一种治疗小儿急性扁桃体炎的中药制剂的制作方法

专利名称：一种治疗小儿急性扁桃体炎的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗小儿炎症的中药制剂及其制备方法，特别涉及一种用于治疗各种原因引起的咽痛、灼热，吞咽不利，喉核(扁桃体)红肿，发热，咳嗽，有痰，舌红苔黄，脉数的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
乳蛾相当于西医学的扁桃体炎，扁桃体炎与咽炎、急性喉炎、急性鼻炎等同归与上呼吸道感染。临床上又将扁桃体炎分为急性扁桃体炎和慢性扁桃体炎。急性扁桃体炎在儿科多见于4岁以上小儿，一年四季均可发病，小儿患者症状较成人患者重，常伴有高热。若治疗得当，一般预后良好，但婴幼儿的病程较长，可迁延不愈或反复发生，如不及时恰当治疗，它一旦成为病灶，细菌就会在此繁殖，并产生毒素，随血液进入人体，使人体发生免疫反应，而这种免疫反应是一种异常过敏状态，可以进一步导致不少脏器得病，如肾炎、风湿热或风湿性心脏病长期不翕反复发病的乳蛾，亦可形成反复呼吸道感染，降低小儿机体免疫力，影响小儿的健康成长。因此，乳蛾虽是局部病证，但不能对其掉以轻心，因为上述并发症的危害远远超过扁桃体炎本身的危害，因此必须积极治疗。
扁桃体炎大部分是由病毒感染引起的，少数由细菌和支原体引起，常见病毒为鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、柯萨奇病毒等。细菌感染多继发于后。在病毒感染阶段，使用抗菌素治疗效果不佳。目前许多家长，包括有些医生在病毒感染时往往使用抗菌素治疗，造成滥用抗菌素，给患儿带来不少毒副作用。中药治疗因此是一个方向。
近年来，随着临床研究的深入，市场上也出现一些小儿急性扁桃体炎的中药制剂，但现有药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。
有鉴于此，本发明人研制一种服用方便、作用平稳、疗效确切、剂型稳定、质量可控且无毒副作用的小儿急性扁桃体炎的纯中药制剂，以满足广大患者的需求。

发明内容
本发明提供一种小儿急性扁桃体炎的中药制剂，该制剂由以下重量配比的中药原料制成金银花250-1000重量份、连翘250-1000重量份、黄芩150-600重量份、赤芍150-600重量份、青蒿150-600重量份、牛蒡子100-400重量份、射干100-400重量份、浙贝母100-400重量份、马鞭草100-400重量份。
优选的是金银花375-666重量份、连翘375-666重量份、黄芩225-400重量份、赤芍225-400重量份、青蒿225-400重量份、牛蒡子150-266重量份、射干150-266重量份、浙贝母150-266重量份、马鞭草150-266重量份。
最优选的是金银花500重量份、连翘500重量份、黄芩300重量份、赤芍300重量份、青蒿300重量份、牛蒡子200重量份、射干200重量份、浙贝母200重量份、马鞭草200重量份。
以上组成中，各味药的重量是以生药计算的，若每1重量份以克为单位，上述配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000克，口服液1000ml等。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成中的中药原料，尤其是佐药和使药可以用适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂，优选的是单位剂量的药物制剂形式，在制成药物制剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型选自片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。优选的是口服制剂形式，最优选的是颗粒剂。
本发明的药物制剂，其药物活性物质是经过提取加工制得的，加工方法如下连翘、青蒿，进行水蒸气蒸馏，提取挥发油，用β-环糊精研磨包结后备用；提油后的药液滤过，另置；药渣中加入金银花、黄芩、牛蒡子、马鞭草，加水煎煮合并提取液，滤过，滤液与提油后药液合并，浓缩得清膏；赤芍、射干、浙贝母乙醇提取，提取液浓缩至清膏；上述清膏合并与用β-环糊精研磨包结后的挥发油一起，组成本发明的药物活性物质，该活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术即可制成本发明的中药制剂。
本发明的颗粒剂的制备方法可以是以上九味，连翘、青蒿，粉碎成粗颗粒，加20倍量水，进行水蒸气蒸馏，提取2小时后，收集挥发油，用10倍量β-环糊精研磨包合，干燥，研细，备用；提油后的药液滤过，另置；药渣中加入金银花、黄芩、牛蒡子、马鞭草等药材，加水煎煮3次，每次10倍量水，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液与提油后药液合并，浓缩至相对密度约为1.05(60℃)的清膏；赤芍、射干、浙贝母加热回流提取3次，每次加7倍量70％乙醇，每次3小时，合并提取液，滤过，滤液碱压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度约为1.05(60℃)的清膏；将上述清膏合并，混匀，进行喷雾干燥，得干粉。加入挥发油β-环糊精包合物，加适量蛋白糖和糊精，混合均匀，用80％乙醇润湿，过14目筛，湿颗粒40℃烘干，干颗粒整粒后成1000g颗粒，分装，每袋5g，即得。
本发明的药物制剂，根据需要可以加入一些药物可接受的载体，可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂，如将药物活性物质与药物可接受的载体混合。所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明的中药制剂，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。
本发明最优选的配方列在本发明实施例中。
本发明的中药制剂，具有清热，解毒，利咽。主治小儿急性扁桃体炎初起，邪热蕴结证，证见咽痛、灼热，吞咽不利，喉核(扁桃体)红肿，发热，咳嗽，有痰，舌红苔黄，脉数。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
观察本发明的中药颗粒剂(称为银牛颗粒或小儿银牛颗粒，通过实施例1方法制备)治疗小儿急性扁桃体炎的疗效。
一、解热作用1.对伤寒一副伤寒甲、乙三联菌苗致热家兔的解热作用取家兔50只，实验前一天下午和当天上午，分别用电子测温计，预测肛温(超过39℃或一日内体温波动＞0.6℃者剔除)取其平均值做为基础体温，逐只称重，经耳缘静脉，注入伤寒一副伤寒甲、乙三联菌苗0.75ml/kg，1小时后测其升温程度，以≥0.8℃视为合格，分成药物高、中、低剂量组、APC组、小儿热速清组和空白组，给药剂量分别为8.27g/kg、4.13g/kg、2.07g/kg、0.0233g/kg和3.06ml/kg，按5ml/kg兔重的体积灌胃，空白组给等体积的水灌胃。然后分别于给药0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h、6.0h复测肛温，与基础体温比较然后计算温差，并将结果进行组间统计学处理(见表1)表1.结果表明本品有明显的解热作用，高、中剂量药后30分钟即可起效，可明显拮抗90-120分钟的发热高峰，解热作用可持续4小时；高剂量解热作用可持续5小时。低剂量药后60分钟起效，拮抗90-120分钟的发热高峰作用不明显，解热作用可持续3小时。高剂量在高剂量在药后60-90分钟的解热作用上与APC相当。
在拮抗90-120分钟的发热高峰方面以高剂量效果最佳，药后6小时的发热时程内与对照组比较分别有不同程度的显著性差异；提示本品对伤寒——副伤寒甲、乙三联菌苗致家兔发热模型有较好的治疗作用。
2.对2、4-二硝基酚致热大鼠的解热作用取大鼠60只，实验前一天下午和当天上午，分别用电子测温计，预测肛温(超过39℃或一日内体温波动＞0.5℃者剔除)取其平均值做为基础体温，逐只称重。经皮下注入2、4-二硝基酚0.75ml/kg，1小时后测其升温程度，以≥0.8℃视为合格，然后将大鼠随机分成空白对照组、药物高、中、低剂量组、APC组和小儿热速清组，给药剂量分别为15.95g/kg、7.97g/kg、3.99g/kg、0.045g/kg和5.91ml/kg，按1ml/100g鼠重的体积灌胃，空白组给等体积的水灌胃。然后分别于给药0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h复测肛温，与基础体温比较然后计算温差，并将结果进行组间统计学处理(见表2)。
表1银牛颗粒解热作用(X±s，n＝10)

表2.银牛颗粒解热作用(X±s，n＝10)

注与正常组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与APC对照组比较&P＜0.05；与高剂量组比较$P＜0.05与热速清组比较@P＜0.05结果表明本品有明显的解热作用，高、中、低剂量药后60分钟即可起效，可不同程度地明显拮抗90-120分钟的发热高峰，解热作用可持续2-5小时。提示本品对2、4一二硝基酚致大鼠发热模型有较好的治疗作用。
二、抗炎作用1.对2％复合巴豆油致小鼠耳肿胀的影响取健康小鼠60只，雄性，体重18-22g，随机分为5组，本发明中药制剂颗粒剂高、中、低剂量组，扶他林对照组，小儿清咽冲剂组，空白对照组，分别给予本发明中药制剂颗粒剂23.03g/kg、11.52g/kg、5.76g/kg、9.75mg/kg、10.24g/kg，蒸馏水对照组给等体积蒸馏水灌胃，均按0.25ml/10g体重的体积灌胃给药，连续3天，末次药前禁食12小时，药后1小时，将2％复合巴豆油0.1ml均匀涂抹在小鼠右耳两面致炎，4小时后用直径为9mm的打孔器在左、右耳的同一位置砸下圆形耳片，用Mettler-Toledo精密型电子天平精称其重量，计算其肿胀程度和肿胀率和肿胀抑制率，进行组间t检验，结果见表3。
肿胀程度＝右耳重-左耳重肿胀率＝(右耳重-左耳重)÷左耳重×100％肿胀抑制率＝(空白组肿胀率-药物组肿胀率)÷空白组肿胀率×100％表3.本发明中药制剂颗粒剂对2％复合巴豆油致小鼠耳肿胀的影响(X±s，n＝10)

注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与扶他林对照组比较&P＜0.05&&P＜0.01。&&&P＜0.001。
与高剂量组比较$P＜0.05。$$P＜0.01，$$$P＜0.001表3结果可见在对2％复合巴豆油致小鼠耳肿胀的影响中有明显的抗炎作用，本发明中药制剂颗粒剂高、中、低剂量均能显著抑制2％复合巴豆油所致的小鼠耳肿胀作用，降低其肿胀程度，提高其肿胀抑制率。高、中、低剂量与空白对照组比较分别有极显著性差异、非常显著性差异；高剂量作用强度与扶他林相当，高、中剂量明显优于小儿清咽冲剂。低剂量作用强度与小儿清咽冲剂相当。
2.对大鼠炎症组织内PGE2合成的抑制作用取160--180g左右大鼠50只，雌雄不拘随机分为5组，本发明中药制剂颗粒剂高、中、低剂量，扶他林对照组和空白对照组，每组10只，给药剂量同上，连续给药三天，末次药后1小时，右后足皮下注射1％角叉菜胶0.1ml，致炎后4小时，处死大鼠，在踝关节上0.5cm处剪下肿胀足，剥皮，剪碎，生理盐水5ml浸泡1小时，浸泡液离心(1500rpm)10分钟，吸取上清液0.1ml，加0.5mol/L的KOH-MeOH溶液2.0ml，50℃恒温异构20分钟，用甲醇稀释至20.0ml，在波长278nm处，用UV-2100紫外分光光度计测定其吸光度(A)值，结果进行组间t检验，结果见表4。
表4.本发明中药制剂颗粒剂对炎症组织内PGE2含量的影响(X±s，n＝10)

注与空白对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与扶他林组比&P＜0.05，&&P＜0.01，&&&P＜0.001与高剂量组比$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001表4结果可见高、中、低剂量分别能不同程度地抑制大鼠炎症组织内PGE2的合成，高、中、低剂量与空白对照组比较分别有极显著性、非常显著性和显著性差异；经过统计学处理提示其高剂量作用强度与扶他林相当。
三、对0.6％HAC致小鼠疼痛反应的镇痛作用取18--20g雄性健康小鼠若干，随机分为6组，本发明中药制剂颗粒剂高、中、低剂量，扶他林片组，小儿清咽冲剂组和空白对照组，分别给予本发明中药制剂颗粒剂23.03g/kg、11.52g/kg、5.76g/kg、10.24g/kg，扶他林片9.75mg/kg，均按0.25ml/10g体重的体积灌胃给药，空白对照组给等体积的水灌胃给药，连续3天，分别测定末次药后1小时腹腔注射0.6％HAC 0.1ml/10g鼠重，记录出现扭体反应的潜伏期和15分钟内的扭体次数，结果进行组间统计学处理，按公式计算疼痛抑制率(％)，数据分别见表5。
疼痛抑制率＝(空白对照组扭体次数一药物组扭体次数)÷空白对照组扭体次数×100％表5.本发明中药制剂颗粒剂对0.6％HAC致小鼠疼痛反应的影响(X±s，n＝10)

注与空白对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与扶他林对照组比&P＜0.05，&&P＜0.01，&&&P＜0.001与高剂量组比$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001由表3结果可见，高、中剂量均能明显抑制小鼠的扭体潜伏期。与水对照组比较有不同程度的显著性差异；本发明中药制剂颗粒剂高、中、低剂量均能明显减少小鼠的扭体次数。与水对照组比较有不同程度的显著性差异，提示本发明中药制剂颗粒剂有较好的镇痛作用。从疼痛抑制率结果看本发明中药制剂颗粒剂高剂量与扶他林相当，优于小儿清咽冲剂。本发明中药制剂颗粒剂中、低剂量与小儿清咽冲剂相当。
四、体内抗病源微生物作用1.对小鼠的体内抑菌作用(1).菌液制备实验前三天开启菌种，乙型溶血性链球菌(02403)、金黄色葡萄球菌(25923)、流感杆菌(02006)分别定量接种于适宜的MH肉汤或含10％羊血的MH肉汤中，37℃温孵6小时，取菌液0.1ml转种于10mlMH肉汤或含10％羊血的MH肉汤中，37℃温孵18小时，反复转种三次，得实验原菌液，终浓度为1×106-9CFU/ml。
(2).MLD测试用生理盐水将菌液进行适当稀释，用0.5％胃膜素进行递次稀释，取上述小鼠进行各菌株的最小致100％动物死亡(MLD)的测试。测得金黄色葡萄球菌的MLD为5×106CFU/ml，流感杆菌的MLD为5×107CFU/ml，乙型溶血性链球菌的MLD为1×106CFU/ml。
(3).感染小鼠取上述小鼠150只，按体重随机分为水对照组、本发明中药制剂颗粒剂高、中、低剂量组、左氧氟沙星片组，实验前禁食6小时不禁水，实验前24小时预给药2次，每只小鼠分别腹腔注射各株菌的0.5ml MLD菌量。每组小鼠共10只，并于感染后1、6、12、24、48、72小时再各按上述浓度继续给药；观察、记录感染后6、12、24、48、72小时各组小鼠的累积死亡数。实验结果进行组间X2检验和直接计算概率，结果见表6。
表6.小儿银牛颗粒对主要致病菌的体内抑制效应

注与空白对照组比*P＜0.05，**P＜0.01’***P＜0.001，与左氧氟沙星对照组比$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001，表6结果表明水对照组动物感染上述三种细菌后30分钟出现怠动、继而出现卧位、精神萎靡、呼吸急促，在24小时之内发生大多数死亡。本发明中药制剂颗粒剂组动物感染后也出现上述症状，随着用药剂量的增加，感染、死亡时间延迟，但本发明中药制剂颗粒剂对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌和流感杆菌造成的体内感染有明显的保护作用，其作用强度与左氧氟沙星片相当。采用金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、流感杆菌腹腔注射，观察了本发明中药制剂颗粒剂对小鼠的死亡保护作用，用左氧氟杀星片作阳性对照。结果显示本发明中药制剂颗粒剂高剂量对乙型溶血性链球菌有显著的抑制作用，对金黄色葡萄球菌亦有一定的抑制作用。
2.对小鼠的体内抗病毒作用将甲型流感病毒A3/京防/32/92、乙型流感病毒B/沪防/3/95复苏培养，按文献[1]方法，将病毒进行10倍连续稀释(10-1～10-8)每个浓度经鼻接种4只小鼠，观察2周，记录小鼠发病、死亡情况，推算其最小致死剂量(MLD)。
取小鼠100只，随机分为10组，本发明中药制剂颗粒剂高、中、低剂量组、病毒灵组和蒸馏水对照组，给药组预给药3天，对照组给等体积蒸馏水对照，各小鼠乙醚浅麻，经鼻滴入最小致死剂量的菌液0.2ml/只，接种后再继续给药3天，记录小鼠感染14天内发病死亡情况，观察其对病毒的抑制效应，结果进行组间卡方检验处理。(见表7)
表7.小儿银牛颗粒对常见病毒的体内抑制效应

注与空白对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，与病毒灵对照组比$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001，表7结果表明用致死剂量病毒感染小鼠后，甲型流感病毒水对照组90％的动物一天内发病死亡，其余动物7天内也相继死亡。本发明中药制剂高剂量对病毒体内致死效应的抑制率达80％，中剂量的抑制率为60％，低剂量的抑制率为50％、病毒灵片的抑制率为100％。经卡方检验处理和直接概率计算与病毒对照组比较，高、中剂量分别有非常显著性和显著性差异，低剂量有一定的作用趋势。
本发明还包括本发明的制剂，特别是颗粒剂的质量控制方法，该方法包括性状、鉴别、检查、含量测定等内容，具体是[性状]本颗粒剂为浅棕色颗粒，气微香，味甜。
(1)取本颗粒剂细粉2g，加入乙醚20ml，加热提取0.5h，取下，放冷，弃去乙醚液，挥干溶剂，加入无水乙醇20ml，加热提取0.5h，取下，放冷，滤液蒸干，残渣以水5ml，溶解，移至D101型大孔吸附树脂柱上(内径1.5cm，长度12cm)，用水100ml洗脱，弃去水液，用3％乙醇50ml洗脱，弃去，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液50ml，蒸干，残渣以乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液.另取连翘苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品液，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-甲酸(9∶1.5∶0.1)展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇液，105℃加热5分钟显色，供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上显相同颜色的斑点。
(2)供试品溶液制备同鉴别(1).另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品液，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB试验)吸取供试品溶液10ul，对照品溶液5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿甲醇(5∶1)展开，取出，晾干，喷以茄香醛试液显色，105℃加热5分钟显色.供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本颗粒剂5g，研成细粉，加入1ml氨水和50ml氯仿，水浴回流加热1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣以氯仿2ml溶解，作为对照品溶液。另取贝母素甲对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液，4ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-氨水(17∶2∶1)展开，取出，晾干，喷以稀碘秘钾液。供试品在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的班点。
(4)取本颗粒剂2.5g，研细，加乙醇20ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液。另取牛蒡子苷对照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液4ul，点于同一块硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(40∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇液，105℃加热5分钟，供试品色谱在与对照品色谱相对应的位置上显相同颜色的班点。
(5)取本颗粒剂5g，研细，加甲醇30ml，水浴回流提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣以水20ml使溶解，滤过，滤液中加盐酸，调PH至2，用乙酸乙酯提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣以甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液，另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液4ul，点于同一块硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水(5∶1∶1∶1)展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇液。供试品色谱在与对照品色谱在与对照品色谱相对应的位置上显相同颜色的班点。
应符合颗粒剂项下有关的各项规定(《中国药典》2000年版一部附录)。
照高效液相色谱法(附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键含硅胶为填充剂甲醇-0.4％磷酸水溶液(20∶80)为流动相；检测波长为327nm。理论塔板数按绿原酸峰计算应不低于1000。
对照品溶液的制备精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含50ug的溶液，即得(10℃下保存)。
供试品溶液的制备取本品细粉约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，即得。本颗粒剂每包含金银花以绿原酸(C10H1XO9)计，不得少于13mg。本发明的治疗小儿急性扁桃体炎的中药制剂，以中医理论为指导，具有简便易服、易吸收等优越性，进而深受广大患者的观迎。
本发明中药制剂在治疗属风热证的小儿急性扁桃体炎、急性咽炎上，除清热功能以外，能同时兼顾疏风、解毒、利咽三大功效，在功能主治上较以往品种有很大的创新性。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1金银花500g、连翘499g、黄芩300g、赤芍300g、青蒿299g、牛蒡子200g、射干199g、浙贝母200g、马鞭草199g。
以上九味，连翘、青蒿粉碎，进行水蒸气蒸馏，提取1.5小时，收集挥发油，用β-环糊精研磨包结备用；提油后的药液滤过，另置；药渣中加入金银花、黄芩、牛蒡子、马鞭草，加水煎煮2次，每次12倍量水，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液与提油后药液合并，减压浓缩至相对密度约为1.05(60℃)的清膏；赤芍、射干、浙贝母加热回流提取4次，每次加8倍量90％乙醇，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度约为1.05(60℃)的清膏；将上述清膏合并，混匀，进行喷雾干燥，得干粉，加入β-环糊精包合物，加适糊精，混合均匀，制软材，湿颗粒50℃烘干，干颗粒整粒后，即得颗粒剂。开水冲服，一天三次；1岁以内一次5/3克，1-3岁以内一次2.5克，3-7岁以内一次5/3克，7-12岁以内一次5克。
实施例2金银花350g、连翘351g、黄芩200g、赤芍200g、青蒿199g、牛蒡子100g、射干99、浙贝母10g、马鞭草101g。
连翘、青蒿，进行水蒸气蒸馏，提取挥发油3小时，用β-环糊精研磨包结后备用；提油后的药液滤过，另置；药渣中加入金银花、黄芩、牛蒡子、马鞭草，加水煎煮4次，每次12倍量水，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液与提油后药液合并，浓缩至相对密度约为1.05的清膏；赤芍、射干、浙贝母加8倍量50％％乙醇，提取4次，每次4小时，浓缩至相对密度约为1.05的清膏；将上述清膏合并，混匀，加入β-环糊精包合物，混合均匀，干燥得干粉，加入适量辅料，压制成片剂。一天三次；1岁以内一次1片，1-3岁以内一次2片，3-7岁以内一次3片，7-12岁以内一次4片。
实施例3金银花1000g、连翘1000g、黄芩600g、赤芍600g、青蒿600g、牛蒡子400g、射干400g、浙贝母400g、马鞭草400g。
连翘、青蒿，进行水蒸气蒸馏，提取挥发油3小时，用β-环糊精研磨包结后备用；提油后的药液滤过，另置；药渣中加入金银花、黄芩、牛蒡子、马鞭草，加水煎煮2次，每次8倍量水，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液与提油后药液合并，浓缩至相对密度约为1.05的清膏；赤芍、射干、浙贝母加6倍量90％％乙醇，提取2次，每次2小时，浓缩至相对密度约为1.05的清膏；将上述清膏合并，混匀，加入β-环糊精包合物，混合均匀，干燥得干粉，加入适量辅料，制软胶囊。一天三次；1岁以内一次1粒，1-3岁以内一次2粒，3-7岁以内一次3粒，7-12岁以内一次4粒。
实施例4金银花250g、连翘250g、黄芩150g、赤芍150g、青蒿150g、牛蒡子100g、射干100g、浙贝母100g、马鞭草100g。
以上九味，连翘、青蒿粉碎成粗颗粒，进行水蒸气蒸馏，提取2小时后，收集挥发油，倍量β-环糊精研磨包结，干燥，研细，备用；提油后的药液滤过，另置；药渣中加入金银花、黄芩、牛蒡子、马鞭草等药材，加水煎煮3次，每次10倍量水，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液与提油后药液合并，减压浓缩至相对密度约为1.05(60℃)的清膏；赤芍、射干、浙贝母加热回流提取3次，每次加7倍量70％乙醇，每次3小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度约为1.05(60℃)的清膏；将上述清膏合并，混匀，进行喷雾干燥，得干粉，加入β-环糊精包合物，加适量蛋白糖和糊精，混合均匀，用80％乙醇润湿制软材，过14目筛，湿颗粒40℃烘干，干颗粒整粒后，装胶囊，即得胶囊剂。一天三次；1岁以内一次1粒，1-3岁以内一次2粒，3-7岁以内一次3粒，7-12岁以内一次4粒。
权利要求
1.一种治疗小儿急性扁桃体炎的中药制剂，其特征在于，该制剂由以下重量配比的中药原料制成金银花250-1000重量份、连翘250-1000重量份、黄芩150-600重量份、赤芍150-600重量份、青蒿150-600重量份、牛蒡子100-400重量份、射干100-400重量份、浙贝母100-400重量份、马鞭草100-400重量份。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于，该制剂由以下重量配比的中药原料制成金银花375-666重量份、连翘375-666重量份、黄芩225-400重量份、赤芍225-400重量份、青蒿225-400重量份、牛蒡子150-266重量份、射干150-266重量份、浙贝母150-266重量份、马鞭草150-266重量份。
3.权利要求1的中药制剂，其特征在于，该制剂由以下重量配比的中药原料制成金银花500重量份、连翘500重量份、黄芩300重量份、赤芍300重量份、青蒿300重量份、牛蒡子200重量份、射干200重量份、浙贝母200重量份、马鞭草200重量份。
4.权利要求1-3的任何一项中药制剂，选自片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
5.权利要求4的中药制剂，是颗粒剂。
6.权利要求1的中药制剂，其中还包括药物可接受的载体。
7.权利要求1的中药制剂在制备治疗小儿急性扁桃体炎的药物中的应用。
8.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤连翘、青蒿，进行水蒸气蒸馏，提取挥发油，用β-环糊精研磨包结后备用；提油后的药液滤过，另置；药渣中加入金银花、黄芩、牛蒡子、马鞭草，加水煎煮合并提取液，滤过，滤液与提油后药液合并，浓缩得清膏；赤芍、射干、浙贝母乙醇提取，提取液浓缩至清膏；上述清膏合并与用β-环糊精研磨包结后的挥发油一起，组成本发明的药物活性物质，该活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成本发明的药物制剂。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，其中的颗粒剂型的制备经过以下步骤连翘、青蒿，粉碎成粗颗粒，加20倍量水，进行水蒸气蒸馏，提取2小时后，收集挥发油，用10倍量β-环糊精研磨包合，干燥，研细，备用；提油后的药液滤过，另置；药渣中加入金银花、黄芩、牛蒡子、马鞭草等药材，加水煎煮3次，每次10倍量水，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液与提油后药液合并，浓缩至相对密度约为1.05的清膏；赤芍、射干、浙贝母加热回流提取3次，每次加7倍量70％乙醇，每次3小时，合并提取液，滤过，滤液碱压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度约为1.05的清膏；将上述清膏合并，混匀，进行喷雾干燥，得干粉；加入挥发油β-环糊精包合物，加适量蛋白糖和糊精，混合均匀，用80％乙醇润湿，过14目筛，湿颗粒40℃烘干，干颗粒整粒后成1000g颗粒，分装，每袋5g，即得。
10.权利要求5的药物制剂的质量控制方法，其特征在于，包括以下内容，性状、鉴别、检查、含量测定，其中性状的内容如下本颗粒剂为浅棕色颗粒，气微香，味甜；鉴别的内容如下(1)取本颗粒剂细粉2g，加入乙醚20ml，加热提取0.5h，取下，放冷，弃去乙醚液，挥干溶剂，加入无水乙醇20ml，加热提取0.5h，取下，放冷，滤液蒸干，残渣以水5ml，溶解，移至D101型大孔吸附树脂柱上，用水100ml洗脱，弃去水液，用3％乙醇50ml洗脱，弃去，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液50ml，蒸干，残渣以乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液.另取连翘苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品液，照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-甲酸展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇液，105℃加热5分钟显色，供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上显相同颜色的斑点；(2)供试品溶液制备同鉴别(1).另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品液，照薄层色谱法吸取供试品溶液10ul，对照品溶液5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿甲醇展开，取出，晾干，喷以茄香醛试液显色，105℃加热5分钟显色.供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点；(3)取本颗粒剂5g，研成细粉，加入1ml氨水和50ml氯仿，水浴回流加热1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣以氯仿2ml溶解，作为对照品溶液。另取贝母素甲对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液，4ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-氨水展开，取出，晾干，喷以稀碘秘钾液。供试品在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的班点；(4)取本颗粒剂2.5g，研细，加乙醇20ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液。另取牛蒡子苷对照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液4ul，点于同一块硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇液，105℃加热5分钟，供试品色谱在与对照品色谱相对应的位置上显相同颜色的班点；(5)取本颗粒剂5g，研细，加甲醇30ml，水浴回流提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣以水20ml使溶解，滤过，滤液中加盐酸，调PH至2，用乙酸乙酯提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣以甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液，另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液4ul，点于同一块硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇液。供试品色谱在与对照品色谱在与对照品色谱相对应的位置上显相同颜色的班点；检查的内容如下应符合颗粒剂项下有关的各项规定；含量测定的内容如下照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键含硅胶为填充剂甲醇-0.4％磷酸水溶液为流动相；检测波长为327nm；理论塔板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含50ug的溶液，即得；供试品溶液的制备取本品细粉约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，即得；本颗粒剂每包含金银花以绿原酸计，不得少于13mg。
全文摘要
本发明涉及一种治疗小儿急性扁桃体炎的中药制剂及其制备方法，本发明的制剂由金银花、连翘、黄芩、赤芍、青蒿、牛蒡子、射干、浙贝母、马鞭草制成。
文档编号A61P11/00GK1759878SQ20051010494
公开日2006年4月19日 申请日期2005年9月22日 优先权日2005年9月22日
发明者韩志强, 贾晓冬, 安德清, 曾杏雷, 田英 申请人:太阳石(唐山)药业有限公司, 韩志强