专利名称：化学稳定性改善的医用气溶胶制剂产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及医用气溶胶制剂产品，特别是气溶胶产品，例如用于递送包含活性成分的气溶胶制剂的加压计量吸入器(MDIs)，其中所述活性成分在加压计量吸入器中保存时易于随着时间而降解。目前，加压计量吸入器是对人类呼吸道小剂量精确给药的最有效和最能被接受的方式。一般通过吸入递送的治疗剂包括β2肾上腺素激动剂的支气管扩张剂，特别是长效β2激动剂。
背景技术：
典型的MDIs包括一个装有产品的抗压力气溶胶罐，其中所述产品例如溶解于液化推进剂的药物或混悬于液化推进剂中微粉化颗粒，其中所述的容器装配了一个计量阀。促动计量阀可以释放少量的喷雾产品，由此液化推进剂的压力将溶解的或微粉化的药物颗粒从该容器递送至患者。阀门促动器用于直接将气溶胶喷雾递送至患者的口咽中。
一般而言，阀门包括一个橡胶阀门密封装置(隔膜或垫圈)，用于允许阀杆的往复移动，同时又避免推进剂从容器中泄漏。
所述的橡胶阀门密封装置一般由弹性体材料制成，该材料基于硫化合成的或天然的橡胶聚合物这样的传统技术获得。
在现有技术的一些文件中，例如WO 93/11743第8页第4-9行，WO 02/02167第13页第16行-第14页第23行中，对卤代丁基或丁基橡胶与其他弹性体材料一起进行了简单的描述，这些材料例如低密度聚乙烯、黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡胶、氯丁橡胶以及许多其他用于密封的材料，它们应用于通过氢氟碳(HFA或HFC)推进剂增压的加压计量吸入器的阀门中。
相反地，EP 708805中描述到包括氯丁橡胶(聚氯丁烯)、丁基橡胶或丁二烯-丙烯腈“丁纳”橡胶的隔膜[即垫圈或密封环]的常规装置会出现明显的HFC-134a或HFC-227随着时间而从某些制剂中泄漏的情况。这种泄漏会造成制剂中活性成分浓度的明显增加，从而导致递送剂量不合适。此外，一些制剂中阀杆在促动循环期间易于粘住、暂停或滞后。为解决这些问题，EP 708805中提供了一种包含乙烯-丙烯-二烯(EPDM)橡胶的隔膜材料，当其暴露于HFC-134时它对尺寸变化是稳定的。
最近，由Bespak提交的WO 03/078538中已经要求了一种用于药物分配装置的阀门的密封装置，它由一种特殊的弹性体组合物制成，该组合物包含一种或多种聚异丁烯、聚丁烯、丁基橡胶、卤代丁基橡胶或其衍生物。这种特殊的弹性体组合物实际上包含了异丁烯聚合物或共聚物、交联剂和交联剂的促进剂，其中促进剂包括一种衍生自二硫代碳酸的聚硫化物或其衍生物。
发明内容
本发明的技术问题是提供一种医用气溶胶制剂产品，特别是一种用于递送气溶胶制剂的加压计量吸入器(MDI)，其中优选的一类作为治疗剂的长效β2激动剂的化学稳定性得到了改善，这些激动剂包含于待通过加压计量吸入器递送的气溶胶制剂中，也就是说，延长了这种医用气溶胶制剂产品的使用寿命，该产品用于递送包含此类活性成分的气溶胶制剂。
本发明的技术问题是通过一种化学稳定性改善的包括一种加压计量吸入器的医用气溶胶产品解决的，其中吸入器包括一种装有计量阀的气溶胶罐，该计量阀配有密封圈和/或垫圈，它们由丁基橡胶的弹性体组合物的硫化橡胶、丁基橡胶的交联剂以及用于交联剂的促进剂组成，其中促进剂包括衍生于取代的二硫代碳酸的聚硫化物或其衍生物，其中加压计量吸入器的气溶胶罐中包含一种医用气溶胶制剂，该制剂包含一种长效β2激动剂、氢氟碳推进剂、助溶剂、以及用作活性成分稳定剂的无机酸。
合适无机酸的实例是盐酸、磷酸、硝酸和硫酸。
图1显示了现有技术中典型的加压计量吸入器。
图2a显示了一种倒置使用的计量阀(Valois，法国)。
图2b显示了一种直立使用的计量阀(Bespak，英国)。
以图1作为参考，典型的计量吸入器包括罐(1)、促动器(2)、计量阀(3)和促动器喷孔(4)。
计量阀应当精确地递送预定量的产品，这不仅要求同一包装每一次递送的剂量应当具有可重复性，而且包装之间也应当具有可重复性。商业上可得的计量阀基本类型有两种，一种是倒置使用(参见图2a)，另一种是直立使用(参见图2b)。一般而言，直立使用的阀门包括一个细的毛细管浸管(303)，它用于溶液型的气溶胶。另一方面，混悬型或分散型气溶胶使用倒置使用的阀门，它不包括浸管。图2a和2b显示了这两种类型的阀门，它们是商业上可得的有代表性的阀门。
图2a和2b中的附图标记定义如下图2a
图2b
对通常由加压计量吸入器递送的β2肾上腺素激动剂的支气管扩张剂而言，它的问题是当其包含在加压计量吸入器中时，制剂中的这些治疗活性药物是不稳定的。
因此，本发明的一个目的是要提供一种长效β2激动剂化学稳定性改善的医用气溶胶制剂产品，其中β2激动剂作为活性成分包含于气溶胶制剂中。
优选的长效β2激动剂由式(I)表示
其中R1是甲基，R2是氢，或者R1和R2形成亚甲基桥-(CH2)n-，其中n是1或2；R3，R4，R5和R6分别独立是氢、羟基、直链或支链的C1-C4烷基、被一个或多个卤原子和/或羟基取代的直链或支链C1-C4烷基、卤素、直链或支链的C1-C4烷氧基；R7是氢、羟基、直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基；R8和R9分别独立是氢、C1-C4烷基，或者一起形成1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)或乙撑基(-CH2CH2-)，以及它们的对映体、盐或溶剂化物。
以下化合物是特别优选的，其中R1是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5、R6、R8、R9是氢，R7是羟基，n＝1(福莫特罗)以及R1是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5、R6是氢，R7是羟基，R8和R9一起形成1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)，n＝1。
最优选的式(I)的β2激动剂是 8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，其已知的实验室代码为TA2005和CHF 4226。
TA 2005具有很高的效力，它的剂量远低于其他能够通过MDIs给药的药物。因此它在气溶胶制剂中的浓度非常低，这个因素和它的理化性质一起共同导致了难以生产和配制稳定的，通过MDIs给药时能提供优良的剂量可重复性制剂的问题。本发明更优选的能够稳定化的长效β2激动剂是沙美特罗。
此外，如上所述，本发明的制剂包含一种液化推进剂。
由于已知卤代推进剂对臭氧层破坏而被禁止使用，因此合适的推进剂系统被认为是氢氟碳(HFC或HFA)，它们是在主碳链上结合有氟和氢部分的烷基部分。本发明的制剂包含一种液化推进剂，即HFA推进剂，它选自HFA 134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和HFA 227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)以及它们的混合物。
制剂优选为溶液，其中活性成分完全溶解于溶液中。
为此，还可包括一种极性高于推进剂的辅料用作助溶剂，从而溶解推进剂中的活性成分。助溶剂优选醇；最优选的是乙醇。它将以适于溶解推进剂中活性成分的量存在，其浓度为基于制剂重量的6％-30％，优选8％-25％，更优选10％-20％(按重量计)。
申请人之前的专利申请中已经描述了此类组合物，这些申请是2001年5月18日提交的EP 1157689(′689)，2003年2月26日提交的WO 03/074024(′024)，以及2003年2月27日提交的WO03/074025(′025)。
如这些在先申请中所公开的，本发明的有效物质在HFA推进剂/助溶剂系统的溶液中出现了化学稳定性的问题，并且能够通过加入无机强酸使其稳定，这些酸优选自盐酸、磷酸、硝酸和硫酸。优选磷酸、特别是浓磷酸(例如15M磷酸)用于稳定TA 2005。医用气溶胶制剂中包含的磷酸的量优选等于基于制剂总重量0.001-0.040％w/w当量的15M磷酸，更优选0.004-0.027％w/w当量的15M磷酸。
在′689申请中报道了HFA 134a溶液制剂的稳定性数据，其通过不同量的0.08M盐酸(1.0，1.4和1.8μl)进行稳定，该制剂包含8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005)3.5μg/50μl剂量、12％w/w乙醇、1％w/w肉豆蔻酸异丙酯(实施例7)。
对在50℃保存于内表面衬有特氟龙以及装配了商品阀门的直立铝罐中的制剂的稳定性进行测量。
这些制剂似乎可以提供非常优良的稳定性。然而，当本发明人重复该实验时，他们注意到制剂中活性成分的逐渐降解。
此外，′689中示例的制剂包含了肉豆蔻酸异丙酯作为低挥发性化合物，以增加递送颗粒的MMAD(质量中值平均空气动力学直径)。后来发现非常有利的是提供具有高效力的TA 2005制剂，其特征在于更深的肺部渗透性能，这是由于显著比例，至少30％的微粒的直径等于或小于1.1μm。因此应当避免使用低挥发性化合物。
在另一份在先申请′025中报道了通过盐酸稳定的HFA溶液制剂的稳定性数据，该制剂包含8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA2005)。
对含有4μg/63μl活性成分的5℃下保存于直立铝罐中的制剂的稳定性进行了测定，该铝罐内表面衬有特氟龙并且装配了包含EPDM(乙烯-丙烯-二烯)密封垫圈的阀门。在所述的冷藏条件下，9个月后TA 2005含量高于95％。
然而，本发明人随后发现在浓度更低以及其他保存条件下，制剂中的活性成分迅速降解。这发生在例如当WO 03/074025的罐，保存于40℃下并且相对湿度为70％时。
′689还提供了一种包含福莫特罗和其衍生物作为β2激动剂的HFA溶液制剂，其通过加入少量的1.0M盐酸改善了它的化学稳定性。
在另一份在先申请′024中，进一步公开了在高效力制剂中，福莫特罗和其衍生物对湿度非常敏感，这些制剂包含了特别高比例的等于或小于约1μm的颗粒，当含水量高于制剂总重量的1500ppm时，这对它们的化学稳定性是有害的。
如前所述的，优选溶液形式的制剂。
然而，制剂也可以是混悬液形式，并且任选包含其他辅助物质。这些辅助物质包括少量的用作阀门润滑剂或减少吸入器的促动器喷孔处沉积的辅剂，这些辅剂通过保持用于将制剂递送至患者的促动器喷孔的“清洁”，从而改善多次重复给药后的剂量可重复性，此类制剂中通常使用的分散剂选自表面活性剂，例如聚乙氧基化表面活性剂、氟化表面活性剂、脂肪酸、它们的盐或单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯、山梨坦酯、磷脂、烷基糖、季铵盐、油脂或微粒化填充剂，填充剂例如乳糖、丙氨酸、抗坏血酸等。
根据本发明的第一个方面，现已发现在装配了具有密封环和/或垫圈的阀门的MDI罐(其中密封环和/或垫圈包含含有特殊类型丁基橡胶的弹性体材料)中保存时，式(I)化合物的HFA推进剂溶液制剂的稳定性有了提高。
在本申请人的EP1157689中，简要说明了装配由基于氯丁二烯橡胶制成的密封垫圈的计量阀可以优选用于减少水分摄入，这能逆向影响药物的稳定性(第5页第13-14行)。此外在本申请人的WO 03/074025中，在许多适用于密封垫圈的弹性材料之中列举了丁基橡胶。优选EPDM(乙烯-丙烯-二烯单体)橡胶和TPE(热塑性弹性体)。特别优选EPDM(第16页第8-12行)。
然而，本发明人已经发现，溶解于HFA推进剂和助溶剂的溶液(该溶液进一步包含无机酸)的本发明的式(I)活性物质，当其保存于装配了具有密封垫圈和/或密封环(由WO 03/078538中所述的含有特定类型丁基橡胶的弹性体材料制成，其内容在此全文并入作为参考)的阀门的罐中时，式(I)活性物质具有良好的化学稳定性，并且它符合ICH指南Q1A关于“新的活性物质(和医用产品)的稳定性测试”的要求，其中药品的显著性变化定义为与初始值相比，其含量变化为5％。
应用于本发明的医用气溶胶制剂产品的加压计量吸入器中的计量阀的密封环和/或垫圈由丁基橡胶、用于丁基橡胶的交联剂和用于交联剂的促进剂的弹性体组合物的硫化橡胶组成，其中促进剂包括衍生于取代的二硫代碳酸或其衍生物的聚硫化物。
丁基橡胶是一种由异丁烯和少量的二烯属制成的共聚物，其中二烯属例如异戊二烯(2-甲基丁-1，3-二烯)。根据本发明，丁基橡胶典型地包含约97％的异丁烯和约3％的异戊二烯，它可以使用氯化铝催化剂进行聚合。
为了本发明的目的，优选的是以上引用的组合物中的卤代丁基橡胶(约97％的异丁烯和约3％的异戊二烯)，其中最优选的是溴代丁基橡胶。
交联剂(也被称为硫化剂)提供或促进了网状结构的形成，从而产生三维聚合物网状结构。交联剂可通过与聚合物链的功能基反应而产生作用。交联剂典型地包括硫或提供硫化合物。优选交联剂实质上不含有任何过氧化物硫化剂，例如过氧化二异丙苯。
用作促进剂的聚硫化物优选衍生于取代的黄原酸或其衍生物，优选ROC(S)SH型，其中R典型地是C1-C6烷基。聚硫化物中的取代基团典型地包含异丙基。
优选聚硫化物包含三个或以上的桥连硫原子，更优选3、4或5个桥连硫原子。
优选聚硫化物实质上不含有氮、磷和金属元素。
有益地，聚硫化物包含或由二异丙基黄原酸聚硫化物组成。
用于制备硫化橡胶的弹性体组合物典型地选包含基于组合物中的促进剂和丁基橡胶总重量的至多3％重量的促进剂，更优选基于组合物中的促进剂和丁基橡胶总重量至多1.5％，更优选基于促进剂和丁基橡胶总重量至多1％的促进剂。
在弹性体组合物中促进剂与交联剂的重量比优选范围是1∶1至3∶1，更优选1∶1至2∶1。
密封环和/或垫圈可进一步包括填充剂(优选无机填充剂)、制备辅助物(优选低分子量的聚乙烯)、以及WO 03/078538第9页28行-第10页26行中定义的其他辅助成分，WO 03/07853在此被全文并入作为参考。
计量阀的密封环和/或垫圈可作为一种独立的元件，或者与计量阀整体形成。
优选在安装于加压计量吸入器中之前，使用合适的药学上可接受的溶剂提取橡胶，溶剂优选热乙醇。一般而言，可使用的溶剂是药学上可接受的，并且具有足够的能力萃取氧化物和过氧化物。
具体实施例方式
实施例1提供了TA 2005的稳定性实例。
实施例1
使用如下的组合物制备每次促动可递送1μg额定计量TA 2005的制剂。
类似地，还可以制备每次促动可递送0.5、1.5、2、2.5、3、3.5或4μg额定计量活性成分的制剂。
如以上引用的Bespak的WO 03/078538中所述的，将制剂(120次促动/罐，超过30次促动)装入铝罐中，该铝罐的内表面衬有特氟龙(两步压罐法)，并且装配了一个具有63μl计量室和丁基橡胶密封垫圈的计量阀。特别地，密封垫圈由溴丁基橡胶制成，其中该橡胶由约97％的异丁烯和约3％的异戊二烯制成，并且它已经通过使用氯化铝催化剂进行聚合，而且使用溴对由此得到的异戊二烯-异丁烯橡胶进行处理。
将相同的制剂装入相同类型的罐中，这些罐装配了具有EPDM橡胶密封垫圈的阀门。
40℃下，相对湿度为75％时，将制剂保存于直立和倒置的罐中，进行稳定性实验。
三个月后，装配了具有溴丁基橡胶密封垫圈的阀门的直立和倒置罐中TA 2005的百分比数量分别为98％和97％。
相反地，在装配了具有EPDM橡胶密封垫圈的阀门的直立和倒置罐中保存的制剂中TA 2005的百分比数量分别为98％和77％。结果取自两个罐的平均值。
实施例2提供了富马酸福莫特罗稳定性的实例。
实施例2使用如下的组合物制备每次促动可递送12μg额定计量富马酸福莫特罗的制剂。
将制剂(120次促动/罐，超过40次促动)装入标准铝罐中，该铝罐装配了一个具有63μl计量室和如以上引用的Bespak的WO03/078538中所述的丁基橡胶密封垫圈的计量阀。特别地，密封垫圈由溴丁基橡胶制成，而该橡胶由约97％的异丁烯和约3％的异戊二烯组成，并且它已经通过使用氯化铝催化剂进行聚合，而且使用溴对由此得到的异戊二烯-异丁烯橡胶进行处理。
将相同的制剂装入相同类型的罐中，这些罐装配了具有EPDM橡胶密封垫圈的阀门。
25℃下将制剂保存于直立和倒置的罐中，进行稳定性实验。
三个月后，装配了具有溴丁基橡胶密封垫圈的阀门的直立和倒置罐中的富马酸福莫特罗的百分比数量分别为98％和97％。
相反地，在40℃下31天后，在装配了具有EPDM橡胶密封垫圈的阀门的直立和倒置罐中保存的制剂中富马酸福莫特罗的百分比数量分别为94％和93％。结果取自两个罐的平均值。
这些结果表明阀门材料影响了式(I)化合物的化学稳定性，并且具有特定溴丁基橡胶密封垫圈的阀门改善了所述化合物在HFA溶液制剂中的稳定性。
实施例1和2均在直立和倒置的罐中进行了稳定性实验。处于倒置状态时，制剂在整个实验期间直接与阀门材料接触，以便检测它与阀门材料可能的化学相互作用，其中这些作用可能会负面影响制剂中活性成分的稳定性。在直立的罐中，阀门材料和制剂之间的相互作用非常有限，因此可能的对制剂中活性成分稳定性的负面影响可被忽视。
如实施例2中所示，具有密封环和/或垫圈(包含了具有特定种类的溴丁基橡胶的弹性体材料)的本发明的计量阀能够方便地用于填充了含有福莫特罗或其衍生物的医用制剂的加压计量吸入器，其中所述医用制剂溶液包括氢氟碳推进剂、助溶剂和无机酸。对福莫特罗衍生物而言，优选的无机酸是盐酸，特别是1.0M的盐酸；对每次促动递送12μg剂量的制剂而言，1.0M盐酸的量为制剂总体积的0.020-0.050％，优选0.025-0.045％，相应的重量比例是制剂总重量的0.030-0.045％，优选0.035-0.040％。
事实上，已经发现由弹性体材料制成的用于计量阀的密封环和/或垫圈还可以改善富马酸福莫特罗的化学稳定性，其中所述弹性体材料包括WO 03/078538中所述的特定类型的丁基橡胶，这种稳定性的改善可能是由于加压罐的密封式封闭，从而更好地保护制剂不受环境水分进入的损害，环境水分的进入对化合物的稳定性是有害的。
式(I)化合物的稳定性还可能受到存在的金属离子的影响，这些离子是由阀门的金属部分释放的，特别是由弹簧构成的金属部分释放的，其能够直接与制剂接触。
因此特别优选由含钛的不锈钢合金制成的弹簧。
总之，本发明提供了一种化学稳定性改善的医用气溶胶制剂产品，该产品包含一种加压计量吸入器(MDI)，其使用了特殊的丁基橡胶作为计量阀中的密封环和/或垫圈材料，并且使用被适当的无机酸稳定的气溶胶制剂。
权利要求
1.一种化学稳定性改善的医用气溶胶制剂产品，该产品包括一种加压计量吸入器，其中吸入器包括一个装配了具有密封环和/或垫圈的计量阀的气溶胶罐，所述密封环和/或垫圈由丁基橡胶、用于丁基橡胶的交联剂和用于交联剂的促进剂的弹性体组合物的硫化橡胶制成，其中促进剂包括衍生于取代的二硫代碳酸的聚硫化物或其衍生物，其中所述气溶胶罐包含医用气溶胶制剂，该制剂包含式(I)的长效β2激动剂 其中R1是甲基，R2是氢，或者R1和R2形成亚甲基桥-(CH2)n-，其中n是1或2；R3，R4，R5和R6分别独立地是氢、羟基、直链或支链的C1-C4烷基、被一个或多个卤原子和/或羟基取代的直链或支链C1-C4烷基、卤素、直链或支链的C1-C4烷氧基；R7是氢、羟基、直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基；并且R8和R9分别独立地是氢、C1-C4烷基，或者一起形成1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)或乙撑基(-CH2CH2-)，以及它们的对映体、盐或溶剂化物；氢氟碳推进剂；助溶剂；以及用作活性成分稳定剂的无机酸。
2.根据权利要求1的医用气溶胶制剂产品，其中式(I)中R1是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5、R6、R8和R9是氢，R7是羟基，n＝1。
3.根据权利要求1的医用气溶胶制剂产品，其中式(I)中R1是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5和R6是氢，R7是羟基，R8和R9一起形成1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)，n＝1。
4.根据权利要求1-3任一项的医用气溶胶制剂产品，其中医用气溶胶制剂是医用气溶胶溶液制剂。
5.根据权利要求1-3任一项的医用气溶胶制剂产品，其中医用气溶胶制剂是医用气溶胶混悬液制剂。
6.根据权利要求5的医用气溶胶制剂产品，其中医用气溶胶混悬液制剂包含阀门润滑剂和/或分散剂。
7.根据权利要求1-6任一项的医用气溶胶制剂产品，其中氢氟碳推进剂选自HFA 134a、HFA 227以及它们的混合物。
8.根据权利要求1-4任一项的医用气溶胶制剂产品，其中助溶剂是乙醇。
9.根据权利要求1-8任一项的医用气溶胶制剂产品，其中所述的加压计量吸入器的部分或全部内表面由不锈钢、阳极氧化铝构成或衬有惰性有机涂层。
10.根据权利要求9的医用气溶胶制剂产品，其中惰性有机涂层是全氟代烷氧基烷烃、全氟代烷氧基烯烃、全氟代烯烃，例如聚四氟乙烯、环氧酚树脂或氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜或其组合。
11.根据权利要求1-10任一项的医用气溶胶制剂产品，其中计量阀包括由含钛的不锈钢合金制成的阀门弹簧。
12.根据权利要求1-11任一项的医用气溶胶制剂产品，其中阀门的密封环和/或垫圈在使用之前采用乙醇，优选温热的乙醇进行提取。
13.根据权利要求2的医用气溶胶制剂产品，其中无机酸是盐酸，特别是1M的盐酸，以相当于基于制剂总重量0.030-0.045％ w/w的1M盐酸的量包含于医用气溶胶制剂中。
14.根据权利要求3的医用气溶胶制剂产品，其中无机酸是磷酸，特别是15M的磷酸，其以相当于基于制剂总重量的0.001-0.040％ w/w的15M磷酸的量包含于医用气溶胶制剂中。
15.根据权利要求1-13任一项的医用气溶胶制剂产品，其中丁基橡胶由约97％的异丁烯和约3％的异戊二烯制成，并且通过使用氯化铝催化剂进行聚合。
16.根据权利要求15的医用气溶胶制剂产品，其中丁基橡胶是溴丁基橡胶。
17.根据权利要求1-16任一项的医用气溶胶制剂产品，其中交联剂包括硫或提供硫的化合物。
18.根据权利要求1-17任一项的医用气溶胶制剂产品，其中所述的聚硫化物衍生自取代的黄原酸或其衍生物。
19.根据权利要求1-18任一项的医用气溶胶制剂产品，其中所述的聚硫化物中的经取代的基团包含或由异丙基组成。
20.根据权利要求1-19任一项的医用气溶胶制剂产品，其中所述的聚硫化物包含或由二异丙基黄原酸基聚硫化物组成。
21.根据权利要求1-20任一项的医用气溶胶制剂产品，其中所述的聚硫化物包含三个或以上的桥连硫原子。
22.根据权利要求1-21任一项的医用气溶胶制剂产品，其中所述的聚硫化物实质上不含有氮、磷和金属元素。
23.根据权利要求1-22任一项的医用气溶胶制剂产品，其中弹性体组合物包含基于组合物中促进剂和丁基橡胶总重量的至多3wt％的促进剂。
24.根据权利要求1-22任一项的医用气溶胶制剂产品，其中弹性体组合物包含基于组合物中促进剂和丁基橡胶总重量的至多1.5wt％的促进剂。
25.根据权利要求1-24任一项的医用气溶胶制剂产品，其中弹性体组合物中促进剂与交联剂的重量比例范围是1∶1至3∶1。
全文摘要
本发明涉及一种化学稳定性改善的医用气溶胶制剂产品，该产品包含一种加压计量吸入器，其中吸入器包含一个装配了具有密封环和/或垫圈的计量阀的气溶胶罐，密封环和/或垫圈由丁基橡胶的弹性体组合物的硫化物、用于丁基橡胶的交联剂和用于交联剂的促进剂制成，其中促进剂包括衍生于取代的二硫代碳酸的聚硫化物或其衍生物，其中加压计量吸入器的气溶胶罐中容纳有医用气溶胶制剂，该制剂包含一种长效β
文档编号A61K31/4704GK1950075SQ200580014700
公开日2007年4月18日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年5月13日
发明者B·麦金, D·勒维斯, R·约翰逊, T·楚尔驰 申请人:奇斯药制品公司