专利名称：脑电双频指数闭环麻醉剂输送的制作方法
技术领域：
本发明涉及镇静药物输送，并且更特别地涉及闭环的镇静药物输送。
背景技术：
已经提出了多种多样的自动输送系统用来施用药物，即诸如用于完成麻醉的麻醉剂、镇静剂和止痛剂之类的药物。这些系统的范围从依赖于麻醉药物的药物动力学模型来控制输送的“开环”系统直至依赖于麻醉深度的测量来控制输送的“闭环”系统。这里用到的术语“麻醉”，指的是通过镇静药完成的安眠和无痛的连续统一体，并且范围从无焦虑到一般的麻醉。这里用到的术语“镇静药物”，指的是麻醉师在引入镇静或麻醉时使用的药物的种类，包括安眠药、止痛剂和类似的药物。
在Absalom A.、Sutcliffe N.和Kenny G.的“Closed-loop control ofanesthesia using Bispectral indexperformance assessment in patientsundergoing major orthopedic surgery under combined general and regionalanesthesia(使用脑电双频指数的闭环麻醉控制对在组合的全身和局部麻醉状态下经历大多数的整形外科手术的患者的表现评估)”(Anesthesiology，第96(1)期，第67-73页，2002年1月)中描述了一个“闭环”系统，该系统使用脑电双频指数(BIS)作为麻醉深度的测量值，BIS是一个经连续处理的EEG(脑电图)参数，其在镇静药物施用期间测量脑功能的状态。BIS是量化的EEG分析技术，已经开发出来供麻醉期间使用。EEG的脑电双频分析测量EEG的各个频率之间相位和功率关系的一致性。该指数由功率谱分析和时域分析得出。
尽管BIS提供了适当的群体镇静和麻醉值，可是患者与患者之间存在显著差异。BIS指数是0到100之间的一个数值，其与在镇静药物施用期间的重要临床结束点成比例相关。数值100代表一种清醒的临床状态，而数值0表示一种等电位的EEG。在BIS值为60时，通常患者有意识的可能性很低。BIS值与患者血浆中的药物浓度级别成反比，也就是BIS值越低，患者体内的药物浓度越高，而BIS值越高，患者体内的药物浓度越低；但是，在患者与患者之间每个BIS谱有明显的变化。作为结果，对个体的患者使用BIS谱模型来估计麻醉深度是不可靠的。因此，需要针对每个患者单独地调整BIS，以使其与患者的麻醉深度相关并估计患者的麻醉深度，从而使输送镇静药物系统形成“闭环”。
所以，在3项独立的研究中(参见Leslie K.、Absalonm A.和KennyG.的“Closed loop control of sedation for colonoscopy using BispectralIndex(使用脑电双频指数的结肠镜检查的镇静闭环控制)”，Anesthesia，第57(7)期，第693-697页，2002年7月；Absalom A.、Sutcliffe N.和Kenny G.的“Closed-loop control of anesthesia using Bispectral Indexperformance assessment in patients undergoing major orthopedic surgeryunder combined general and regional anesthesia(使用脑电双频指数的闭环麻醉控制对在组合的全身和局部麻醉状态下经历大多数的整形外科手术的患者的表现评估)”，Anesthesiology，第96(1)期第67-73页，2002年1月；以及Absalom A.和Kenny G.的“Closed-loop control ofpropofol anesthesia using Bispectral indexperformance assessment inpatients receiving computer-control propofol and manually controlledremifentanil infusion for minor surgery(使用脑电双频指数的闭环异丙酚麻醉控制对接受适于小型外科手术的计算机控制的异丙酚和手动控制的瑞芬太尼的注输的患者的表现评估)”，Br.J.Anaesthesia，第90(6)期，第734-741页，2003年6月)，使用手动滴定镇静而首先使患者的个体BIS值与个体的镇静级别相关。然后，基于手动获得的BIS值，确定一个设定点BIS值，并开始闭环控制。这一过程仅在研究环境中是可行的，但在临床环境下不能被接受，因为个体的BIS值与个体的麻醉级别的相关是耗费时间的。因此，理想的是提供一种在工作环境中有效地针对个体患者调整BIS值的方法。S.D Kelly的监控在麻醉和镇静期间的意识级别，提供了对BIS和BIS如何工作的详细的说明，可在http://www.aspectmedical.com在线获得。
发明内容
本发明的第一个实施例提供了一种用于输送镇静药物的方法，包括步骤施用患者镇静药物，同时请求患者对指示作出响应；监控患者的BIS值；使患者达到该患者对请求不能响应或响应迟缓的麻醉级别；确定与患者对请求不能响应或响应迟缓的麻醉级别相符的BIS值；以及建立一个BIS设定点。开始闭环镇静药物输送以将患者的BIS值保持在设定点上。
本发明的第二个实施例提供了一种药物输送设备，其具有自动响应监视系统(ARM)；脑电双频参数(BIS)监控设备，用于在输送镇静药物期间监控患者的BIS值；和镇静药物注输装置。
本发明其它实施例、目的、特点和优势，在阅读具体实施方式
、附图和附加的权利要求后对于本领域普通技术人员来说将变得很明显。
图1是示出根据本发明的一个实施例的镇静药物输送系统的框图；图2是示出根据本发明的一种方法的流程图；以及图3是自动响应监控系统的示图。
具体实施例方式
本发明的一个实施例提供了一种闭环镇静药物输送系统，其中通过将BIS特点和自动响应监控系统(ARM)的患者特定特点结合起来校准设定点，从而在镇静药物输送时形成“闭环”。作为选择，可以用其他用于指示麻醉深度的系统替换根据本发明的BIS，例如，麻醉深度监测仪和各种听觉诱发电位(AEP)装置。
ARM本身是对响应度(也就是患者响应或者不响应)的二元测量。ARM通过识别由中度麻醉到深度麻醉的转变，而能够在一个镇静药物输送系统中扮演一个完整的角色。但是，因为它是一个二元测量，所以不能提供关于患者在失去响应之后的麻醉深度的足够信息。因为患者失去了响应度，所以单独的ARM不能被用来提供一个闭环的镇静药物输送系统。然而，ARM可以和BIS(或其它麻醉深度指数)结合使用来有效的确定患者的麻醉级别并在镇静上形成“闭环”。
BIS已被用来测量镇静药物(例如麻醉剂等)在脑部效果的改变，并且更特别地被用来测量患者的催眠状态。BIS监控器可从地址为141Needham Street，Newton，MA 02464的Aspect Medical System公司购买。当一个患者服用越多的镇静剂时，BIS值越低，而当一个患者服用越少镇静剂时，BIS值越高。患者的BIS值反映了患者对药物的反应。在施用同样剂量的药物时，较敏感的患者相对于较不敏感的患者在BIS值上将表现出更大的减少量。这样，BIS可以测量患者的相对镇静级别；但是，患者对药物的敏感性的较大可变性使得不能单独使用BIS来确定患者的麻醉级别(甚至在具有相似体质的患者中也是如此)。这样，一般地，提出一个使BIS范围与个体的麻醉级别相关的大众人群的BIS模型是不可行的。BIS应当与个体患者相关以确定患者的麻醉级别。这通过使患者对ARM的响应与患者个体的BIS值相关而完成，以便更准确地确定患者的麻醉级别，并更进一步的帮助建立针对患者的设定点或目标麻醉级别。
使用ARM来估计患者的麻醉级别的方法在2003年9月29日提交的序列号为No.10/674,160的美国专利申请中有所记述，在此通过参考包含其内容。如在该申请中所描述，数种方法和设备可以用于使用ARM来监控患者的麻醉级别。简言之，ARM是一种患者响应系统，该响应系统为了接收患者响应而向患者发送各种请求，然后分析患者对请求的响应。通过分析患者的响应，可以确定患者的麻醉级别。患者也可能达到不再对ARM作出响应的麻醉级别，或达到患者不能在预定的时间段内响应的麻醉级别。几种不同的标准被用于确定患者被认为对ARM失去响应时的结束点。例如，如在上述的申请中讨论的，在患者不能在请求发送到患者之后的一段确定的时间段内作出响应的时候，可能发生失去ARM响应的情况。在患者的响应没有达到最小门限响应级别时，可能发生失去ARM响应的情况。这样，临床医生可以确定患者在哪个点失去对ARM的响应。尽管确定何为失去ARM响应的标准是由临床医生选择的，但患者被判断对ARM失去响应的点总是与需要该特定点的患者的BIS值相关的。通过这样做，使BIS与个体患者相关。
图1是一组根据本发明的一个实施例的镇静药物输送系统10的框图。系统10包括BIS监控器12、控制器14、ARM系统16和注输装置18。注输装置18是一个经由控制器14控制的自动注输泵。在这里用到的术语“控制器”，既包括执行所公开功能的单一逻辑装置又包括执行所公开功能的逻辑装置的任意组合。根据本发明的一个实施例，控制器14评价BIS监控器的输出，并指示注输装置18基于BIS监控器12的输出及其与由ARM系统16建立的BIS设定点的关系而继续输送镇静药物。
一种根据本发明的一个实施例的方法用图表示为图2中的流程图。为开始镇静，在步骤20中临床医生通过用患者相关信息(例如名字、年龄和体重等等)对控制器14进行编程来初始化系统。基于该输入，控制器14将选择或计算针对患者的一种注输形式或速率，或临床医生设定药物注输速率。一种其中控制器14基于负荷剂量建立注输速率的方法的实例被记述在以题目“Dosage Control For Drug Delivery System(用于药物输送系统的剂量控制)”(律师存档号451231-00049)提交的共同转让的美国专利申请中。
在如步骤20所示由临床医生对系统进行初始化后，注输装置18以恒等注输速率开始输送，并且控制器14发信号给BIS监控器12，以便在步骤24中开始监控患者的BIS指数，同样发信号给ARM系统16，以便在步骤22中开始请求来自患者的响应。在步骤26中，ARM系统监控患者对其请求的响应。这个装置保持“开环”，以所选择的恒等注输速率输送并监控BIS和ARM，直到患者不能响应预定数目的请求(例如，1到3次)或不能在一个预定响应时间(例如，预定的几秒)内响应而失去ARM响应。随后ARM系统发信号给控制器14以通知已经失去对ARM的响应，并且装置转换为“闭环”模式，调节注输速率，尝试最小化误差(即，设定点和测量的BIS值之间的差)。当装置处于闭环模式时，可以使用各种已知的闭环算法。
控制器14从BIS监控器12接收BIS值，并将患者在失去对ARM的响应的那个点的BIS指数用做设定点(参看步骤27)，基于该设定点，在步骤28中控制器14监控进一步的药物注输。根据外科手术过程的性质，设定点可能不是基于该点本身的BIS指数，而可能基于一个偏离它的BIS值。例如，如果过程不需要深度麻醉，那么设定点可以是高于患者对ARM失去响应的点的几个点。同样地，如果过程需要更深度的麻醉(举例来说，全身麻醉)，那么设定点可以是低于患者对ARM失去响应的点的几个点。
在BIS设定点建立之后，控制器14在BIS监控器12的输出和BIS设定点(参看步骤28)之间产生了一个误差。然后在步骤30中使用闭环算法将误差最小化。闭环算法的作用可能依赖于镇静药物、过程的性质和患者的特征。例如，如果患者的BIS指数远大于设定点，那么控制器会增大注输速率。另一方面，如果患者的BIS远小于设定点，那么控制器会停止(或减慢)药物注输。本发明也不限于只单独基于BIS监控的注输速率控制，而是可以使用其中使用BIS指数比较或使用对ARM的响应或者两者都用的系统。
图中示出了ARM如何工作的实例。图3说明了一个知觉镇静系统100，包括控制器102和响应测试设备104。控制器102产生一个需要来自患者106的预定响应的请求，并分析患者106产生的对请求的至少一个响应，来确定患者106的镇静级别。响应测试设备104包括请求组件108和响应组件110。请求组件108将由控制器102产生的请求传送给患者106。患者106使用响应组件110产生响应并将该响应传送给控制器102。在这里特别有用的响应组件的例子，是如2003年9月29日提交的题目为“Response Testing for Conscious Sedation Involving HandGrip Dynamics(包含手握动力学的知觉镇静响应测试)”、序列号为No.10/674,160的共同所有美国专利申请中详细描述的一种手握组件。响应组件包括一个感应患者对请求作出的手握响应的动态变量的手具，并将该动态变量传送给控制器，该控制器至少分析该动态变量以确定患者的麻醉级别。
使用ARM的方法包括对患者应用针对预定响应的激励或请求；指示患者对激励进行响应；监控患者对激励的响应；并且重复这些步骤直到患者对ARM失去响应。同时，与患者的麻醉级别相关联的患者的个体BIS值也被监控。患者对ARM失去响应时的BIS值被记录并用于校准个体患者的BIS值。在优选的实施例中，患者对ARM失去响应的BIS值被用做维持患者麻醉级别的BIS设定点。然而，根据医师的判断，患者的BIS设定点可以增大或减小。在患者身上完成或维持一个期望的效果常常是一个药剂输送系统的目的。这种期望的效果或效果的级别被称作设定点。优选地，在维持麻醉期间尽可能接近地靠近和维持由麻醉医师或其他健康护理专业人员指定的设定值。
通过整合上述ARM系统和与BIS相关联的特点，BIS可以调整到个体患者，并且能够建立设定值，从而在镇静药物输送系统上形成闭环。
在本发明的一个实施例中，施用患者药物直到失去ARM响应。这可以通过逐渐增大注输速率实现。例如，系统逐渐增大药物注输速率，以50μg/kg/min开始，并每60秒使速率提高25μg/kg/min，直到患者对ARM失去响应超过三次连续抽样(也就是，患者对三次连续ARM请求失去响应)。在这一点，三次连续抽样的平均BIS值被用做闭环控制器的设定点。该BIS值(即BIS设定点)对应于在过程中患者应该被维持在的目标麻醉级别。
在使患者对ARM失去响应时注输速率可以基于各种注输速率曲线操作。类似地，根据年龄、健康状态和患者的其他特点，不同的结束点可以被用于定义失去ARM响应。例如，注输泵可以以固定速率或固定斜率增加注输速率。其也可以是一个变化的斜率，或者开始很高并且具有一个负的斜率，只要患者能安全且快速地(优选地，在5分钟之内)达到失去ARM响应的状态。一旦BIS值被确定达到患者对ARM失去响应度的范围，就建立一个BIS设定点，同时镇静药物输送系统在过程的剩余部分将期望的麻醉级别维持在这个BIS设定点上。如果临床医生在稍后的过程中想要一个不同的麻醉级别，那么他可以通过改变BIS设定点来实现。例如，如果临床医生为了过程的一个更敏感的方面而想要一个更深的麻醉级别，临床医生可以降低BIS设定点。但是，用户将可以调整已经由ARM调整到特定患者的BIS值，而不是盲目地将一个群体BIS值设定为设定点。从而，临床医生能通过患者对ARM的响应与患者的BIS值的整合，在镇静药物输送系统上形成闭环。反之，以前，只使用单独的ARM系统，不可能确定患者的麻醉深度，不过，通过将患者的麻醉级别保持在或靠近患者对ARM失去响应时的BIS值，可以避免过度镇静。
本发明的第二个实施例提供了一种药物输送设备，其具有自动响应监视系统(ARM)；脑电双频指数(BIS)监控设备，其在镇静药物输送期间监控患者的BIS值；和镇静药物注输装置。
尽管针对特定的实施例(特别是使用BIS作为麻醉深度指数的实施例)示出和描述了本发明，但是，在阅读和理解说明书和附加的权利要求之后，等效和修改对本领域普通技术人员来说是很明显的。本发明包括所有这样的等效和修改，并且本发明仅被权利要求的范围限制。例如，可以用任何能够提供麻醉指数的装置来代替BIS，包括但不限于，Narcotrend(麻醉深度监测仪)和各种AEP(听觉诱发电位监测仪)装置。
在相关部分中所引用的所有文献在此通过参考的方式包括在内。对任何文件的引用不应被理解为承认这些文件是关于本发明的现有技术。
权利要求
1.一种用于输送镇静药物的方法，包括步骤提供至少一个用于注输镇静药物并用于测量患者麻醉深度指数的装置；开始施用患者镇静药物，同时请求所述患者对指示作出响应；监控患者的麻醉深度指数；使所述患者达到该患者不能在预定响应时间内对所述请求作出响应的麻醉级别；和确定与所述患者不能响应的麻醉级别相符的麻醉深度指数值。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述请求由自动响应监控系统(ARM)产生。
3.根据权利要求2所述的方法，其中使所述患者达到该患者不能对自动响应监控系统作出响应的麻醉级别。
4.根据权利要求3所述的方法，其中自动响应监控系统包括控制器，其产生需要所述患者作出预定响应的请求，并分析所述患者针对所述需要预定响应的请求而产生的响应；和响应测试设备，包括请求组件，其将所述控制器产生的请求传送给所述患者；和响应组件，其由所述患者使用以产生所述响应并将所述响应传送给所述控制器，其中所述请求组件和所述响应组件中的至少一个组件在所述控制器和所述患者之间传送所述请求和所述响应中的至少一个。
5.根据权利要求2所述的方法，还包括步骤将与所述患者不能响应的麻醉级别相符的麻醉深度指数值建立为麻醉深度指数设定点；并继续施用所述患者药物，同时监控所述患者的相对于所述麻醉深度指数设定点的麻醉深度指数值。
6.根据权利要求5所述的方法，还包括步骤通过改变相对于与所述患者不能响应的麻醉级别相符的麻醉深度指数值的麻醉深度指数设定点，改变所述患者的麻醉级别。
7.根据权利要求1所述的方法，其中开始施用所述患者药物的步骤包括基于注输速率逐渐增大的注输速率曲线来注输药物。
8.根据权利要求1所述的方法，其中开始施用所述患者药物的步骤包括基于注输速率逐渐减小的注输速率曲线来注输药物。
9.根据权利要求1所述的方法，其中开始施用所述患者药物的步骤包括基于注输速率恒定的注输速率曲线来注输药物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中开始施用所述患者药物的步骤包括基于注输速率以恒定速率增大的注输速率曲线来注输药物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中开始施用所述患者药物的步骤包括基于注输速率以非恒定速率增大的注输速率曲线来注输药物。
12.根据权利要求6所述的方法，其中继续施用药物的步骤是基于所述患者的麻醉深度指数值和麻醉深度指数设定点之间的差来调节的。
13.根据权利要求5所述的方法，其中继续施用药物的步骤与监控所述患者的相对于麻醉深度指数设定点的麻醉深度指数值的步骤以闭环方式进行。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述麻醉深度指数是脑电双频指数。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述麻醉深度指数基于听觉诱发电位。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述麻醉深度指数是麻醉深度监测仪指数。
17.一种药物输送设备，包括自动响应监控系统(ARM)；麻醉深度指数监控设备，用于在输送镇静药物期间监控患者的麻醉深度指数值；和镇静药物注输装置。
18.根据权利要求17所述的设备，其中自动响应监控系统包括控制器，其产生需要所述患者作出预定响应的请求，并分析所述患者针对所述需要预定响应的请求而产生的响应；和响应测试设备，包括请求组件，其将所述控制器产生的请求传送给所述患者；和响应组件，其由所述患者使用以产生所述响应并将所述响应传送给所述控制器，其中所述请求组件和所述响应组件中的至少一个组件在所述控制器和所述患者之间传送所述请求和所述响应中的至少一个。
19.根据权利要求17所述的设备，其中通过与所述患者不能对自动响应监控系统作出响应的麻醉级别相符的麻醉深度指数值确定麻醉深度指数设定点，并且所述注输装置施用所述患者药物，同时麻醉深度指数监控装置监控所述患者相对于所述设定点的麻醉深度指数值。
20.根据权利要求19所述的设备，其中通过改变相对于与所述患者不能对自动响应监控系统作出响应的麻醉级别相符的麻醉深度指数值的所述设定点，来调节所述注输装置以改变所述患者的麻醉级别。
21.根据权利要求19所述的设备，其中所述注输装置和所述麻醉深度指数监控装置在闭环中。
22.根据权利要求17所述的设备，其中所述麻醉深度指数监控设备是BIS监控装置。
23.根据权利要求17所述的设备，其中所述麻醉深度指数监控设备是听觉诱发电位装置。
24.根据权利要求17所述的设备，其中所述麻醉深度指数监控设备是麻醉深度监测仪装置。
全文摘要
一种用于输送镇静药物的方法，包括施用患者药物，同时请求患者对指示作出响应；监控患者的BIS值；使患者达到不能在预定响应时间内对请求作出响应的麻醉级别；并确定与对应于失去响应的麻醉级别相符的BIS值。
文档编号A61M1/00GK101026992SQ200580027250
公开日2007年8月29日 申请日期2005年6月9日 优先权日2004年7月7日
发明者詹姆斯·F·马丁 申请人:伊西康内外科公司