、戍酸酯(valerate)与戊乙酸酯(valeroacetate)，二氟拉松(diflorasone)及其醋酸酯(acetic ester)，安西奈德(amcinonide)，莫米松(mometasone)及其糠酸酯(furoate)，甲泼尼龙(methylprednisolon)及其醋酸酯(acetic ester)、环戊丙酸酯(cipionate)、磷酸酯(phosphate)与琥珀酸酯(succinate)，丁酸氯倍他松(clobetasonebutyrate)，氟米松(flurometholone)，阿氯米松(alclometasone)及其二丙酸酯(dipropionate)，二氟可龙(difluprednate)，地泼罗酮(deprodone)及其丙酸酯(propionate)，氟氢缩松(fludroxycortide)，去羟米松(desoximetason)在内的任一种。
所述的抗甲状腺药物包括咪唑和硫脲类抗甲状腺药物在内的任一种，其中咪唑类抗甲状腺药物为甲巯咪唑或卡比马唑，硫脲类抗甲状腺药物为丙基硫氧嘧啶或甲硫氧嘧啶。
所述的透皮促进剂包括1-牻牛儿基-氮杂环庚-2-酮、1-法尼基-氮杂环庚-2-酮、氮酮、2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5-二甲基-2-吡咯酮、1-7基-2-吡咯酮、2-吡咯酮-5-羧酸、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜、癸基甲基亚砜、六亚甲基月桂酰胺、尿素、油酸在内的任一种或两种。
所述的油性基质包括羊毛脂、羊毛醇、液体石腊、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白蜡、蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、二甲聚硅、甲苯聚硅、乙二醇单硬脂酸酯、月桂酸、硅油在内的任两种或两种以上。
所述的水溶性基质包括卡波姆、聚乙二醇、海藻酸钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧乙基纤维素、甘油明胶、淀粉甘油在内的任一种或两种。其中使用卡波姆时，因其为酸性，必须加乙醇研磨，再滴入10％氢氧化钠，调整PH值为7-8，呈透明粘稠液体。
所述的防腐剂包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲醇麝香草酚在内的任一种、两种或两种以上。
所述的抗氧剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、异抗坏血酸、二叔丁对甲酚在内的任一种、两种或两种以上。
本发明的外敷用抗甲状腺软膏的制备方法(1)糖皮质激素加乙醇，研磨成均匀混悬液；(2)将防腐剂及抗氧化剂放入蒸馏水中混匀(3)将抗甲状腺药物、水溶性基质、步骤(1)得到的糖皮质激素混悬液及步骤(2)水溶液混合得到的溶液，加热至70-80℃，混匀，得到水相；(4)将油性基质混合，加热至70-80℃，混匀，得到油相；(5)将步骤(4)中得到的油相倒入步骤(3)的水相中，加热80℃，搅拌均匀；(6)待温度下降后加入香精，充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏。
步骤(2)中所述的防腐剂和抗氧剂的量同时为零时，另一组分蒸馏水加入步骤(3)的物质中混匀。
本发明具有以下优点1.本发明将糖皮质激素的用量降至0.01～0.95％，并剔除了对皮肤有刺激性或过敏性及明显影响皮肤正常功能的成分，如剔除原发明中的十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、丙二醇和凡士林，保证了药物的长期应用。
2.本发明将抗甲状腺药物用量增加到10.5-30％，而且选择了较合适的促渗剂的量，采用了更能促进主药透皮吸收的基质成分，如羊毛脂等。
3.临床试验证明，本发明的乳膏无明显全身副作用，克服了原发明专利的主要缺点，即颈部涂敷部位的皮肤副作用，明显减少了病人的痛苦，提高了治疗甲亢的效果，为甲亢病人提供了一种更为安全、合理的治疗性药物，有利于本发明大规模推广应用。
为证明本发明的实验效果，以体外经皮扩散试验、甲状腺及血清药物含量测定，并与原发明进行对比。结果表明，本发明的糖皮质激素及抗甲状腺药物透皮释放量明显增加，甲状腺内含量明显增高(P＜0.001)，而血液中浓度无明显增加(P＞0.05)。
为证明本发明临床效果，以本发明的外敷用抗甲状腺软膏和原发明的外敷用抗甲状腺乳膏对初发或复发未治疗的122例弥漫性甲状腺肿伴甲亢(弥漫性甲亢，Graves disease，GD)进行临床对比观察，。122例随机分为本发明组62例和原发明组60例。两组基础情况无显著性差异。两组分别应用外敷用抗甲状腺软膏和乳膏作甲状腺表面皮肤涂敷治疗，每次量0.3克/次，3次/日，早、中、晚各一次。每周查一次甲状腺功能，包括三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)或/及游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)。待增高的甲状腺功能降至正常1-2周后，改为2次/日，早、晚各一次。2周后，改为1次/日维持治疗。整个疗程均为1.5年。疗程结束停药后，分别对本发明组54例和原发明组52例观察了甲亢复发情况，观察时间分别为12.6±1.6个月、12.8±1.3个月。
临床对比的指标有(1)治疗效果包括甲亢症状、甲状腺大小、血管杂音及甲状腺功能的改变；(2)抗甲状腺药物常见的全身副作用，包括血液白/粒细胞减少、药物性肝损害及药物性皮疹；(3)糖皮质激素常见的全身副作用包括柯兴氏综合症、血压增高及血糖增高；(4)颈部涂敷部位的皮肤副作用包括症状(如紧缩感、烧灼感、刺痛、瘙痒及严重不适)、皮肤刺激性或过敏性损害表现(包括萎缩、充血、红肿、皲皱、丘疹及斑块)、皮肤感染表现(包括毛囊炎及疖肿)、泌汗异常表现(如汗疹)及因上述皮肤副作用的停药率与其中的永久性停药率。其结果见表1。
表1.本发明组和原发明组疗效及副作用的比较
注与原发明组比较，*P＜0.01此外，对上述原发明组中因局部皮肤副作用较严重而被迫永久性停药的7例病人，改用本发明治疗以进行自身前后对比。其结果是，除1例仍有较严重的暂时性皮肤副作用而停药外，其他6例均无明显局部皮肤副作用、未影响继续用药治疗。
上述临床观察表明本发明与原发明相比较，局部皮肤副作用明显减少，大大提高了病人用药治疗的依从性和使用率，这是最突出的优点。此外，本发明还进一步提高了治疗甲亢的效果，没有明显的全身副作用。
具体实施例方式
下面通过具体实例进一步说明本发明的特点。
实例1-5实例1-5的原料组份及质量百分含量见表2。制备过程如下(1)将糖皮质激素加乙醇，制得混悬液；(2)将防腐剂及抗氧剂放入蒸馏水中混匀；(3)抗甲状腺药物、水溶性基质以及步骤(1)、(2)的混悬液混合加热至75±5℃，混匀，得到水相；(4)将油性基质混合、加热，混匀，得到油相；(5)将油相与水相混合，加热至80℃，待冷却后加入香精即得到软膏。
表2.
实例6本实例是几个临床典型病例治疗情况(1)××，女，25岁。2个月前，因患甲亢口服甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶出现严重粒细胞减少而停用。由于甲亢未控制、已无口服抗甲状腺药物可用，应用原发明抗甲状腺乳膏制剂治疗。应用第3天时，颈部涂敷部位出现潮红、刺痒。第7天时，局部皮肤损害继续加重，表现为红斑、肿胀，痒痛难忍。停药7天后，上述皮肤病变基本消失。此时，甲亢进一步加重。遂改用本发明的抗甲状腺软膏新制剂治疗。治疗后3周，甲状腺功能恢复正常、甲亢症状消失。此后，涂敷1.5年，甲亢控制良好。疗程结束停药后2年，甲亢无复发。用药期间，粒细胞正常，颈部涂敷部位及全身无任何副作用。
(2)××，女，35岁。因甲亢合并剧烈呕吐求治。由于病人不能服药，颈部涂敷原发明抗甲状腺乳膏制剂以治疗甲亢。因病人甲亢未控制引起全身多汗，加上当时气候炎热，头颈部经常大汗淋漓。在涂敷乳膏后，因局部汗液蒸发障碍出现汗疹，并继发感染成为痱疖。后皮科建议停药，并给予局部处理，皮肤病变逐渐消失。由于甲亢表现更趋明显，又用本发明的抗甲状腺软膏新制剂治疗。3天后，呕吐消失。2周后，甲亢控制。疗程1.5年中，病情十分稳定。颈部涂敷部位及全身无任何不良反应。
(3)××，女，40岁。罹甲亢6年，曾先后口服甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗甲亢出现严重药物性肝损害并黄疸而被迫停药。后用原发明抗甲状腺乳膏制剂涂敷治疗甲亢，颈部皮肤出现紧缩和焼灼感及局部潮红，病人仍坚持治疗。治疗后第30天，甲状腺功能降至正常。由于颈部皮损日渐加重，出现红肿，伴明显刺痛和瘙痒感而停止用药。停药后，病人甲亢明显加重。遂改用本发明的抗甲状腺软膏治疗。治疗后，第21天甲状腺功能及肝功能恢复正常。病人持续涂敷1年，甲状腺功能一直正常，未出现颈部皮损、不适和全身副作用。
权利要求
1.一种外敷用抗甲状腺软膏，其特征在于原料的成份及其质量的百分数糖皮质激素0.01-0.95％、抗甲状腺药物10.5-30％、透皮促进剂0.05-0.95％、油性基质4.1-43％、水溶性基质0-10％、防腐剂0-1.0％、抗氧剂0-1.0％、香精0-1％，余量为蒸馏水。
2.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺软膏，其特征在于所述的抗甲状腺药物包括咪唑或硫脲类抗甲状腺药物在内的任一种，其中咪唑类抗甲状腺药物为甲巯咪唑或卡比马唑，硫脲类抗甲状腺药物为丙基硫氧嘧啶或甲硫氧嘧啶。
3.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺软膏，其特征在于所述的糖皮质激素，包括氟轻松及其醋酸酯，曲安西龙及其醋酸酯、异丁酸酯与琥珀酸酯，哈西奈德，氢化可的松及其醋酸酯、丁酸酯、丁酸丙酸酯、环戊丙酸酯、叔丁基乙酸酯、戊酸酯与醋酸丙酸酯，地塞米松及其醋酸酯、二异丙基氟磷酸酯、间磺酸苯甲酸酯、叔丁基乙酸酯与2-氯-62-氟酯、三氧-十一酸酯、异烟酸酯与戊酸酯，氟氢可的松及其醋酸酯与琥珀酸酯，曲安奈德及其醋酸酯，倍他米松及其醋酸酯、二丙酸酯、乙丁酯、戍酸酯、琥珀酸酯、安息香酸酯、磷酸酯与戊乙酸酯，倍氯米松及其二丙酸酯，丙酸氯倍他索，氟氢缩松，泼尼松及其醋酸酯与十六酸酯，氢化泼尼松及其醋酸酯、间磺酸苯甲酸酯、十六酸酯、戍酸酯与戊乙酸酯，二氟拉松及其醋酸酯，安西奈德，莫米松及其糠酸酯，甲泼尼龙及其醋酸酯、环戊丙酸酯、磷酸酯与琥珀酸酯，丁酸氯倍他松，氟米松，阿氯米松及其二丙酸酯，二氟可尨，地泼罗酮及其丙酸酯，氟氢缩松，去羟米松在内的任一种。
4.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺软膏，其特征在于所述的透皮促进剂包括1-牻牛儿基-氮杂环庚-2-酮、1-法尼基-氮杂环庚-2-酮、氮酮、2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5-二甲基-2-吡咯酮、1-乙基-2-吡咯酮、2-吡咯酮-5-羧酸、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜、癸基甲基亚砜、六亚甲基月桂酰胺、尿素、油酸在内的任一种或两种。
5.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺软膏，其特征在于所述的油性基质所述的油性基质包括羊毛脂、羊毛醇、液体石腊、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白蜡、蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、二甲聚硅、甲苯聚硅、乙二醇单硬脂酸酯、月桂酸、硅油在内的任两种或两种以上。
6.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺软膏，其特征在于所述的水溶性基质包括卡波姆、聚乙二醇、海藻酸钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧乙基纤维素、甘油明胶、淀粉甘油在内的任一种或两种，其中使用卡波姆时，因其为酸性，必须加乙醇研磨，再滴入10％氢氧化钠，调整PH值为7-8，呈透明粘稠液体。
7.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺软膏，其特征在于所述的防腐剂包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲醇麝香草酚在内的任一种、两种或两种以上。
8.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺软膏，其特征在于所述的抗氧剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、异抗坏血酸、二叔丁对甲酚在内的任一种、两种或两种以上。
9.权利要求1所述的外敷用抗甲状腺软膏的配制方法，其特征在于制备过程如下(1)糖皮质激素加乙醇，研磨成均匀混悬液；(2)将防腐剂及抗氧化剂放入蒸馏水中混匀；(3)将抗甲状腺药物、水溶性基质、步骤(1)得到的糖皮质激素混悬液及步骤(2)水溶液混合得到的溶液，加热至70-80℃，混匀，得到水相；(4)将油性基质混合，加热至70-80℃，混匀，得到油相；(5)将步骤(4)中得到的油相倒入步骤(3)的水相中，加热80℃，搅拌均匀；(6)待温度下降后加入香精，充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏。
10.按照权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的防腐剂和抗氧剂组分的量均为零时，另一组分蒸馏水加入步骤(3)的物质中混匀。
全文摘要
本发明是一种外敷用抗甲状腺软膏，是由糖皮质激素、抗甲状腺药物、透皮促进剂、油性基质、水溶性基质和蒸馏水等为原料制成的软膏。本发明的软膏对局部皮肤副作用明显减少，无明显全身副作用，而且提高了治疗甲亢的效果，是一种更为安全、合理治疗甲亢的药物。
文档编号A61K9/00GK1692940SQ20051007095
公开日2005年11月9日 申请日期2005年5月18日 优先权日2005年5月18日
发明者陈凌 申请人:陈凌