专利名称：N－去甲基氯氮平的晶形的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-去甲基氯氮平的多种晶形，及其制备方法，以及使用这些晶形治疗疾病的方法。
背景技术：
激素/神经递质乙酰胆碱的生理作用部分地由毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导。毒蕈碱型受体包括五次(M1-M5)跨膜蛋白的家族，这些跨膜蛋白在表达这些基因的细胞和组织内介导缓慢的、调节性信号。毒蕈碱型受体是多种治疗性作用试剂的靶标。在外周，毒蕈碱型受体介导副交感神经系统中乙酰胆碱的作用。外周起作用的毒蕈碱型受体激动剂对降低青光眼患者的眼内压有治疗性作用。已证实加强乙酰胆碱中枢作用的化合物以及在中枢起作用的毒蕈碱型受体激动剂在治疗多种神经精神疾病中的临床实用性。
通过乙酰胆碱酯酶对该分子的降解终止乙酰胆碱的作用。在中枢神经系统内抑制这些酶导致毒蕈碱型受体上乙酰胆碱浓度的增加。已开发了多种乙酰胆碱酯酶抑制剂，并在临床常规地作为痴呆症的认知增强剂来使用。
一些在中枢起作用的毒蕈碱型激动剂已成为临床试验的目标。已证明其中之一，呫诺美林，在控制精神病和阿耳茨海默氏病患者中观察到的相关行为紊乱中有效。此外，最近已证明呫诺美林在治疗精神分裂症中有效。有趣的是，其对阳性和阴性症状均有效，以及在精神分裂症的初始临床研究中，不会引起不正常的肌肉运动作用。这些资料表明，在治疗诸如阿耳茨海默氏病的神经变性疾病中常见的行为紊乱，以及作为抗精神病药在治疗人精神病时，具有毒蕈碱型受体激动剂特性的化合物可能是有效的，但它们在这些患者中必须是可耐受的。此外，毒蕈碱型受体激动剂已在神经性疼痛状态的临床前模型中显示出活性。
公知其化学名称为8-氯-11-(1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e]-[1，4]二氮杂卓的N-去甲基氯氮平(NDMC)具有如下式 NDMC已在治疗精神病及其它神经精神病症中显示出有效性。参见国际公开WO2004/064753和Dave Weiner等人，Psychopharmacology 2004，177，207-216，此处将两者的全部内容引入作为参考。已公开了合成NDMC的多种方法。参见，例如国际公开WO 2004/064753、德国专利第2316438号以及Ben Capuano，Molecules 1999，4，329-332，此处将其全部内容引入作为参考。然而，在本领域中仍需要高纯度的结晶NDMC及其制备方法，以便制备药物组合物。
发明概述本发明公开了N-去甲基氯氮平的A、B、C、D和E晶形、这些晶形的制备方法、包含这些晶形的药物组合物，以及涉及N-去甲基氯氮平多晶型物的治疗方法。
一方面，本发明公开了结晶N-去甲基氯氮平。另一方面，本发明公开了包含结晶N-去甲基氯氮平的物质组合物。
另一方面，本发明公开了基本不含无定形N-去甲基氯氮平的结晶N-去甲基氯氮平。在一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平包含小于30％的无定形N-去甲基氯氮平。在另一实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平包含小于25％的无定形N-去甲基氯氮平。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平包含小于20％的无定形N-去甲基氯氮平。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平包含小于15％的无定形N-去甲基氯氮平。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基基氯氮平包含小于10％的无定形N-去甲基氯氮平。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平包含小于5％的无定形N-去甲基氯氮平。
另一方面，本发明公开了A型结晶N-去甲基氯氮平。在一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距(interplanar d-spacings)为9.9、6.9、6.5、6.3、6.1、5.57、5.09、4.94、4.61、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.45、3.33、3.21、3.08、3.03、2.80和2.67()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为6.5、6.3、5.57、5.09、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.33、3.21和3.08()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为5.57、5.09、4.01、3.66、3.55、3.21和3.08()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在8.9、12.8、13.6、14.0、14.6、15.9、17.4、17.9、19.2、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、25.8、26.7、27.8、29.0、29.4、32.0和33.5°2θ处具有反射。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在13.6、14.0、15.9、17.4、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、26.7、27.8和29.0°2θ处具有反射。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在15.9、17.4、22.1、24.35、25.1和27.8°2θ处具有反射。
另一方面，本发明公开了B型结晶N-去甲基氯氮平。在一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.48、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.36、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37和2.34()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的特别具有特征性的晶面d-间距为8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37和2.34()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为7.1、5.94、5.30、5.17、4.17、3.93、3.72、3.68、3.44、3.26和3.06()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、19.8、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、26.5、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0和38.5°2θ处具有反射。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0和38.5°2θ处具有反射。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在12.5、14.9、16.7、17.2、21.3、22.6、23.9、24.2、25.9、27.3、29.1°2θ处具有反射。
另一方面，本发明公开了C型结晶N-去甲基氯氮平。在一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为14.2、13.7、12.2、11.7、7.9、4.59、6.9、6.4、5.83、5.42、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63和4.59()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为12.2、4.59、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63和4.59()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为4.59、4.95、4.59、4.46、3.94和4.59()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在6.2、6.5、7.2、7.6、11.3、19.3、12.8、13.9、15.2、16.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5和19.3°2θ处具有反射。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在7.2、19.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5和19.3°2θ处具有反射。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在19.3、17.9、19.3、19.9、22.5和19.3°2θ处具有反射。
另一方面，本发明公开了D型结晶N-去甲基氯氮平。在一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为8.6、7.6、7.0、6.4、6.1、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04和2.71()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为8.6、7.0、6.4、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04和2.71()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的最具有特征性的晶面d-间距为7.0、5.24、5.03、4.20、4.04、3.80、3.70、3.63、3.37和3.04()，。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在10.3、11.6、12.6、13.8、14.5、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3和33.0°2θ处具有反射。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在10.3、12.6、13.8、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3和33.0°2θ处具有反射。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在12.6、16.9、17.6、21.1、22.0、23.4、24.0、24.5、26.4和29.3°2θ处具有反射。
另一方面，本发明公开了E型结晶N-去甲基氯氮平。在一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为12.6、11.8、11.0、7.3、7.0、6.7、6.4、5.90、5.60、5.35、4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、3.75、3.37和3.00()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为4.95、4.62、4.44、4.01、3.94和3.75()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的最具有特征性的晶面d-间距为4.95、4.62和4.44()。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在7.0、7.5、8.0、12.1、12.7、13.3、13.9、15.0、15.8、16.6、17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、23.7、26.4和29.7°2θ处具有反射。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在17.9、19.2、20.0、22.1、22.6和23.7°2θ处具有反射。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图在17.9、19.2和20.0°2θ处具有反射。
另一方面，本发明公开了包含结晶N-去甲基氯氮平和药物可接受载体、洗脱剂或赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平基本不含无定形N-去甲基氯氮平。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平为A型N-去甲基氯氮平。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平为B型N-去甲基氯氮平。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平为C型N-去甲基氯氮平。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平为D型N-去甲基氯氮平。在另一个实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平为E型N-去甲基氯氮平。
附图的简要说明
图1为A型N-去甲基氯氮平的特征性X射线粉末衍射图。
图2为B型N-去甲基氯氮平(一水合物)的特征性X射线粉末衍射图。
图3为C型N-去甲基氯氮平的特征性X射线粉末衍射图。
图4为D型N-去甲基氯氮平的特征性X射线粉末衍射图。
图5为E型N-去甲基氯氮平的特征性X射线粉末衍射图。
发明的详细说明N-去甲基氯氮平的合成第一方面，本发明公开了制备式I的8-氯-11-(1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓(N-去甲基氯氮平，NDMC)的方法
所述方法包括在作为路易斯酸的金属盐和惰性溶剂存在下式II的化合物与哌嗪反应，其中，优选地，所述溶剂包含芳环 在一些实施方案中，哌嗪的量与式II化合物的量之间的摩尔比为一比一。在其它实施方案中，使用过量的哌嗪。在这些实施方案的某些方案中，以式II化合物量的至少6个当量，或至少8个当量，或至少10个当量添加哌嗪。
在某些实施方案中，所述溶剂的芳环是未取代的。在其它实施方案中，所述芳环被至少一个取代基取代，所述取代基选自氯、氟、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基和芳氧基。在一些实施方案中，所述溶剂选自苯、氟苯、二氟苯、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、甲氧基苯和二甲氧基苯。在另一个实施方案中，所述溶剂为苯甲醚。
作为路易斯酸的多种金属盐适用于本发明公开的方法。在一些实施方案中，所述金属盐的金属阳离子选自B、Al、Sn、Pb、Sb、Bi、Ti、Zr和Hf。在一些实施方案中，该金属为Ti。在另一些实施方案中，Ti为第四氧化态，即其以Ti(IV)存在。在一些实施方案中，所述金属盐的阴离子为无机酸或有机酸的共轭碱，这些酸选自HCl、HBr、HI、H2SO4、HNO3、H3PO4、甲酸、醋酸、草酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、苯膦酸(phosponic acid)。尤其优选卤化物，如氯化物和溴化物。在一些实施方案中，所述金属盐为TiCl4。
所述路易斯酸可以与式II化合物的等量存在。在一些实施方案中，路易斯酸过量存在。在这些实施方案的某些方案中，路易斯酸以式II化合物量的至少1.5个当量，或至少2个当量，或至少3个当量存在。
反应温度可为50℃-200℃，并优选80℃-150℃。
可在约室温下向合适的反应器中加入溶剂，随后加入路易斯酸，然后加入哌嗪来完成本发明公开的方法。然后将产生的混悬液加热至40℃-70℃的温度。然后在此温度下加入式II的化合物。在一些实施方案中，将式II化合物分批且在外部冷却的条件下加入，以避免因放热反应而更高的内部温度。在其它实施方案中，立刻加入欲反应的全部量的式II化合物。
在其它实施方案中，在加入哌嗪之前将式II化合物加入反应混合物中。在另一些实施方案中，在加入哌嗪之前加入路易斯酸。在另一些实施方案中，路易斯酸为最后加入反应混合物中的成分。
添加完成后，可将反应混合物加热至高达200℃的温度，并在此温度下搅拌一段时间，直到所述反应完全。反应时间可持续长达6小时。然而，在一些实施方案中，反应时间持续长达2小时。在另一些实施方案中，反应时间持续超过6小时。在一些实施方案中，在反应达到完全之前停止反应。式II化合物的转化程度可由HPLC或任何其它表征工具，如TLC、UV-Vis、NMR或IR测定，以确定该反应在优选约99％或更多转化率时终止。
上述步骤之后，将所述反应混合物冷却至约-10℃至5℃的温度，并向反应混合物中加入碱，例如碱金属或碱土金属氧化物或氢氧化物，如LiOH、NaOH、KOH、CaO、MgO、Mg(OH)2，或碱土金属碳酸盐，如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3。所述碱的量是过量的，例如，多达所述路易斯酸的6个当量。所述路易斯酸从而转化成可滤过的盐，然后将该盐过滤掉。随后萃取所需的N-去甲基氯氮平，并通过结晶进行纯化，然后干燥。获得为黄色固体的N-去甲基氯氮平，其显示出基本上依赖于干燥条件和产物的含水量的不同熔化范围。
结晶N-去甲基氯氮平另一方面，本发明公开了结晶N-去甲基氯氮平。另一方面，本发明公开了包含结晶N-去甲基氯氮平的物质组合物。另一方面，本发明公开了基本不含无定形N-去甲基氯氮平的结晶N-去甲基氯氮平。
在一些实施方案中，“基本不含无定形N-去甲基氯氮平”是指N-去甲基氯氮平样品含有小于30％的无定形N-去甲基氯氮平。在其它实施方案中，“基本不含无定形N-去甲基氯氮平”是指N-去甲基氯氮平样品含有小于25％的无定形N-去甲基氯氮平。在其它实施方案中，“基本不含无定形N-去甲基氯氮平”是指N-去甲基氯氮平样品含有小于20％的无定形N-去甲基氯氮平。在其它实施方案中，“基本不含无定形N-去甲基氯氮平”是指N-去甲基氯氮平样品含有小于15％的无定形N-去甲基氯氮平。在其它实施方案中，“基本不含无定形N-去甲基氯氮平“是指N-去甲基氯氮平样品含有小于10％的无定形N-去甲基氯氮平。在其它实施方案中，“基本不含无定形N-去甲基氯氮平”是指N-去甲基氯氮平样品含有小于5％的无定形N-去甲基氯氮平。
在某些实施方案中，结晶N-去甲基氯氮平具有176.4℃-177.6℃的熔化范围。在一些实施方案中，用B-545熔点仪测定该熔化范围。
结晶N-去甲基氯氮平的多晶型物另一方面，本发明公开了结晶N-去甲基氯氮平的多种多晶型物。与公知的N-去甲基氯氮平的无定形形式相比，令人惊讶的是这些多晶型物更易于操作，并显示出更高的纯度和更长的储存期。由于其纯度和易于操作，这些多晶型物更适用于药物组合物中。
A型一方面，本发明公开了A型N-去甲基氯氮平。A型N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为9.9、6.9、6.5、6.3、6.1、5.57、5.09、4.94、4.61、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.45、3.33、3.21、3.08、3.03、2.80和2.67()。在这些d-间距中，6.5、6.3、5.57、5.09、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.33、3.21和3.08()特别具有特征性。在这些d-间距中，5.57、5.09、4.01、3.66、3.55、3.21和3.08()最具有特征性。
A形N-去甲基氯氮平也由在8.9、12.8、13.6、14.0、14.6、15.9、17.4、17.9、19.2、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、25.8、26.7、27.8、29.0、29.4、32.0和33.5°2θ处具有反射的粉末X射线衍射图表征。在这些反射中，在13.6、14.0、15.9、17.4、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、26.7、27.8和29.0°2θ处的反射特别具有特征性。在这些反射中，在15.9、17.4、22.1、24.35、25.1和27.8°2θ处的反射最具有特征性。
在一些实施方案中，A型N-去甲基氯氮平显示出熔点为177℃，所述熔点通过在10℃/分钟的加热速度下用差示扫描量热法(DSC)测定。熔化焓约为96J/g。
下述表1和图1提供了来自A型N-去甲基氯氮平的粉末X射线衍射分析的数据。
表1A型N-去甲基氯氮平的d-间距
此处和下述括号中的缩写意思为(极强)＝非常高的强度；(强)＝高强度；(中)＝中等强度；(弱)＝弱强度；以及(极弱)＝非常弱的强度。
A型N-去甲基氯氮平在室温下形成，且显示出极好的物理和化学稳定性。A型甚至在潮湿的气氛中也非常稳定。甚至当在升高的温度下将其储存在诸如75％或90％的高相对湿度的空气中，它也不会转化为水合形式或其它晶形。A型显示出比B晶形更好的水溶性。可用合适的介质将A型制备成固体粉末，该固体粉末的粒度范围通常为1μm至约500μm。因为操作不需要使用惰性气氛，所以A型尤其适用于固体药物的配制。
B型另一方面，本发明公开了B型N-去甲基氯氮平。B型N-去甲基氯氮平为具有约含5.4％含水量的水合形式，对应一水合物。
B型N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.48、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.36、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37和2.34()。在这些d-间距中，8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37和2.34()特别具有特征性。在这些d-间距中，7.1、5.94、5.30、5.17、4.17、3.93、3.72、3.68、3.44、3.26和3.06()最具有特征性。
B型N-去甲基氯氮平也由在9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、19.8、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、26.5、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0和38.5°2θ处具有反射的粉末X射线衍射图表征。这些反射中，在9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0和38.5°2θ处的反射特别具有特征性。这些反射中，在12.5、14.9、16.7、17.2、21.3、22.6、23.9、24.2、25.9、27.3、29.1°2θ处的反射最具有特征性。
下述表2和图2中提供了来自B型N-去甲基氯氮平的粉末X射线衍射分析的数据。
表2B型的d-间距
甚至当在升高的温度下将其储存在诸如75％或90％的高相对湿度的空气中时，B型也是非常稳定的水合物。未观察到向其它晶形或水合物的转化。B型的熔点为149℃，所述熔点通过在10℃/分钟的加热速度下用差示扫描量热法(DSC)测定。B型特别具有水溶性。可用合适的介质将B型制备成固体粉末，该固体粉末的粒度范围通常为1μm至约500μm。因为操作不需要使用惰性气氛，所以B型尤其适用于固体药物的配制。
还发现当根据本发明方法制备时或当在湿润条件下结晶时，A晶形和B晶形可形成为混合物。这些混合物也非常稳定，因此尤其适用于固体药物的配制。本发明的另一个目的是药物组合物，其包含A晶形与N-去甲基氯氮平一水合物的B晶形的混合物。这两种晶形的比率并不重要。
C型另一方面，本发明公开了C型N-去甲基氯氮平。当将极性溶剂或溶剂混合物中的N-去甲基氯氮平溶液完全蒸发时，可获得C型N-去甲基氯氮平。
C型N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为14.2、13.7、12.2、11.7、7.9、4.59、6.9、6.4、5.83、5.42、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63和4.59()。在这些d-间距中，12.2、4.59、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63和4.59()特别具有特征性。在这些d-间距中，4.59、4.95、4.59、4.46、3.94和4.59()最具有特征性。
C型N-去甲基氯氮平也由在6.2、6.5、7.2、7.6、11.3、19.3、12.8、13.9、15.2、16.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5和19.3°2θ处具有反射的粉末X射线衍射图表征。这些反射中，在7.2、19.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5和19.3°2θ处的反射特别具有特征性。这些反射中，在19.3、17.9、19.3、19.9、22.5和19.3°2θ处的反射最具有特征性。
下述表3和图3中提供了来自C型N-去甲基氯氮平的粉末X射线衍射分析的数据。
表3C型的d-间距
D型另一方面，本发明公开了D型N-去甲基氯氮平。在控制脱水条件下，可将B型N-去甲基氯氮平转化为D型。
D型N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为8.6、7.6、7.0、6.4、6.1、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04和2.71()。在这些d-间距中，8.6、7.0、6.4、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04和2.71()特别具有特征性。在这些d-间距中，7.0、5.24、5.03、4.20、4.04、3.80、3.70、3.63、3.37和3.04()最具有特征性。
D型N-去甲基氯氮平也由在10.3、11.6、12.6、13.8、14.5、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3和33.0°2θ处具有反射的粉末X射线衍射图表征。这些反射中，在10.3、12.6、13.8、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3和33.0°2θ处的反射特别具有特征性。在这些反射中，在12.6、16.9、17.6、21.1、22.0、23.4、24.0、24.5、26.4和29.3°2θ处的反射最具有特征性。
下述表4和图4中提供了来自D型N-去甲基氯氮平的粉末X射线衍射分析的数据。
表4D型的d-间距
D型N-去甲基氯氮平在室温和非潮湿条件下稳定。当D型N-去甲基氯氮平与湿气接触时，在数小时内形成B型N-去甲基氯氮平。D型N-去甲基氯氮平在溶剂中显示出令人满意的溶解性，且可用作制备其它晶形的起始材料。
E型另一方面，本发明公开了E型N-去甲基氯氮平。当在室温下将溶剂四氢呋喃完全蒸发时，可获得E型N-去甲基氯氮平。
E型N-去甲基氯氮平产生的粉末X射线衍射图的晶面d-间距为12.6、11.8、11.0、7.3、7.0、6.7、6.4、5.90、5.60、5.35、4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、3.75、3.37和3.00()。在这些d-间距中，4.95、4.62、4.44、4.01、3.94和3.75()特别具有特征性。在这些d-间距中，4.95、4.62和4.44()最具有特征性。
E型N-去甲基氯氮平也由在7.0、7.5、8.0、12.1、12.7、13.3、13.9、15.0、15.8、16.6、17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、23.7、26.4和29.7°2θ处具有反射的粉末X射线衍射图表征。这些反射中，在17.9、19.2、20.0、22.1、22.6和23.7°2θ处的反射特别具有特征性。这些反射中，在17.9、19.2和20.0°2θ处的反射最具有特征性。
下述表5和图5中提供了来自E型N-去甲基氯氮平的粉末X射线衍射分析的数据。
表5E型的d-间距
对于本发明公开的多晶型物的制备，可使用本领域内公知的结晶技术，如搅拌混悬液(相平衡)、沉淀、重结晶、蒸发、诸如水的溶剂吸附法或溶剂合物的分解。在用或不用合适的成核试剂加入晶种的情况下，可将稀释的、饱和的或过饱和的溶液用于结晶。可以将高达100℃的温度用于形成溶液。可用冷却到低至-100℃，优选低至-30℃来开始结晶和沉淀。可将无定形的或晶状的起始材料用于制备溶液或混悬液以便制备更稳定的形态，以及用于在溶液中达到更高的浓度。所述方法可通过或不通过添加晶种来完成。
A晶形的制备在一个实施方案中，A型N-去甲基氯氮平通过下述方法制备，即将结晶或无定形N-去甲基氯氮平溶于合适的溶剂或溶剂混合物中，通过冷却、蒸发部分溶剂或加入非溶剂来结晶所述产物。该方法优选地在非潮湿的条件下进行，以避免混有水合物。可在存在湿度或水的条件下在溶剂中形成A型和B型一水合物的混合物。也可在合适的溶剂中及在室温下由相平衡制备A型。合适的溶剂的实例包括，但不局限于乙酸乙酯、乙腈、庚烷、乙醇或其混合物。合适的非溶剂的实例包括，但不局限于脂肪烃，如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷，以及诸如叔丁基甲基醚的脂肪醚。可在真空下或在诸如气流或氮气流的干燥的惰性气流中完成溶剂蒸发。可通过加热混悬液至高达120℃或优选高达80℃的温度，直到获得澄清溶液来完成溶解。
本发明公开了A型N-去甲基氯氮平的制备方法，通过将包括无定形形式的任何固态形式的N-去甲基氯氮平溶于基本不含水的合适溶剂中，任选地蒸发部分的所述溶剂和/或加入非极性的抗溶剂以沉淀A型N-去甲基氯氮平，或冷却该溶液以结晶和沉淀A型N-去甲基氯氮平。
所述溶剂优选为脂肪醇，如C1-C5醇，脂族羧酸和醇的酯，如醋酸的C2-C4烷基酯，或脂肪族C2-C6酮，如丙酮、甲基丙基酮、二乙基酮或甲基异丁基或叔丁基酮。所述非极性的抗溶剂优选为脂肪烃，如石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷或甲基环己烷，或脂肪醚，如乙醚、甲基丙基醚或二丁基醚。
在一个实施方案中，本发明公开了A型N-去甲基氯氮平的制备方法，所述包括a)将固体N-去甲基氯氮平溶于溶剂中，该溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、乙醇、丙醇、丁醇和庚烷，或至少两种所述溶剂的混合物，b)通过冷却、溶剂的部分蒸发、或加入非溶剂、或将冷却，溶剂的部分蒸发与加入非溶剂相结合来结晶N-去甲基氯氮平，其中所述的非溶剂选自甲基环己烷、庚烷和甲基叔丁基醚，以及c)滤出A型N-去甲基氯氮平并除去剩余溶剂。
N-去甲基氯氮平在溶液中的浓度可为该溶液的5％-50％，优选10％-40％重量比。可通过加热混悬液至高达60℃，直到获得澄清溶液来完成溶解。
“冷却”指降低所述混合物的温度到约-20℃至10℃，且更优选-10℃至5℃。“部分蒸发”指除去约至少10％至最多70％重量比，优选至少20％至最多60％重量比，且更优选至少30％至最多50％重量比的溶剂或溶剂混合物。加入的非溶剂的量可为5％至最多60％重量比，且更优选为10％至40％重量比的所使用的溶解溶剂。可将剩余的溶剂或在真空下或在惰性气流中或在两者中除去。
也可通过相平衡制备A型，在约10℃-30℃，优选15℃-25℃的温度下，将在诸如庚烷/乙酸乙酯或叔丁基甲基醚的溶剂或溶剂混合物中的固体N-去甲基氯氮平混悬液搅拌一段时间以足以形成A型N-去甲基氯氮来完成制备。该处理可持续高达100小时，优选高达50小时，且更优选高达30小时。
B晶形的制备另一方面，本发明公开了B型N-去甲基氯氮平的制备方法，所述包括a)将固体N-去甲基氯氮平溶于溶剂中，并在室温下通过加入水来沉淀该固体；或b)搅拌在水中或在水与溶剂的混合物中的固体N-去甲基氯氮平混悬液，以及c)除去水或水与溶剂的混合物至干，或过滤出B型N-去甲基氯氮平并除去剩余的水或溶剂与水的混合物。
N-去甲基氯氮平在溶液中的浓度可为该溶液的5％-50％，优选为10％-40％重量比。可通过加热悬液至高达60℃，直到获得澄清溶液来完成溶解。在加水之前，将步骤a)中的混合物冷却至室温，优选为约20℃-25℃。加水后，然后将该混合物进一步冷却至约2℃-15℃，优选5℃-10℃并持续一段时间，例如持续长达50小时，且优选长达30小时。步骤b)的搅拌时间可长达100小时，优选长达50小时，且更优选长达10小时。步骤b)中的温度可为约室温，优选20℃-30℃。优选地在约室温下，同时应用真空、干燥的惰性气流或应用两者进行溶剂和水的除去。可将相同方法应用于干燥滤液。
C晶形的制备另一方面，本发明公开了C型N-去甲基氯氮平的制备方法，所述包括将固体N-去甲基氯氮平溶于极性溶剂或溶剂混合物中，并在室温下缓慢蒸发所述溶剂或溶剂混合物至干。优选的溶剂混合物为乙醇和甲基-异丁基酮(5∶1至1∶5v/v)。N-去甲基氯氮平在溶液中的浓度可为重量的3％-30％，且优选为5％-20％重量比。可在减压条件下和/或通过暴露于诸如干燥氮气的干燥惰性气流中进行蒸发。该惰性气体的流速可为1-20mL/分钟，且优选5-15mL/分钟。
D晶形的制备虽然B型N-去甲基氯氮平在标准状态和室温下非常稳定，但在升高的温度或干燥的氮气下其不稳定。在这些条件下，B型N-去甲基氯氮平失去自身的水并转化为D型N-去甲基氯氮平。
因此，另一方面，本发明公开了D型N-去甲基氯氮平的制备方法，所述包括将B型N-去甲基氯氮平加热至35℃-80℃的温度。该处理温度优选为40℃-70℃。加热的暴露时间可为1-5小时，优选2-4小时。
E晶形的制备另一方面，本发明公开了E型N-去甲基氯氮平的制备方法，所述包括将固体N-去甲基氯氮平溶解在脂肪醚中，以及在室温下缓慢蒸发所述溶剂或溶剂混合物至干。优选的溶剂为四氢呋喃。N-去甲基氯氮平在溶液中的浓度可为3％-25％，优选为5％-20％重量比。可在减压条件下和/或通过暴露于诸如干燥氮气的干燥惰性气流中进行蒸发。该惰性气体的流速可为1-20mL/分钟，优选5-15mL/分钟。
药物组合物另一方面，本公开涉及药物组合物，该药物组合物包括生理可接受的载体、稀释剂或赋形剂，或其组合物；以及以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N-去甲基氯氮平。
术语“药物组合物”是指本发明化合物与诸如稀释剂或载体的其它化学组分的混合物。该药物组合物能协助所述化合物对生物体的给药。本领域中现有的多种将化合物给药的技术，包括，但不局限于口服、注射、喷雾剂、肠胃外以及局部给药。也可通过将化合物与无机或有机酸反应获得药物组合物，所述无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。
术语“载体”定义为协助将化合物引入细胞或组织的化学物质。例如，二甲基亚砜(DMSO)为常用的载体，因为其可协助许多有机化合物摄取进入生物体的细胞或组织。
术语“稀释剂”定义为稀释于水中的化学物质，其可溶解兴趣化合物以及稳定所述化合物的生物活性形式。在本领域中将溶于缓冲液中的盐用作稀释剂。一种常用的缓冲液为磷酸缓冲盐溶液，因为其可模拟人类血液的盐条件。由于缓冲盐能控制在低浓度时的溶液的pH，所以缓冲的稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。
术语“生理可接受的”定义为不消除所述化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
可将本文所述的药物组合物单独地，或以与其它活性成分(如在联合治疗中)、或适合的载体或赋形剂混合的药物组合物形式对个体给药。将本申请所述化合物配制和给药的技术可见于《雷明顿制药科学》″Remington’s Pharmaceutical Sciences″Mack Publishing Co.，Easton，PA，18版，1990年。
合适的给药途径可包括，例如口服给药、直肠给药、跨粘膜给药或肠给药；肠胃外给药，包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。
可选择地，可以局部方式而不是全身方式给药所述化合物，例如，通常以储库型(depot)或缓释制剂形式将化合物直接注射入肾脏或心脏区域。此外，可以在靶向药物输送系统中，例如在包被有组织特异性抗体的脂质体中，给药所述药物。所述脂质体可靶向于器官并被所述器官选择性地吸收。
可以公知的方式制备本发明所述的药物组合物，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包囊、捕收(entrapping)或压片方法。
因此，可以传统方法制备根据本发明使用的药学组合物，该方法使用一种或多种生理学上可接受的载体，这些载体包括有助于将活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂依赖于选择的给药途径。如本领域所理解的，可以任何的方式使用任意公知的技术、载体和赋形剂；例如，在上述Remington药物科学中所述的。
对于注射，可将本发明药物配制在水溶液中，优选配制在诸如Hanks溶液、Ringer溶液的生理相容的缓冲液或生理盐水缓冲液中。对于跨粘膜给药，在制剂中使用适于待穿透屏障的渗透剂。这些渗透剂通常为本领域所公知的。
对于口服给药，可通过将所述活性化合物与本领域公知的药物可接受载体组合容易地配制所述化合物。这些载体能将本发明化合物配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬液等等，适于待治疗的患者口服吸收。用于口服的药物制剂可通过如下方法得到将一种或多种固体赋型剂和本发明的药物组合物混合，任选地研磨所得混合物，并加工所述颗粒混合物，如果需要，在加入适当的助剂后，以获得片剂或糖衣核心。具体地，合适的赋形剂为诸如糖的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或诸如藻酸钠的藻酸盐。
为锭剂核提供合适的包衣。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或锭剂包衣中以识别或标示活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-结合胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软的密封胶囊。所述推入-结合胶囊可包含所述活性成分，该成分与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，可将所述活性化合物溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂应为适于这样给药的剂量。
对于口腔给药，所述组合物可以常规方式配制成片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，本发明使用的化合物可采用合适的喷射剂，从加压包装或喷雾器中以喷雾剂的形式方便地递送，该喷射剂例如为二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在使用加压气雾剂的情况下，剂量单位可由输送计量量的阀门确定。可将吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒配制成包含所述化合物合诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质的粉末混合物。
可将化合物配制成用于通过注射的肠胃外给药，如通过团注或连续输注。用于注射的制剂可以以含有添加的防腐剂的诸如安瓿或多剂量容器的单位剂型存在。所述组合物可采取这些形式，如在油性或水性介质中的混悬液、溶液或乳剂，以及可包含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的所述活性化合物的水溶液。另外，可将该活性化合物的混悬液制备为合适的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括诸如芝麻油的脂肪油、或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射混悬液可包含增加该混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬液也可包含合适的稳定剂或增加化合物溶解性以允许制备高浓度溶液的试剂。
或者，使用前所述活性成分可为粉末形式，用于与诸如无菌无热原水的合适介质组配。
所述化合物还可配制成直肠组合物，如包含诸如可可油或其它甘油酯的常规栓剂基质的栓剂或保留灌肠剂。
除了前述制剂以外，所述化合物也可制备为储库制剂。这些长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因而，例如，所述化合物可与合适的聚合物或疏水性材料(例如作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制、或配制为微溶性衍生物，例如为微溶性盐。
用于本发明的疏水性化合物的药物载体为共溶剂系统，其包括苄醇，非极性表面活性剂、可混溶于水的有机聚合物及水相。常用的共溶剂系统为VPD共溶剂系统，该系统为一种溶液，含3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80TM及65％w/v聚乙二醇300，在绝对乙醇中补足体积。自然地，在不破坏其溶解度及毒性特征的前提下共溶剂系统的比例可发生相当大的变化。此外，可改变共溶剂组分的一致性例如，可以用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80TM，可以改变聚乙二醇的片断大小；其它生物相容性材料可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖或多糖可代替葡萄糖。
或者，可使用适于疏水性药物化合物的其它输送系统。脂质体和乳剂是公知的适于疏水性药物的输送介质或载体的实例。也可使用诸如二甲亚砜的一些有机溶剂，尽管通常以更大的毒性为代价。另外，可使用缓释系统来输送所述化合物，例如包含所述治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。已经建立了多种缓释材料并为本领域技术人员所公知。依赖于其化学性质，缓释胶囊可在几周、多达100多天的时间里释放所述化合物。依赖于治疗剂的化学性质和生物稳定性，可采用稳定蛋白的其它策略。
用于本发明药物组合物的许多化合物可为具有药物上相容的平衡离子的盐。可采用许多酸形成药物上相容的盐，这些酸包括但不限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸及琥珀酸等等。盐比其相应的游离酸或碱形式更易溶于水或其它质子溶剂中。
适于本发明应用的药物组合物包括一些组合物，其中包含有效量的活性成分以达到其预期目的。更具体地，治疗有效量指化合物有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗个体的存活时间的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内，尤其是根据本发明提供的详细公开内容。
本发明药物组合物的确切配制、给药途径及剂量可由各医师根据患者的状况来选择(参见例如，Fingl等人，1975，“The PharmacologicalBasic of the Therapeutics”(治疗的药理学基础)，Ch.1 p.1)。通常，对患者给药的所述组合物的剂量范围可为约0.5-1000mg/kg患者的体重。
根据患者的需要，所述剂量可以是在一天或多天内给予的单次剂量或一系列的两次或多次剂量。应当指出对于本公开内容中提及的几乎所有的具体化合物，已经确定了治疗至少某些疾病状态的人用剂量。因而，在大多数情况下，本发明将使用那些相同的剂量，或所确定的人用剂量的约0.1％至500％，更优选约25％至250％的剂量。当人用剂量还未确定时，对于新发现的药物化合物就是如此，合适的人用剂量可从ED50或ID50值，或源于由体外或体内研究的其它合适的值推断出，这些值经动物毒性研究和有效性研究证明合格。
尽管在逐个药物(drug-by-drug)的基础上确定确切的剂量，在绝大多数情况下，仍可作一些关于剂量的概括。对于成人患者的每日给药方案可以是，例如口服剂量为0.1mg至500mg的每种成分，优选1mg至250mg，如5至200mg，或每种成分的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg至100mg，优选0.1mg至60mg，如1至40mg的本发明药物组合物中的每种成分或根据游离碱计算的其药物可接受的盐，每日给药组合物1至4次。或者，本发明组合物可通过连续静脉内输注给药，优选以每种成分的高达400mg每天的剂量给药。因此，每种成分的通过口服给药的每日总剂量通常为1至2000mg，通过肠胃外给药的每日总剂量通常为0.1至400mg。适当地，将所述化合物连续给药一段治疗时间，例如一周或更多周，或数月或数年。
可单独调整剂量和间隔，以提供足以维持调节作用的活性部分的血浆水平，或提供最小有效浓度(MEC)。对于每种化合物，MEC可不同，但能从体外数据中估计出来。达到MEC的必需剂量将依赖于个体的特征及给药途径。但是，HPLC分析及生物测定可用于确定血浆浓度。
还可用MEC值确定给药间隔。应采用一种给药方案来进行组合物的给药，该方案在10-90％的时间内将血浆水平保持在MEC以上，优选30-90％的时间内，最优选50-90％的时间内。
在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可与血浆浓度无关。
当然，给药的组合物的依赖于被治疗的个体、个体体重、疾病的严重程度、给药方式及处方医师的判断。
若需要，可将所述组合物置于包装或配料装置中，该包装或配料装置包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。所述包装可例如包括金属或塑料箔，如泡罩包装(blister pack)。包装或配料装置可带有给药说明书。该包装或配料装置也可带有与容器相关的通告，该通告形式上由管理药物制造、使用或销售的政府机构规定，该通告反映了所述药物形式已由该机构批准用于人或动物。这些通告，例如，可以是美国食品药品监督管理局批准的用于处方药的标签，或批准的产品的插入说明。在相容的药物载体中配制的包含本发明化合物的组合物还可于合适的容器中制备、放置，并标记用于所指疾病状态的治疗。
N-去甲基氯氮平晶形的量基本上依赖于制剂的类型型和给药期间所需要的剂量。在口服制剂中的量可为0.1-500mg，优选0.5-300mg，且更优选1-100mg。
口服制剂可以是固体制剂，如胶囊、片剂、丸剂及锭剂；或液体制剂，如水悬液、酏剂及糖浆剂。固体及液体制剂也包括将本发明的N-去甲基氯氮平晶形引入液体或固体食物中。液体也包括用于肠胃外应用的N-去甲基氯氮平溶液，例如输液或注射液。
本发明所述的晶形可以直接用作粉剂(微粉化的颗粒)、颗粒剂、混悬剂或溶液剂，或者其也可与其它药物可接受的成分一起联合应用，将所述组分混和，并任意地进行充分研磨，然后填充胶囊，该胶囊包含诸如硬胶囊或软胶囊；压制成片剂、丸剂或锭剂，或将其悬浮或溶解于载体中制备为混悬剂、酏剂及糖浆剂。压制后可应用包衣以形成丸剂。
适于多种类型制剂的药物可接受的成分是公知的，可例如为适于多种剂型的、诸如天然或合成的聚合物的粘合剂、赋形剂、润滑剂、表面活性剂、甜味剂和调味剂、包衣材料、防腐剂、染料、增稠剂、佐剂、抗菌剂、抗氧化剂及载体。
粘合剂的实例为黄芪胶、阿拉伯胶、淀粉、明胶及生物可降解聚合物，如二羧酸的均聚酯或共聚酯、亚烷基二醇、聚(亚烷基)二醇、和/或脂族羟基羧酸；二羧酸的均聚酰胺或共聚酰胺，烷撑二胺和/或脂族氨基羧酸；对应的聚酯-聚酰胺共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈及聚碳酸酯。所述的生物可降解聚合物可以是线性的、支链或交联的。具体的实例为聚乙醇酸、聚乳酸和聚d，1-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它实例为水溶性聚合物，如聚氧基烯(polyoxaalkylenes)(聚氧乙烯、聚氧丙烯及其混和的聚合物，聚丙烯酰胺及羟烷基化的聚丙烯酰胺、聚马来酸及其酯或其酰胺，聚丙烯酸及其酯或其酰胺，聚乙烯醇及其酯或其醚，聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡咯烷酮及诸如壳聚糖的天然聚合物。
赋形剂的实例为磷酸盐，如磷酸二钙。
润滑剂的实例为天然或合成的油、脂肪、蜡或诸如硬脂酸镁的脂肪酸盐。
表面活性剂可以是阴离子的、阴离子的、两性的或中性的。表面活性剂的实例为卵磷脂，磷脂，硫酸辛酯，硫酸癸酯，十二烷基硫酸盐，十四烷基硫酸盐，十六烷基硫酸盐，十八烷基硫酸盐，油酸钠或癸酸钠，1-酰基氨基乙烷-2-磺酸，如1-辛酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十八烷酰基氨基乙烷-2-磺酸，牛磺胆酸及牛磺脱氧胆酸、胆汁酸及其盐，如胆酸、脱氧胆酸及甘胆酸钠、癸酸钠或月桂酸钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、琥珀酸二辛酯磺酸钠、cocamidopropylbetaine及月桂基甜菜碱、脂肪醇、胆固醇、单或二硬脂酸甘油酯、单或二油酸甘油酯、单或二棕榈酸甘油酯及聚氧乙烯硬脂酸酯。
甜味剂的实例为蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜.
调味剂的实例为薄荷、冬青油或诸如樱桃味或橙味香料的水果味香料。
包衣材料的实例为明胶、蜡、虫胶、糖或生物可降解的聚合物。
防腐剂的实例为羟苯甲酸甲酯或羟苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇、苯酚及乙基汞硫代水杨酸钠。
佐剂的实例为香料。
增稠剂的实例为合成的聚合物、脂肪酸及脂肪酸盐、及脂肪酸酯、及脂肪醇。
抗氧化剂的实例为维生素，如维生素A、维生素C、维生素D或维生素E，植物萃取物或鱼油。
液体载体的实例为水，醇，如乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及油。固体载体的实例为滑石粉、粘土、微晶纤维素、硅石、氧化铝等等。
本发明所述制剂也可包含等渗剂，如糖、缓冲液或氯化钠。
还可将B型水合物配制为泡腾片或粉剂，其在水性环境中崩解以提供饮用溶液。
糖浆剂或酏剂可包含本发明的多晶型物、作为甜味剂的蔗糖或果糖，诸如羟苯甲酸甲酯的防腐剂，染料及调味剂。
也可从本发明公开的多晶型物中制备缓释制剂，以便与胃肠道的体液接触时完成活性成分的控制释放，并提供活性成分在血浆中的基本恒定的有效的水平。为此目的，可将晶形包埋在生物可降解的聚合物、水溶性聚合物或两者的混合物、和任选的合适的表面活性剂的聚合物基质中。在本文中包埋可指将微粒引入聚合物的基质中。还通过经由公知的分散或乳化包被技术得到的分散的微粒或乳化的微粒的包囊获得控释制剂。
本发明的晶形也用于与治疗有效剂对动物联合给药。这种联合治疗可使用至少一种另外的治疗剂来进行，该治疗剂可另外分散或溶解在制剂中。
本发明的晶形及其制剂也可分别与其它治疗剂联合给药，所述治疗剂可有效治疗特定的疾病状态以提供联合治疗。
本发明的晶形及药物组合物非常适于有效治疗神经精神疾病，包括精神病、情感障碍、痴呆、神经性疼痛及青光眼。
本发明公开了将以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N-去甲基氯氮平输送到宿主的方法，所述方法包括将有效量的以A晶形、B型、C型、D型或E型存在的N-去甲基氯氮平对宿主给药。
本发明还公开了以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N-去甲基氯氮平在制备用于治疗神经精神疾病的药物中的用途，所述神经精神疾病包括精神病、情感障碍、痴呆、神经性疼痛及青光眼。
本发明公开了一种治疗精神病的方法，所述方法包括鉴别患有一种或多种精神病症状的个体；将该个体与治疗有效量的以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N-去甲基氯氮平接触；从而改善了一种或多种精神病症状。在一个实施方案中，所述个体为人。在一些实施方案中，所述的治疗有效量的N-去甲基氯氮平以单剂量给药。在其它实施方案中，所述的治疗有效量的N-去甲基氯氮平以多剂量给药。在一个实施方案中，所述方法还包括将该个体与另外的治疗剂相接触。在一个实施方案中，该个体在与所述的N-去甲基氯氮平接触后与另外的治疗剂接触。在另一个实施方案中，该个体在与所述的N-去甲基氯氮平接触前与另外的治疗剂接触。在又一个实施方案中，该个体基本上在与所述的N-去甲基氯氮平接触的同时与另外的治疗剂接触。在一些实施方案中，另外的治疗剂选自单胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗精神病药、反向5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺2反向激动剂、5-羟色胺2拮抗剂、5-羟色胺1A激动剂、抗癫痫药及外周起作用的毒蕈碱拮抗剂。
本发明还公开了治疗情感障碍的方法，所述方法包括鉴别患有一种或多种情感障碍症状的个体；将该个体与治疗有效量的以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N一去甲基氯氮平接触，从而改善了一种或多种情感障碍症状。在一个实施方案中，所述个体为人。在一个实施方案中，情感障碍为抑郁症。在另一个实施方案中，情感疾病为躁狂症。在一些实施方案中，所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以单剂量给药。在其它实施方案中，所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以多剂量给药。在一个实施方案中，所述方法还包括将另外的治疗剂对所述个体给药。在一个实施方案中，该个体在与所述的N-去甲基氯氮平接触后再与另外的治疗剂接触。在另一个实施方案中，该个体在与所述的N-去甲基氯氮平接触前与另外的治疗剂接触。在又一个实施方案中，该个体基本上在与所述N-去甲基氯氮平接触的同时和另外的治疗剂接触。在一些实施方案中，另外的治疗剂选自单胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗精神病药、反向5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺2反向激动剂、5-羟色胺2拮抗剂、5-羟色胺1A激动剂、抗癫痫药及外周起作用的毒蕈碱拮抗剂。
本发明还公开了治疗痴呆的方法，所述方法包括鉴别患有一种或多种痴呆症状的个体；将治疗有效量的以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在N-去甲基氯氮平对所述个体给药，从而产生了所预期的临床作用。在一个实施方案中，所述个体为人。在一些实施方案中，所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以单剂量给药。在其它实施方案中，所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以多剂量给药。在一个实施方案中，痴呆表现为认知缺损。在另一个实施方案中，痴呆表现为行为障碍。在一个实施方案中，所述方法还包括将另外的治疗剂对所述个体给药。在一个实施方案中，该个体在与所述的N-去甲基氯氮平接触后再与另外的治疗剂接触。在另一个实施方案中，该个体在与所述的N-去甲基氯氮平接触前与另外的治疗剂接触。在又一个实施方案中，该个体基本上在与所述的N-去甲基氯氮平接触的同时和另外的治疗剂接触。在一些实施方案中，另外的治疗剂选自单胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重5-羟色胺抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗精神病药、反向5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺2反向激动剂、5-羟色胺2拮抗剂、5-羟色胺1A激动剂、抗癫痫药及外周起作用的毒蕈碱拮抗剂。
本发明还公开了治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括鉴别患有一种或多种神经性疼痛症状的个体；将所述个体与治疗有效量的以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N-去甲基氯氮平接触，从而减轻神经性疼痛症状。在一个实施方案中，所述个体为人。在一些实施方案中，所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以单剂量给药。在其它实施方案中，所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以多剂量给药。在一个实施方案中，所述方法还包括将所述个体与另外的治疗剂接触。在一个实施方案中，该个体在与所述的N-去甲基氯氮平接触后再与另外的治疗剂接触。在另一个实施方案中，该给体在与所述的N-去甲基氯氮平接触前与另外的治疗剂接触。在又一个实施方案中，该个体基本上在与所述的N-去甲基氯氮平接触的同时和另外的治疗剂接触。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自单胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗精神病药、反向5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺2反向激动剂、5-羟色胺2拮抗剂、5-羟色胺1A激动剂、抗癫痫药及外周起作用的毒蕈碱拮抗剂。
本发明还公开了一种治疗青光眼的方法，所述方法包括鉴别患有一种或多种青光眼症状的个体；将所述个体与治疗有效量的以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N-去甲基氯氮平接触，从而减轻青光眼的症状。在一个实施方案中，所述个体为人。在一些实施方案中，所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以单剂量给药。在其它实施方案中，所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以多剂量给药。在一些实施方案中，所述青光眼的症状选自升高的眼内压、视神经损伤、视野缩小。在一个实施方案中，所述方法还包括将所述个体与另外的治疗剂接触。在一个实施方案中，该个体与所述的N-去甲基氯氮平接触后再与另外的治疗剂接触。在另一个实施方案中，该个体在与所述的N-去甲基氯氮平接触前与另外的治疗剂接触。在又一个实施方案中，该个体基本上在与N-去甲基氯氮平接触的同时和另外的治疗剂接触。在一些实施方案中，另外的治疗剂选自单胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗精神病药、反向5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺2反向激动剂、5-羟色胺2拮抗剂、5-羟色胺1A激动剂、抗癫痫药、前列腺素及α与β肾上腺素激动剂。
本发明还公开了包含药物有效量的以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N-去甲基氯氮平及另外的治疗剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自单胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗精神病药、反向5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺2反向激动剂、5-羟色胺2拮抗剂、5-羟色胺1A激动剂、抗癫痫药及外周起作用的毒蕈碱拮抗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自吩噻嗪、苯基丁基胡椒二酮碱(phenylbutylpiperadine)、debenzapine、benzisoxidil及锂盐。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自氯丙嗪(Thorazine)、美索达嗪(serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利达嗪(Mellaril)、氟哌啶醇(Haldol)、匹莫齐特(Orap)、氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奥氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Risperidal)、齐拉西酮(Geodon)、碳酸锂、阿立哌唑(Abilify)、氯氮平(Clozapine)、氯氮平(Clozaril)、甲哌氯丙嗪、依曲方(Etrafon)、Geodon、氟哌丁苯(Haldol)、氟哌利多(Inapsine)、Loxitane、甲硫达嗪(Mellaril)、盐酸吗茚酮(Moban)、替沃噻吨(Navane)、奥氮平(再普乐(Zyprexa))、Orap、盐酸氟奋乃静(Permitil)、盐酸氟非那嗪(Prolixin)、非那根(Phenergan)、喹硫平(Seroquel)、灭吐灵(Reglan)、维思通(Risperdal)、美索达嗪(Serentil)、思瑞康(Seroquel)、三氟拉嗪(Stelazine)、氯丙硫蒽(Taractan)、氯丙嗪(Thorazine)、奋乃静-阿米替林复合剂(Triavil)、奋乃静(Trilafon)、再普乐(Zyprexa)及其药物可接受的盐。在一些实施方案中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂选自氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、帕罗西丁(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、依地普仑(escitalopram)、西布曲明(sibutramine)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)及其药物可接受的盐和其前药。在一些实施方案中，去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自thionisoxetine及瑞波西汀(reboxetine)。在一些实施方案中，双重5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自度洛西汀(duloxetine)、milnacripran及氟伏沙明(fluvoxamine)。在一些实施方案中，多巴胺激动剂选自卡麦角林(cabergoline)、金刚烷胺(amantadine)、麦角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、罗平尼洛(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、L-DOPA及溴麦角环肽(bromocriptine)。在一个实施方案中，反向5-羟色胺激动剂选自N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟装基甲基)-N′-(4-(2-甲基丙基氧基)苯基甲基)脲、MDL100，907、SR-43694B(依利色林(eplivanserin))、利坦色林(ritanserin)、酮色林(ketanserin)、米安色林(mianserin)、辛那色林(cinanserin)、米氮平(mirtazepine)、赛庚啶(cyproheptadine)及桂利嗪(cinnarizine)。
本发明的一个实施方案包括治疗认知缺损的方法，所述方法包括鉴别需要改善认知的个体及将一定量的以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N-去甲基氯氮平对所述个体给药，所述N-去甲基氯氮平在改善所述个体的认知中治疗有效。
在本实施方案的一些方面，所述个体为人。在本实施方案的一些方面，所述的治疗有效量的以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N-去甲基氯氮平以单剂量给药。在本实施方案的其它方面，所述的治疗有效量的N-去甲基氯氮平以多剂量给药。
在本实施方案的其它方面，所述方法还包括将所述个体与另外的治疗剂接触。例如，所述个体可在与所述的以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形的N-去甲基氯氮平接触之后与所述的另外的治疗剂接触。可选择地，所述个体可在与所述N-去甲基氯氮平接触之前与所述的另外的治疗剂接触。
在一些情况下，所述个体基本上在与N-去甲基氯氮平接触的同时与所述的另外的治疗剂接触。在一些情况下，所述另外的治疗剂选自单胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗精神病药、反向5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺2反向激动剂、5-羟色胺2拮抗剂、5-羟色胺1A激动剂、抗癫痫药及外周起作用的毒蕈碱拮抗剂。在本实施方案的一些方面，所述个体患有选自如下的疾病状态幻觉、错觉、胡思乱想、行为障碍、攻击、自杀、躁狂症、快感缺乏、情感冷漠、情感障碍、抑郁症、躁狂症、痴呆、神经性疼痛、青光眼及二种或多种任意的上述疾病状态。
本发明的另一个实施方案包括改善疾病状态的至少一种症状的方法，其中有益的是增加了M1毒蕈碱型受体的活性水平，所述方法包括鉴别会从增加的M1毒蕈碱型受体活性水平中受益的个体，以及将一定量的以A晶形、B晶形、C晶形、D晶形或E晶形存在的N-去甲基氯氮平对所述个体给药，所述N-去甲基氯氮平在增加M1毒蕈碱型受体活性水平和改善所述的至少一种症状中治疗有效。在本实施方案的一些方面，所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以单剂量给药。在本实施方案的其它方面，所述有效治疗量的N-去甲基氯氮平以多剂量给药。在本实施方案的另一方面，所述方法还包括将所述个体与另外的治疗剂接触。例如，所述个体可在与所述的N-去甲基氯氮平接触之后与所述的另外的治疗剂接触。可选择地，所述个体可在与所述N-去甲基氯氮平接触之前与另外的治疗剂接触。在一些情况下，所述个体基本上在与所述N-去甲基氯氮平接触的同时与所述的另外的治疗剂接触。在一些情况下，所述另外的治疗剂选自单胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺激动剂、抗精神病药、反向5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺2反向激动剂、5-羟色胺2拮抗剂、5-羟色胺1A激动剂、抗癫痫药及外周起作用的毒蕈碱拮抗剂。在本实施方案的一些方面，所述个体患有选自如下的疾病状态幻觉、错觉、胡思乱想、行为障碍、攻击、自杀、躁狂症、快感缺乏、情感表露平淡、情感障碍、抑郁症、躁狂症、痴呆、神经性疼痛、青光眼及二种或多种任意的上述症状。
实施例A)N-去甲基氯氮平的制备实施例A1哌嗪的偶联在20℃的内部温度下，向100L搪瓷反应器中加入苯甲醚(16L)及TiCl4(1.064kg，1.37当量)。将该进料罐用苯甲醚(210mL)冲洗。加入哌嗪(2.113kg，6当量)，将所得的棕色混悬液升温至内部温度为55℃。观察到无显著的放热反应。在55-60℃的内部温度下，在30分钟内分批加入式II的化合物(1.001kg，1当量)。加入第一批后，发生放热反应，且内部温度升至65℃(应用在-5℃的外部冷却)。添加完成后，将该棕色反应混合物加热至夹套温度(jacket temperature)为125℃(内部温度为120-124℃)，并在此温度下搅拌4.5小时。在由HPLC控制的过程中，显示99％的转化率。
钛盐的过滤将所述反应混合物冷却至内部温度为-2℃。在该温度下80分钟内加入NaOH(30％，2.4L，5.5当量)(发生放热反应)。添加完成后，60分钟内将所得到的混悬液升温至内部温度为22℃。所述钛盐形成可良好过滤的、颗粒状的固体，将该固体在硅藻土上滤出(10L压滤器)。用叔丁基甲基醚(TBME，1OL)洗涤所述反应器及滤饼。用NaOH(0.1M，7L)洗涤棕色滤液(29L)。
萃取处理将该有机相用三份的HCl进行萃取(1M，8+7+3.5L)。合并酸性水层，并用TBME(4.5L)洗涤。将TBME(6.5L)加入水层中，通过加入NaOH(30％，2.5L)将pH调节至13。分离出有机层并用TBME(6L)萃取水层。将合并的TBME层用两份的半饱和盐水洗涤(2×4L)，然后在装有Na2SO4(3.97kg)的10L压滤器中过滤。用TBME(共9L)分批洗涤滤饼。
从TBME中结晶在减压下(350mbar，夹套温度为45℃)，将合并的滤液(约25L)浓缩至剩余体积为约1.5L。将残余的棕色浓溶液升温至内部温度为40℃，然后冷却至-1℃。形成浓的黄色混悬液，将该混悬液用TBME(2L)稀释。在此温度下持续搅拌约60分钟。将该混悬液滤出(10L压滤器，1200mbar)。在80℃下、在减压条件下、在旋转蒸发器上将所述固体干燥约7小时。该操作产生542.11g黄色固体，由NMR确定该黄色固体含有约3.75％重量比的TBME。
用水制浆及最后的干燥将所述的黄色固体悬浮于水中(5.5L)，在22℃的内部温度下将该混合物搅拌20小时。将该固体滤出(10L压滤器，1200mbar)。用水(共4L)分批洗涤滤饼。将产物在氮气流下于过滤器上干燥3天，然后在60℃的浴温下、在减压(＜20mbar)下进一步干燥5小时产生427.71g为黄色固体的N-去甲基氯氮平(基于8-氯-11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并-1，4-二氮杂卓的量，收率为33％)。该产物的熔化范围为110.6℃-124.1℃，且由粉末X-射线衍射测量法显示，该固体产物为非结晶的无定形产物。
实施例A2在20℃的内部温度下，向640L搪瓷反应器中加入苯甲醚(390L)及TiCl4(20.4kg，12L，1.1当量)。将该进料罐用苯甲醚(5L)冲洗以除去所有的TiCl4。加入哌嗪(50.66kg，6当量)，将所得的棕色混悬液升温至内部温度为55℃，在内部温度为54℃时观察到放热反应，且内部温度升至65℃。应用在20℃的外部冷却。在55-60℃的内部温度下，在40分钟内分批加入8-氯-11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并-1，4-二氮杂卓(式II的化合物，23.9kg，1当量)。添加完成后，将棕色反应混合物加热至夹套温度为125℃(内部温度为120-124℃)，并在此温度下搅拌4.5小时(浓的棕色混悬液)。在由HPLC控制的过程中，显示99％的转化率。
钛盐的过滤将所述反应混合物冷却至内部温度为-2℃。在由-30℃的外部冷却保持的5℃以下的内部温度下，5.5小时内加入NaOH(30％，47L，4.8当量)。在1℃下将该反应混合物搅拌约8小时，然后在约3小时内升温至20℃(浓的绿色混悬液)。将固体在硅藻土上滤出(使用两个50L压滤器)。共约500L的TBME用于过滤及洗涤。将840L合并的滤液用两份的、每份为75L的0.1M NaOH进行洗涤。
萃取处理将所述有机相分成两份，每份约420L。每份用三份的HCl进行萃取(1M，2×73L+24L)。合并酸性水层。加入TBME(107L)，并在20℃下搅拌所述混合物约20分钟。形成沉淀。添加水(210L)及TBME(50L)，未改善分层。加入NaOH(30％，50L)将pH调节至14。固体溶解，分离出层。分离包含产物的棕色TBME层，水层用TBME(147L)萃取。将有机层合并，并用两份的半饱和盐水洗涤(2×73L)，在用第二份洗涤的过程中形成沉淀，无法分层。在搅拌下再加入TBME(145L)，但是该固体不溶解。将乙酸乙酯(225L)加入到反应器内的混合物中，但固体未完全溶解。将该混合物分成两份一份由水、有机相及沉淀的三相混合物组成，第二份由澄清的有机相组成。将第一份再加入所述反应器中，加入乙酸乙酯(135L)和水(40L)。固体不溶解。将TBME(74L)及NaOH(1.5M，105L)加入到反应器内的混合物中并连续搅拌。固体仍不溶解。将该混合物滤出(170L压滤器)，得到黄色滤饼(8.4kg湿物质)及可良好分离的两相滤液。将该有机相与先前得到的澄清的有机相合并(共828L)，在40-45℃的夹套温度下减压(330-230mbar)浓缩。在蒸馏过程中，在混合物中产物沉淀出。当达到500L的剩余体积时，将先前过滤的固体(8.4kg)加入到反应器内的混合物中。共蒸馏出700L溶剂。
从乙酸乙酯/TBME中结晶将浓的黄色混悬液用乙酸乙酯(32L)及TBME(60L)稀释。将该混悬液加热至回流，然后在3小时内冷却至内部温度为5℃，然后在此温度下再搅拌45分钟。将固体过滤(170L压滤器，1-3bar压力)。将湿的滤饼在氮气流下干燥96小时。得到23.58kg黄色固体。
杂质从乙酸乙酯/TBME中结晶为了选择性结晶出杂质，将上述固体(23.58kg)加入至640L-反应器中，加入TBME/乙酸乙酯的混合物(10∶1，472L)。将所得混悬液加热至回流(夹套温度70℃)，并在该温度下搅拌1小时。在3小时内将该混悬液冷却至0℃，将黄色固体(18.57kg)滤出。含有杂质的产物结晶。
醋酸萃取向160L搪瓷反应器中加入上述固体部分(从18.57kg中得到2.500kg)和二氯甲烷(50L)。在室温下将所得混悬液搅拌50分钟。加入含水醋酸(5％v/v，22L)，并连续搅拌15分钟。分离水层，有机相再用含水醋酸(5％v/v，10L)萃取一次。将二氯甲烷(25L)加入至合并的酸性水层中，通过加入NaOH(30％，4L)将pH调节至14。分离出棕色有机层，水层用二氯甲烷(13L)萃取。将合并的有机层用水洗涤(13L)。有机相经Na2SO4(16.9kg)干燥，经管线中的过滤器过滤，并用二氯甲烷(15L)洗涤。
从二氯甲烷/甲基环己烷中结晶将所述滤液浓缩至10L的剩余体积。将所得棕色溶液加热至回流，在回流下加入甲基环己烷(MCH，15L)。在7小时内将所得的澄清的黄色溶液缓慢冷却至夹套温度为-7℃，以得到黄色混悬液，再在-5℃的内部温度下搅拌该黄色混悬液60分钟。滤出固体，用冷却了的MCH(10L)洗涤，并在氮气流下干燥2小时。在80℃中，在减压下，在旋转蒸发器上连续干燥3小时。
用水制浆及最后的干燥将上述结晶产物(1.5kg)和水加入至160L反应器，并在25℃下搅拌该黄色混悬液1.5小时。20小时内过滤出该混悬液。滤饼用水(10L+5L)洗涤并在氮气流下在过滤器上干燥24小时。在80℃的浴温下，在旋转蒸发器(＜2mbar)下连续干燥17小时，以得到1.363kg为黄色固体的产物(根据23.9kg的8-氯-11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并-1，4-二氮杂卓计算，收率为4.5％)。该产物的熔点范围为176.4℃-177.6℃，并由粉末X射线衍射和与那些纯的A晶形及B晶形的图样的比较显示该产物为晶状的且是A晶形和B晶形(一水合物)的混合物。在下文中该固体产物称为“产物A2”。
B)A晶形的制备实施例B1将100mg产物A2悬浮于1.5mL乙酸乙酯中并加热至60℃。形成澄清的黄色溶液，将该溶液冷却至5℃并在此温度下贮存3天。因为在冰箱中储存时未观察到结晶，在室温下加入1.5mL庚烷，沉淀出固体状的黄色产物。将该固体过滤出，并在室温下在干燥气流中干燥1天。所干燥的结晶固体为A晶形。
实施例B2将80mg产物A2的1.5mL乙腈混悬液加热至60℃。形成澄清的黄色溶液，将该溶液冷却至5℃并在此温度下贮存3天。将所形成的晶形沉淀滤出，并在室温下在干燥的气流中干燥1天。所干燥的结晶固体为A晶形。
实施例B3将250mg产物A2悬浮于4.0mL的庚烷/乙酸乙酯(3∶1)中并加热至60℃。形成黄色溶液，将该溶液过滤，然后冷却至20℃。在20℃下将所述沉淀搅拌约2小时，滤出，并在室温下在干燥的气流中干燥1天。所干燥的结晶固体为A晶形。收率139mg A型。在图1中显示了X射线粉末衍射图，以及在表1中提供了在2θ处的特征峰及对应的d-间距值()。由DSC确定熔点为177℃，及熔化焓为约96J/g。
实施例B4将300mg产物A2悬浮于10.0mL乙腈中，并加热至60℃。形成黄色溶液，将该溶液过滤。在45℃下在蒸发器中将体积减少至约4.0mL。将所得到的深黄色混悬液冷却至室温并搅拌约2天。将沉淀滤出，并在40℃下在干燥气流中干燥4小时。所干燥的结晶固体为A晶形。
实施例B5将154mg产物A2悬浮于3.0mL庚烷中，并加热至60℃。然后加入1.0mL乙醇以得到澄清溶液。将该溶液冷却至室温但无结晶发生。加入3.0mL庚烷，在干燥的氮气流下蒸发一半的体积，从而在室温下形成晶形沉淀。在贮存1天后将该结晶固体滤出，并在40℃下在干燥气流中干燥4小时。所干燥的结晶固体为A晶形。
C)B晶形(一水合物)的制备实施例C1在室温下将154mg产物A2溶于5.0mL乙腈中，并加入12mL水。在5℃下将所形成的混悬液贮存3天，但无结晶发生。在氮气下蒸发溶剂和水，在室温下在干燥气流中将残余物干燥8小时。所得产物在热解重量分析实验中显示失水量为5.3％重量比，这表明形成了N-去甲基氯氮平的结晶一水合物。在图2中显示了X射线粉末衍射图，以及在表2中提供了在2θ处的特征峰及对应的d-间距值()。由DSC确定熔点为149℃，及熔化焓为约135J/g。
实施例C2将60mg产物A2悬浮于2mL水中，并在23℃下搅拌22小时。将该固体滤出，并在室温下在干燥气流中干燥8小时。所干燥的结晶固体为B晶形。
实施例C3将100mg产物A2悬浮于1.5mL的水/甲醇(9∶1v/v)中，并在23℃下搅拌22小时。将该固体滤出，并在室温下在干燥气流中干燥8小时。所干燥的结晶固体为B晶形。
D)C晶形的制备实施例D1将450mg产物A2溶解在3.0mL乙醇及2.0mL甲基-异丁基酮的混合物中，将所得溶液过滤，并在室温下在流速为10mL/min的干燥氮气下缓慢蒸发溶剂混合物。用粉末X射线衍射研究所得固体，并显示出获得C晶形。所得到的C晶形显然包含一些无定形物质。X射线粉末衍射图显示于图4中，及在表4中提供了在2θ处的特征峰及对应的d-间距值。
E)D晶形的制备实施例E1将约40mg的根据实施例C3制备的B晶形填充在粉末X射线衍射样品支持器中，并在室温下、在密闭容器中在微弱的干燥氮气流(约30mL/min)下处理6天。获得新晶形D。图4中显示了在干燥氮气下记录的X射线粉末衍射图，以及在表4中提供了在2θ处的特征峰及对应的d间距值()。
实施例E2在45℃下及减压下(1mbar)将126mg的根据实施例C3制备的B晶形处理3小时。在制备后即刻用拉曼光谱研究干燥的结晶固体，并鉴别为D晶形。
实施例E3
在80℃下真空中将1009mg的根据实施例C3制备的B晶形干燥3小时，在制备后即刻用拉曼光谱研究干燥的结晶固体，并鉴别为包含约90％D晶形及约10％A晶形的混合物。
F)E晶形的制备实施例F1将148mg产物A2溶解于2.0mL四氢呋喃(THF)，并过滤所得溶液。然后在室温下在流速为约10mL/min的干燥氮气下缓慢地蒸发所述溶剂。用粉末X射线衍射研究所得固体并显示出获得E型。所获得的E型显然包含一些无定形物质。在图5中显示了X射线粉末衍射图5，以及在表5中提供了在2θ处的特征峰及对应的d-间距值()。
实验粉末X射线衍射(PXRD)采用CuKa辐射，在Philipsl710粉末X射线衍射计上进行PXRD。采用1.54060波长，从2θ值中计算D-间距。通常，2θ值在±0.1-0.2°的误差内。d-间距的实验误差因此依赖于峰位置。
采用得自Anton Paar公司(奥地利)的TTK样品支持器，在PhilipsX’Pert粉末X射线衍射计中表征B型和D型。分别在控制相对湿度下或在干燥氮气下在密闭的测量室中收集PXRD图。
差示扫描量热法在氮气流下在密封的金质样品盘中采用PerkinElmer DSC 7对A型进行表征，以及在约50％相对湿度下在密封的金质样品盘中对B型进行表征。加热速率为10K/min。
FT-拉曼光谱Bruker RFS100。Nd:YAG 1064nm激发、100mW激光功率、锗-检测器、64次扫描、范围为25-3500Cm-1、2cm-1分辨率。
权利要求
1.结晶N-去甲基氯氮平。
2.包含结晶N-去甲基氯氮平的物质组合物。
3.基本上不含无定形N-去甲基氯氮平的结晶N-去甲基氯氮平。
4.如权利要求3所述的结晶N-去甲基氯氮平，其包含小于30％的无定形N-去甲基氯氮平。
5.如权利要求3所述的结晶N-去甲基氯氮平，其包含小于25％的无定形N-去甲基氯氮平。
6.如权利要求3所述的结晶N-去甲基氯氮平，其包含小于20％的无定形N-去甲基氯氮平。
7.如权利要求3所述的结晶N-去甲基氯氮平，其包含小于15％的无定形N-去甲基氯氮平。
8.如权利要求3所述的结晶N-去甲基氯氮平，其包含小于10％的无定形N-去甲基氯氮平。
9.如权利要求3所述的结晶N-去甲基氯氮平，其包含小于5％的无定形N-去甲基氯氮平。
10.A型结晶N-去甲基氯氮平。
11.如权利要求10所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的晶面d-间距为9.9、6.9、6.5、6.3、6.1、5.57、5.09、4.94、4.61、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.45、3.33、3.21、3.08、3.03、2.80和2.67()。
12.如权利要求10所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的晶面d-间距为6.5、6.3、5.57、5.09、4.47、4.38、4.01、3.74、3.66、3.55、3.33、3.21和3.08()。
13.如权利要求10所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的晶面d-间距为5.57、5.09、4.01、3.66、3.55、3.21和3.08()。
14.如权利要求10所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在8.9、12.8、13.6、14.0、14.6、15.9、17.4、17.9、19.2、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、25.8、26.7、27.8、29.0、29.4、32.0和33.5°2θ处具有反射。
15.如权利要求10所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在13.6、14.0、15.9、17.4、19.9、20.3、22.1、23.8、24.35、25.1、26.7、27.8和29.0°2θ处具有反射。
16.如权利要求10所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在15.9、17.4、22.1、24.35、25.1和27.8°2θ处具有反射。
17.B型结晶N-去甲基氯氮平。
18.如权利要求17所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉未X-射线衍射图的晶面d-间距为8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.48、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.36、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37和2.34()。
19.如权利要求17所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的特别具有特征性的晶面d-间距为8.9、7.7、7.1、6.5、5.94、5.85、5.76、5.30、5.17、4.90、4.67、4.17、3.93、3.87、3.72、3.68、3.55、3.44、3.26、3.20、3.06、2.75、2.73、2.49、2.45、2.37和2.34()。
20.如权利要求17所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的晶面d-间距为7.1、5.94、5.30、5.17、4.17、3.93、3.72、3.68、3.44、3.26和3.06()。
21.如权利要求17所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、19.8、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、26.5、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0和38.5°2θ处具有反射。
22.如权利要求17所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在9.9、11.4、12.5、13.7、14.9、15.1、15.4、16.7、17.2、18.1、19.0、21.3、22.6、23.0、23.9、24.2、25.0、25.9、27.3、27.9、29.1、32.5、32.8、36.0、36.7、38.0和38.5°2θ处具有反射。
23.如权利要求17所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在12.5、14.9、16.7、17.2、21.3、22.6、23.9、24.2、25.9、27.3和29.1°2θ处具有反射。
24.C型结晶N-去甲基氯氮平。
25.如权利要求24所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的晶面d-间距为14.2、13.7、12.2、11.7、7.9、4.59、6.9、6.4、5.83、5.42、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63和4.59()。
26.如权利要求24所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的晶面d-间距为12.2、4.59、5.17、4.95、4.59、4.46、3.94、3.63和4.59()。
27.如权利要求24所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的晶面d-间距为4.59、4.95、4.59、4.46、3.94和4.59()。
28.如权利要求24所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在6.2、6.5、7.2、7.6、11.3、19.3、12.8、13.9、15.2、16.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5和19.3°2θ处具有反射。
29.如权利要求24所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在7.2、19.3、17.1、17.9、19.3、19.9、22.5、24.5和19.3°2θ处具有反射。
30.如权利要求24所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在19.3、17.9、19.3、19.9、22.5和19.3°2θ处具有反射。
31.D型结晶N-去甲基氯氮平。
32.如权利要求31所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的晶面d-间距为8.6、7.6、7.0、6.4、6.1、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04和2.71()。
33.如权利要求31所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的晶面d-间距为8.6、7.0、6.4、5.81、5.52、5.24、5.03、4.95、4.73、4.20、4.04、3.90、3.80、3.70、3.63、3.50、3.42、3.37、3.33、3.26、3.20、3.13、3.04和2.71()。
34.如权利要求31所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的最具有特征性的晶面d-间距为7.0、5.24、5.03、4.20、4.04、3.80、3.70、3.63、3.37和3.04()。
35.如权利要求31所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在10.3、11.6、12.6、13.8、14.5、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3和33.0°2θ处具有反射。
36.如权利要求31所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在10.3、12.6、13.8、15.2、16.0、16.9、17.6、17.9、18.7、21.1、22.0、22.8、23.4、24.0、24.5、25.4、26.1、26.4、26.8、27.3、27.8、28.5、29.3和33.0°2θ处具有反射。
37.如权利要求31所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在12.6、16.9、17.6、21.1、22.0、23.4、24.0、24.5、26.4和29.3°2θ处具有反射。
38.E型结晶N-去甲基氯氮平。
39.如权利要求38所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉未X-射线衍射图的晶面d-间距为12.6、11.8、11.0、7.3、7.0、6.7、6.4、5.90、5.60、5.35、4.95、4.62、4.44、4.01、3.94、3.75、3.37和3.00()。
40.如权利要求38所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的晶面d-间距为4.95、4.62、4.44、4.01、3.94和3.75()。
41.如权利要求38所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图的最具有特征性的晶面d-间距为4.95、4.62和4.44()。
42.如权利要求38所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在7.0、7.5、8.0、12.1、12.7、13.3、13.9、15.0、15.8、16.6、17.9、19.2、20.0、22.1、22.6、23.7、26.4和29.7°2θ处具有反射。
43.如权利要求38所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在17.9、19.2、20.0、22.1、22.6和23.7°2θ处具有反射。
44.如权利要求38所述的结晶N-去甲基氯氮平，其产生的粉末X-射线衍射图在17.9、19.2和20.0°2θ处具有反射。
45.药物组合物，所述药物组合物包含结晶N-去甲基氯氮平和药物可接受的载体、洗脱剂或赋形剂。
46.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述结晶N-去甲基氯氮平基本不含无定形N-去甲基氯氮平。
47.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述结晶N-去甲基氯氮平为A型N-去甲基氯氮平。
48.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述结晶N-去甲基氯氮平为B型N-去甲基氯氮平。
49.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述结晶N-去甲基氯氮平为C型N-去甲基氯氮平。
50.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述结晶N-去甲基氯氮平为D型N-去甲基氯氮平。
51.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述结晶N-去甲基氯氮平为E型N-去甲基氯氮平。
全文摘要
本发明公开了N－去甲基氯氮平的A、B、C、D和E晶形，制备这些晶形的方法，包含这些晶形的药物组合物，以及涉及N－去甲基氯氮平多晶型物的治疗方法。
文档编号A61P25/18GK1950346SQ200580014695
公开日2007年4月18日 申请日期2005年3月31日 优先权日2004年4月1日
发明者博-拉格纳·托尔夫, 米克尔博厄斯·蒂格森, 约尔格·贝格豪森, 弗里茨·布拉特尔 申请人:阿卡蒂亚药品公司