专利名称：Gaba的制作方法
技术领域：
本发明涉及无水和水合状态的化合物4，5，6，7-四氢异唑并[5，4-c]吡啶-3-醇的新型多晶型。本发明还涉及包含所述多晶型作为活性成份的药用组合物、所述多晶型在医学中的用途和制备所述多晶型的方法。
化合物4，5，6，7-四氢异唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(也叫做THIP或加波沙朵(gaboxadol)，在下文中提到时称作加波沙朵)已知为GABAA受体激动剂(参见，如EP 0 000 338)，因此建议其用于治疗各种神经和精神障碍如癫痫、帕金森病(Parkinson′s disease)、精神分裂症和亨廷顿舞蹈病(Huntington′s chorea)。最近，已经公开了加波沙朵治疗睡眠障碍(WO 97/02813)和月经前期综合征(WO 02/40009)的用途，以及公开了加波沙朵为包含α4和δ亚基的GABAA受体的特别有效的激动剂(Brown et al British J.Pharmacol.，136，965-74(2002)。
其它加波沙朵可适用的适应症包括听力障碍(特别是耳鸣)、前庭疾病、注意力不足过动症(attention deficit hyperactivity disorder)；意向性震颤或腿多动综合征。
EP 0 000 338中公开了游离碱和酸加成盐(特别是氢溴酸盐)形式的加波沙朵的制备，但此处没有提到水合形式，EP 0 000 338中描述了药理学试验所用的为其氢溴酸盐形式。
市售的(如Sigma公司所售)加波沙朵为其盐酸盐形式，WO01/22941和WO 02/094225公开了包含加波沙朵盐酸盐形式的颗粒状的药用组合物。
如WO 02/094255中所详述，使用常规技术和设备用加波沙朵酸加成盐如盐酸盐生产药用口服制剂如片剂时会发生腐蚀问题。因此需要适合用于药用口服制剂的新型的加波沙朵。
依照本发明，在其第一方面，提供了晶体形式的加波沙朵一水合物化合物。特别地，所述晶体形式选自(a)晶型I，其特征为在2θ值内用CuKα辐射的X-射线粉末衍射光谱在11.5°有衍射峰；和(b)晶型II，其特征为在2θ值内用CuKα辐射的X-射线粉末衍射光谱在25.2°有衍射峰。
依照本发明的第二方面，提供了晶体形式的无水加波沙朵化合物，其选自(a)晶型I，其特征为在2θ值内用CuKα辐射的X-射线粉末衍射光谱在12.8°有衍射峰；和(b)晶型II，其特征为在2θ值内用CuKα辐射的X-射线粉末衍射光谱在16.0°、24.7°和28.4°中一处或多处有衍射峰。
依照本发明的第三方面，提供了制备如上述定义的晶型I的加波沙朵一水合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)将加波沙朵酸加成盐溶于水；(b)加入足量的碱使pH为约6.5；和(c)立即收集所得沉淀。
依照本发明的第四方面，提供了制备如上述定义的晶型II的加波沙朵一水合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)将加波沙朵酸加成盐溶于水；(b)加入足量的碱使pH为约6.5；(c)将所得混合物陈化至少12小时；和(d)收集所得固体。
依照本发明的第五方面，提供了制备如上述定义的晶型I的无水加波沙朵的方法，所述方法为将晶型I的加波沙朵一水合物在大气压力下在100℃以上加热。
依照本发明的第六方面，提供了制备如上述定义的晶型II的无水加波沙朵的方法，所述方法为将晶型II的加波沙朵一水合物在大气压力下在100℃以上加热。
依照本发明的第七方面，提供了制备如上述定义的晶型II的无水加波沙朵的方法，所述方法为在室温下搅拌上述定义的晶型I的无水加波沙朵在乙醇中的悬浮液。
为避免任何疑问，文中所用的“加波沙朵”是指4，5，6，7-四氢异唑并[5，4-c]吡啶-3-醇游离碱，其被确信为两性离子 当加波沙朵酸加成盐如盐酸盐或氢溴酸盐(尤其是盐酸盐)溶于水并用合适的碱(如氢氧化钠、氢氧化钾或水溶性叔胺，尤其是三乙基胺)中和时，加波沙朵一水合物晶体形式的沉淀在此称为晶型I。如果在水-有机混合物中用氢氧化钠为碱进行中和，优选在约0℃，可得到同样的产物。通常，所述混合物的有机组分为醇(如正丙醇或2，2，2-三氟乙醇)或与水混溶的溶剂如丙酮、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基乙酰胺。通常，混合物的水含量为30％-70％，优选为40％-50％。通常，中和后的pH为6.5±0.5，优选为6.5。这种晶型特征为X-射线粉末衍射光谱在11.5°(2θ)有衍射峰。另外呈现的其它衍射峰包括在18.1、23.2、24.9、26.7和/或35.1°的衍射峰。这种晶型的进一步特征为X-射线粉末衍射光谱的晶面间距(d-spacings)值为7.6、3.8、3.6、3.3、2.5和2.4。这种晶型的进一步特征为DSC曲线，该曲线显示在约108℃吸热(峰值)，外推始点在约89℃，并在约248℃放热(峰值)，外推始点在约241℃。这种晶型的进一步特征为TGA曲线，该曲线显示在50-125℃之间，失重11.18％，相当于失去一摩尔当量的水，然后在约250℃进一步失重(分解)。这种晶型的进一步特征为固态13C NMR化学位移以甘氨酸羰基峰的值176.03ppm为参照，为16.4、40.2、102.8、159.4和172.7ppm。
当加波沙朵盐酸盐(或其它加成盐)在水性溶液中中和并立即收集所得沉淀时，可得到上述晶型I的加波沙朵一水合物。“立即”是指在中和过程终止和收集固体之间没有显著的耽搁，短时间的搅拌接着加入中和的碱是允许的，如可达约1小时。
但是，如果开始形成的沉淀陈化较长时间，如搅拌混合物几个小时，优选过夜或更长时间，会形成不同的加波沙朵一水合物晶型(在此称作晶型II)。这种晶型特征为X-射线粉末衍射光谱在25.2°(2θ)有衍射峰。另外呈现的其它衍射峰包括在14.0、19.0、21.6、24.8、26.7和/或27.8°的衍射峰。这种晶型的进一步特征为X-射线粉末衍射光谱的晶面间距值为7.6、6.3、5.7、4.7、4.1和3.5。这种晶型的进一步特征为DSC曲线，该曲线显示在约114℃吸热(峰值)，外推始点在约107℃，并在约255℃放热(峰值)，外推始点在约247℃。这种晶型的进一步特征为TGA曲线，该曲线显示在75-125℃之间失重10.13％，相当于失去一摩尔当量的水，然后在约250℃进一步失重(分解)。这种晶型的进一步特征为固态13C NMR化学位移以甘氨酸羰基峰的值176.03ppm为参照，为17.5、40.3、102.2、158.5和172.5ppm。
在搅拌的混合物中加入醇(优选异丙醇)和/或可靠的晶型II的加波沙朵一水合物晶种可加速上述加波沙朵一水合物晶型I向加波沙朵一水合物晶型II的转化。因此一种制备晶型II的加波沙朵一水合物的可选择的方法包括以下步骤(a)将加波沙朵酸加成盐溶于水；(b)加入足量的碱使pH为约6.5；(c)在混合物中加入异丙醇；和(d)收集所得固体。
通常，上述所有操作为在室温下进行。优选的碱为氢氧化钠水溶液。在步骤(b)中，晶型II的可靠的加波沙朵一水合物晶种优选在加入约0.3-0.4当量的碱之后加入。在步骤(c)中，优选缓慢加入至少相等体积的异丙醇。加入异丙醇后，混合物优选陈化至少1小时。如果需要，可对步骤(c)之后所得的浆液进行湿磨，以调节其粒度分布。通常，在步骤(d)中，通过过滤收集产物，并用常规方法洗涤(如用异丙醇水溶液)和干燥产物。
当在100℃以上(如110℃)加热时，上述加波沙朵一水合物的两种多晶型可转化为不同的无水加波沙朵多晶型，在此分别称为晶型I和晶型II。晶型I的无水加波沙朵在其X-射线粉末衍射光谱中在12.8°有特征衍射峰。另外呈现的其它衍射峰包括在16.1、24.7和/或28.5°的衍射峰。
晶型II的无水加波沙朵在其X-射线粉末衍射光谱中在16.0、24.7和28.4°有特征衍射峰，但在12.8°没有衍射峰。这种晶型的进一步特征为X-射线粉末衍射光谱的晶面间距值为6.3、6.1、5.5、3.7、3.6和3.1。
通过在室温下搅拌晶型I的无水加波沙朵在乙醇或其它低级醇的悬浮液几个小时优选10个小时或更长的时间，可将晶型I的无水加波沙朵转化为晶型II的无水加波沙朵。“低级醇”是指含有不超过6个(优选不超过4个)碳原子的醇。其它合适的低级醇包括甲醇和正丙醇，加温可加速该转化。通过搅拌晶型I的无水加波沙朵在低级醇中的悬浮液可得到晶型II的无水加波沙朵，优选至少搅拌12小时且优选加温。
两种晶型的加波沙朵一水合物和两种晶型的无水加波沙朵都适合用于药用制剂。特别地，这种新型多晶型加波沙朵游离碱可用常规技术和设备用于制备常规口服制剂如片剂，而没有腐蚀的风险。另外，由于它们在水中有很大的溶解度，新型多晶型加波沙朵有望表现出与先前用于此目的的酸加成盐相当的生物利用度。
晶型II的加波沙朵一水合物比晶型I的一水合物具有更稳定的热力学性质，因此优选晶型II的加波沙朵一水合物作为药用。类似地，由于晶型II的无水加波沙朵比晶型I的无水物更稳定，所以优选晶型II的无水加波沙朵作为药用。(在25℃/70％RH时，晶型I的无水物转化为其一水合物，在25℃/90％RH时，晶型II的无水物转化为其一水合物)。根据热裂解研究，晶型II的一水合物比晶型II的无水物具有更安全的热特性。
依照本发明的另一方面，提供了在药学可接受载体中包含如上所述的晶型I或晶型II的加波沙朵一水合物，或如上所述的晶型I或晶型II的无水加波沙朵，或任何其它组合的药用组合物。优选地，所述组合物包含晶型II的加波沙朵一水合物或晶型II的无水加波沙朵。更优选地，所述组合物包含晶型II的加波沙朵一水合物。
本发明的药用组合物为如固体、半固体或液体形式的包含作为活性成份的一种或多种本发明的化合物和适于外用、肠内或胃肠外应用的有机或无机载体或赋形剂的药用制剂。活性成份可与如通常无毒的可用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、混悬剂和任何其它适合使用的形式的药学可接受载体混合。可用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶体硅、土豆淀粉、尿素和其它适用于生产固体、半固体或液体形式的制剂的载体，另外还可用到助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂和香料。所述药用组合物包含对疾病的病变和症状可产生所需效果的有效量的活性目标化合物。
为了制备如片剂的固体组合物，主要的活性成份与药用载体混合，如常规的压片成份如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙和树胶，以及其它药用稀释剂，如水，形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提到这些组合物为均匀的时，是指活性成份均匀地分散在组合物中，以便该组合物可被分成等量有效的剂型单位，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂组合物分为包含0.1-约500mg本发明活性成份的上述单位剂型。可对这些新型组合物的片剂或丸剂进行包衣或其它方式的混合，以提供具长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包括内部或外部剂型组分，后者为前者的外膜。这两种组分可被肠溶层分隔，肠溶层的作用是抵抗内部成份在胃中崩解，使其完整地进入十二指肠或被延迟释放。有多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这些材料包括多种聚合酸和聚合酸与紫胶、十六醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
吸入剂或吹入剂(insufflation)的组合物包括在药学可接受水或有机溶剂或其混合物中的悬浮液和粉末。液体或固体组合物可包含合适的上述药学可接受赋形剂。这些组合物可通过口腔或鼻呼吸途径给药发挥局部或全身效果。混悬剂或散剂组合物可从将制剂以适当的方式递送的装置给药，优选经口或经鼻给药。
本发明的药用组合物优选以适于口服的形式给药，如片剂或胶囊剂。
制备活性成份药用组合物的方法和材料是本领域中技术人员众所周知的，如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing，1990)文中所描述。
根据本发明，晶状加波沙朵一水合物或无水物可有效用于治疗人体，特别是治疗对由GABAA受体激动引起的改善敏感的疾病。
因此，本发明还提供了治疗对由GABAA受体激动引起的改善敏感的疾病的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的如上述定义的晶型I或晶型II的加波沙朵一水合物，或如上所述的晶型I或晶型II的无水加波沙朵。
本发明还提供了晶型I或晶型II的加波沙朵一水合物，或如上所述的晶型I或晶型II的无水加波沙朵在生产用于治疗对由GABAA受体激动引起的改善敏感的疾病的药物中的用途。
在本发明的一个特定的实施方案中，所述疾病为对由GABAA受体激动引起的改善敏感的疾病，所述GABAA受体包括α4和δ亚基。
在本发明的另一个实施方案中，所述疾病选自神经或精神疾病如癫痫、帕金森病(Parkinson′s disease)、精神分裂症和亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)；睡眠障碍如失眠症；月经前期综合征；听觉障碍如耳鸣；前庭疾病如梅尼尔病(Meniere′s disease)；注意力不足/过动症(attention deficit/hyperactivity disorder)；意向性震颤；和腿多动综合征。
在本发明的再另一个实施方案中，所述疾病为睡眠障碍，特别是失眠症如原发性失眠、长期失眠或暂时失眠。在此实施方案中提供了本发明化合物在生产用于增加总睡眠时间、增加非-REM(快速动眼)睡眠时间和/或缩短睡眠前的等待时间的药物中的用途。
可给予需要所述治疗的患者可提供最佳药学效果的剂量的本发明的化合物。应该了解的是在任何特定应用中所需的剂量随患者不同而不同，其不仅取决于特定化合物或组合物的选择，还取决于给药途径、所治疗的病症的性质、患者的年龄和症状、共服药物或患者遵循的特殊饮食和其它本领域中技术人员可识别的因素，以及巡诊医师决定的最终的适当剂量。
典型的剂量为每个成人每天约5mg-约50mg，如每天5mg、10mg、15mg、20mg或25mg。
实施例实施例1-晶型I的加波沙朵一水合物的制备将加波沙朵盐酸盐溶液(大约10％w/w)用足量的三乙基胺处理使pH为6.5。过滤收集所得白色固体，风干。
在室温下记录X-射线粉末衍射光谱(CuKα辐射3°-40°(2θ)，0.014°/步，每步0.2秒)，得到下述结果。
DSC示踪(trace)在25-300℃(10℃/分钟)之间在干燥氮气流下记录，得到下述结果。
TGA在25-300℃(10℃/分钟)之间在干燥氮气流下进行，得到下述结果。
晶型I的加波沙朵一水合物的数据总结XRPD
主峰在11.5°，次峰在18.1、23.2、24.9、26.7和35.1°，晶面间距为7.6、6.3、5.7、4.7、4.1和3.5。
DSC在114℃吸热(峰值，外推始点107℃)，255℃放热(峰值，外推始点247℃)。
TGA在75-125℃之间，失重10.31％，在250℃以上，进一步失重(分解)。
固态13C NMR16.4、40.2、102.8、159.4和172.7ppm，以甘氨酸羰基峰的值176.03ppm为参照。
实施例2-晶型II的加波沙朵一水合物的制备重复实施例1的程序，但在过滤收集固体前，将所得混合物在室温下搅拌约60分钟。
在室温下记录其X-射线粉末衍射光谱(CuKα辐射3°-40°(2θ)，0.014°/步，每步0.2秒)，得到下述结果。
DSC示踪在25-300℃(10℃/分钟)之间在干燥氮气流下记录，得到下述结果。
TGA在25-300℃(10℃/分钟)之间在干燥氮气流下进行，得到下述结果。
晶型II的加波沙朵一水合物的数据总结XRPD主峰在25.2°，次峰在14.0、19.0、21.6、24.8、26.7和27.8°；晶面间距为7.6、3.8、3.6、3.3、2.5和2.4。
DSC在108℃吸热(峰值，外推始点89℃)，248℃放热(峰值，外推始点241℃)。
TGA
在50-125℃之间，失重11.18％，在250℃以上，进一步失重(分解)。
固态13C NMR17.5、40.3、102.2、158.5和172.5ppm，参考甘氨酸羰基峰的值为176.03ppm。
实施例3-晶型II的加波沙朵一水合物的制备在室温下(25℃)将加波沙朵盐酸盐(300g，1.698mol)和水(1.2L)装入5.0L装有温度控制浴、顶部搅拌器、N2入口和流动池湿磨装置(flow-cell wet mill apparatus)的树脂锅(resin kettle)。在室温下用5分钟加入5N NaOH(102mL，0.3当量，0.509mol)，所得溶液陈化30分钟。在该批料(batch)中加入晶型II的加波沙朵一水合物晶种(15.0g，5wt％)。然后用注射器泵经3小时加入5N NaOH(238mL，1.189mol)，同时保持容器内的温度在25℃。加入碱的过程中，用经校准的pH电极仔细监控反应浆液的pH。当pH升至～5.5时，关闭注射器马达(syringe motor)，剩余的碱(～2mL)从注射器人工滴加直到pH为6.5。将所得浆液在室温下再陈化1小时。然后在室温下用2小时滴加iPrOH(1.86L)。所得浆液在搅拌下陈化1小时。将该批料冷至内部温度为0-10℃，然后在0-10℃下湿磨。所得浆液升至室温(20℃)并过滤。所得湿饼用3×600mL的30％水/iPrOH洗涤，在湿度控制的N2(＞15％RH)中在1atm或减压真空/抽吸干燥得到晶型II的加波沙朵一水合物。
实施例4-晶型II的加波沙朵一水合物的制备将加波沙朵氢溴酸盐(100g，0.452mol)和水(300mL)在室温下(25℃)装入2L的装有顶部搅拌器、氮气入口和另外的漏斗的容器内。然后用5分钟在室温下加入5N NaOH(31ml，0.4当量，0.158mol)，所得溶液陈化30分钟。在该批料(batch)中加入晶型II的加波沙朵一水合物晶种(15.0g，5wt％)。然后用注射器泵经3小时加入5N NaOH(54mL)，同时保持容器内的温度在25℃。加入碱的过程中，用经校准的pH电极仔细监控反应浆液的pH。将所得浆液在室温下再陈化1小时。然后在室温下用2小时滴加iPrOH(450mL)。所得浆液在搅拌下陈化1小时。经过湿磨后，将浆液升至室温(20℃)并过滤。所得湿饼用3×150mL的30％水/iPrOH洗涤，在湿度控制的N2(＞15％RH)中在1atm或减压真空/抽吸干燥得到晶型II的加波沙朵一水合物。
实施例5-晶型I的无水加波沙朵的制备将实施例1产物的样品在大气压力下在110℃下加热1.25小时。在室温下记录所得固体的X-射线粉末衍射光谱(CuKα辐射，3°-40°(2θ)，0.014°/步，每步0.2秒)，在12.8°有衍射峰，还在16.1、24.7和28.5°有衍射峰。
实施例6-晶型II的无水加波沙朵的制备将实施例2产物的样品在大气压力下在110℃下加热1.25小时。在室温下记录所得固体的X-射线粉末衍射光谱(CuKα辐射，3°-40°(2θ)，0.014°/步，每步0.2秒)，在16.0、24.7和28.4°有衍射峰；晶面间距为6.3、6.1、5.5、3.7、3.1。
实施例7-晶型I的无水加波沙朵转化为晶型II的无水加波沙朵将实施例5产物的样品悬浮于乙醇中，在室温下搅拌过夜。过滤收集所得固体并风干。其X-射线粉末衍射光谱与实施例6的产物的X-射线粉末衍射光谱相配。
所有的X-射线粉末衍射光谱由装有PSD检测器的Bruker D8Advance衍射仪检测，在Bragg-Bretano(θ-θ)几何布置(geometry)中，在40kV和40mA下运行。
权利要求
1.一种加波沙朵一水合物化合物，所述化合物为晶体形式。
2.权利要求1的晶体形式的化合物，所述晶体形式选自(a)晶型I，其特征为在2θ值内用CuKα辐射的X-射线粉末衍射光谱在11.5°有衍射峰；和(b)晶型II，其特征为在2θ值内用CuKα辐射的X-射线粉末衍射光谱在25.2°有衍射峰。
3.权利要求2的化合物，所述化合物为晶型II的加波沙朵一水合物，其特征为在2θ值内用CuKα辐射的X-射线粉末衍射光谱在25.2°有衍射峰。
4.权利要求3的化合物，所述化合物的进一步特征为以甘氨酸羰基峰的化学位移值176.03ppm为参照，固态13C NMR化学位移为17.5、40.3、102.2、158.5和172.5ppm。
5.一种晶体形式的无水加波沙朵化合物，所述晶体形式选自(a)晶型I，其特征为在2θ值内用CuKα辐射的X-射线粉末衍射光谱在12.8°有衍射峰；和(b)晶型II，其特征为在2θ值内用CuKα辐射的X-射线粉末衍射光谱在16.0°、24.7°和28.4°中一处或多处有衍射峰。
6.权利要求5的化合物，所述化合物为晶型II的无水加波沙朵，其特征为在2θ值内用CuKα辐射的X-射线粉末衍射光谱在16.0°、24.7°和28.4°中一处或多处有衍射峰，在12.8°处无衍射峰。
7.一种制备权利要求2定义的晶型I的加波沙朵一水合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)将加波沙朵酸加成盐溶于水；(b)加入足量的碱使pH为约6.5；和(c)立即收集所得沉淀。
8.一种制备权利要求3定义的晶型II的加波沙朵一水合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)将加波沙朵酸加成盐溶于水；(b)加入足量的碱使pH为约6.5；(c)将所得混合物陈化至少12小时；和(d)收集所得固体。
9.一种制备权利要求5定义的晶型I的无水加波沙朵的方法，所述方法为将晶型I的加波沙朵一水合物在大气压力下在100℃以上加热。
10.一种制备权利要求6定义的晶型II的无水加波沙朵的方法，所述方法为将晶型II的加波沙朵一水合物在大气压力下在100℃以上加热。
11.一种制备权利要求6定义的晶型II的无水加波沙朵的方法，所述方法为在室温下或加温搅拌晶型I的无水加波沙朵的包含最多达6个碳原子的醇的悬浮液。
12.一种药用组合物，所述组合物包含在药学可接受载体中的权利要求1-6中任一项的化合物。
13.权利要求12的药用组合物，所述组合物包含权利要求3定义的晶型II的加波沙朵一水合物。
14.权利要求1-6中任一项的化合物，用作药物。
15.权利要求1-6中任一项的化合物在生产用于治疗神经或精神障碍如癫痫、帕金森病、精神分裂症和亨廷顿舞蹈病；睡眠障碍如失眠症；月经前期综合征；听觉障碍如耳鸣；前庭疾病如梅尼尔病；注意力不足/过动症；意向性震颤或腿多动综合征的药物中的用途。
全文摘要
公开了加波沙朵的两种新一水合物晶体和两种无水晶体，以及制备它们的方法。
文档编号A61P25/20GK1914212SQ200580003161
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月28日 优先权日2004年1月30日
发明者V·B·库珀 申请人:默沙东有限公司