专利名称：L－色氨酸与卡比多巴/苄丝肼的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及L-色氨酸和L-色氨酸的外周降解抑制剂在制备用于预防或治疗疼痛、抑郁症、睡眠紊乱及其他中枢神经系统5-羟色胺依赖性疾病或紊乱的药物中的用途，其中L-色氨酸以延缓制剂存在，而外周降解抑制剂以非延缓制剂存在。
信息的加工和传输在神经化学传输的基础上在中枢神经系统(CNS)中发生。由此所需的化学信使物质(神经递质)由营养成份(通常是氨基酸)合成，然后输送到达各个神经结构。中枢神经系统的许多疾病都是基于中枢神经系统中一种或几种神经递质的缺乏，或者是神经递质生物可利用度缺乏或缺陷的结果。这类信使分子的例子为5-羟色胺和多巴胺。
5-羟色胺在自然界中普遍存在，并发现在哺乳动物中以相对高浓度存在于中枢神经系统(下丘脑、导水管周围灰质(periaquiductal grey)、中央灰质、边缘系统)、脾脏、肺、肠道的嗜银细胞中。全血中浓度可达0.1-0.3微克/毫升。
5-羟色胺对呼吸道和胃肠道的管道平滑肌肉组织有外周效应。5-羟色胺对于中枢神经系统发挥着特别重要的效应。它涉及疼痛控制、情绪控制和睡眠调节以及其他功能。
多巴胺是一种儿茶酚胺，在脑、肾上腺、交感神经末梢以及其它部位产生，并且是调节垂体功能的(hypophysiotrophic)下丘脑区域的神经递质。在帕金森病中，多巴胺的浓度在锥体外运动系统的核中降低。
由于诸如5-羟色胺和多巴胺这样的神经递质不能被直接送递到中枢神经系统(这或者是由于缺乏通过血脑屏障的通路，或者是由于显著的副作用)，所以人们乐于使用生化前导物(前体)。
前体L-多巴通常在帕金森病的治疗中施用，以弥补中枢神经系统、尤其是所谓的基底神经节中的多巴胺的系统性缺乏。然而，L-多巴在外周(即在血液和胃肠道中，也在血脑屏障(BBB)中)就已经在很大程度上降解为主要所需的神经递质，因此达不到、或不能以足够的量达到中枢神经系统。由于多巴胺靠其本身不能通过血脑屏障，它就在外周流动，而实际上不能进入脑中。这导致已知的外周神经副作用，如恶心、呕吐、心脏血液循环障碍、血压改变，等等。为了避免这些副作用和提高到达中枢神经系统的L-多巴的量，将L-多巴与外周降解抑制剂组合，因为L-多巴与L-色氨酸一样，在外周通过氨基酸脱羧酶降解。如此一来，L-多巴在血浆中富集，并能以足够的量克服血脑屏障。在那里，L-多巴如所需降解为多巴胺。除此之外，L-多巴在外周被O-甲基转移酶代谢。然而，L-多巴的外周降解途径仅部分相当于L-色氨酸的外周降解。
神经递质5-羟色胺的前体是L-色氨酸，其以1-2％的比例存在于大多数蛋白质中。L-色氨酸存在于人类的天然营养中，是必需氨基酸。L-色氨酸的不同的降解途径是已知的。L-色氨酸在肝脏通过色氨酸-2-3-双加氧酶和通过犬尿氨酸酶的降解，因在量上超过90％，是最为重要的一种降解。除此之外，还有L-色氨酸通过5-羟色氨酸(5-HTP)经脱羧基化后成为5-羟色胺(5-HT＝5-羟色胺)的外周降解途径。
L-色氨酸以不同的成功率被用于治疗疼痛。另外，在含色氨酸的成药产品中，L-色氨酸自身被用于治疗睡眠紊乱和抑郁症。因此，过量添加营养性L-色氨酸。以通过这种方式提高中枢神经系统中“抗疼痛物质”5-羟色胺的形成。但是，仅仅使用色氨酸作为有效药物的尝试并不是真正合适的，尽管有些时候用极高剂量的L-色氨酸或饮食疗法的尝试以消除血脑屏障中的竞争的中性氨基酸(竞争性置换)。
由于L-色氨酸在中枢神经系统外的外周降解，5-羟色胺在不适宜的地方富集，因此产生不期望的副作用，如血压危象、慢性腹泻、支气管痉挛、心脏障碍、胃肠障碍等等。只有少量L-色氨酸躲过外周降解，并能无障碍地进入中枢神经系统，从而在那里被降解为所需要的神经递质。由于副作用的发生，并由于5-羟色胺和色氨酸在大脑内和大脑外的降解增多，以尽可能高的量施用L-色氨酸以实现这一氨基酸的有效富集的努力失败了。由于这个原因，这一氨基酸对于例如疼痛的治疗到现在为止没有实际的价值。
已知用L-多巴制剂，与外周氨基酸脱羧酶抑制剂苄丝肼和卡比多巴，以及作为O-甲基转移酶抑制剂(COMT抑制剂)的恩他卡朋(entacapon)组合，可治疗帕金森病人。L-多巴、和特异性脱羧酶抑制剂苄丝肼、以及水胶体、和常规辅助剂的组合，以作为缓释试剂的制剂，在DE32 32 873中描述。但是，所述试剂在血液中相对快速的降解具有负面效应。然而，为了提供L-色氨酸在血脑屏障处的持久可利用度，需要以高浓度或相对短时间的间隔施用所述试剂。然而，高浓度的外周降解抑制剂表现出显著的副作用，但是以短的时间间隔施用或者持久施用则需要稳定施用。
L-色氨酸和外周降解抑制剂如苄丝肼和卡比多巴的组合，以缓释形式用于治疗疼痛，在EP 0 344 158 B1中描述。由于已知苄丝肼和卡比多巴在血浆中被相对快地降解(短的血浆半衰期)，描述了在特定的药物形式中的L-色氨酸以及外周降解抑制剂两者的延缓释放。因此L-色氨酸向血脑屏障的持久供给(以延缓形式)，通过外周降解抑制剂(苄丝肼或卡比多巴，也是延缓形式的)的持续供给而得到支持。
然而，试剂以延缓形式的施用需要相对复杂的制剂，其于不在少数的情形下与毒性添加剂有关。另外，需要配置片剂、胶囊剂或溶液剂，以允许口服。此外，伴随延缓的外周降解抑制剂，发生严重的副作用。因此，病人遭受疲劳、恶心、和皮肤刺激以及其它痛苦。
因此，本发明所要解决的问题是提供一种药物制剂，其易于施用，很大程度上没有副作用，用于治疗疼痛、抑郁症、睡眠紊乱和中枢神经系统的其它5-羟色胺依赖性紊乱。
本发明涉及L-色氨酸和L-色氨酸的外周降解抑制剂在制备用于预防或治疗疼痛、抑郁症、睡眠紊乱或其他中枢神经系统5-羟色胺依赖性疾病中的用途，其中L-色氨酸以延缓的制剂存在，而外周降解抑制剂以非延缓的制剂存在。所述外周降解抑制剂可以是外周氨基酸脱羧酶抑制剂和/或犬尿氨酸酶抑制剂和/或色氨酸-2-3-双加氧酶抑制剂。优选，所述外周降解抑制剂是外周氨基酸脱羧酶抑制剂，特别是(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)或DL-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼-盐酸盐(苄丝肼)。
L-色氨酸的施用分别增加中枢5-羟色胺代谢和中枢神经系统中5-羟色胺水平。增高的5-羟色胺水平可以治疗性或预防性用于，特别是疼痛、抑郁症、睡眠紊乱和其他中枢神经系统5-羟色胺依赖性紊乱。L-色氨酸(3-吲哚基丙氨酸)代表生理化合物(必需的氨基酸)，用来治疗例如睡眠紊乱、抑郁症、疼痛和帕金森病L-多巴疗法的精神病方面的副作用。
由于血脑屏障的摄取机制，延时释放试剂制剂(延缓制剂)的L-色氨酸以及色氨酸外周降解抑制剂的组合对于所述疾病的治疗是非常重要的。
优选，在本发明中，L-色氨酸氨基酸脱羧酶抑制剂和/或犬尿氨酸酶抑制剂和/或色氨酸-2-3-双加氧酶抑制剂被用作L-色氨酸的外周降解抑制剂。特别的，(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)或DL-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼-盐酸盐(苄丝肼)是优选的。
氨基酸脱羧酶抑制剂通过对酶芳香族氨基酸脱羧酶进行抑制而起作用。此外，所用的外周脱羧酶抑制剂苄丝肼和卡比多巴也是犬尿氨酸酶和色氨酸-2-3-双加氧酶的抑制剂，并通过全部三种代谢途径(与L-多巴相反)导致血浆中L-色氨酸值增高。
由于本发明人关于外周L-色氨酸降解的抑制的最佳利用的惊人结果，与所有最初的假设相反，延释试剂形式的卡比多巴或苄丝肼的持久高浓度以抑制L-色氨酸的全部三种代谢途径(脱羧酶、犬尿氨酸酶和2-3-双加氧酶)成为不必需的。
外周降解抑制剂能与L-色氨酸同时、先于或后于L-色氨酸施用。
本发明的延缓的L-色氨酸与非延缓的外周降解抑制剂的组合的用途有如下优点根据本发明的只具有一种延缓成分的药物避免了具有两种延缓成分的最终制剂的困难。其结果是，开发的花费较低，药物形式较不复杂，并且更简单。能够由载体和延缓添加剂中的添加剂所带来的可能的毒性问题被避免。片剂或胶囊剂可以以显著较小的形式被制备，从而更容易口服。试剂可以以胶囊剂、药剂、溶液剂、吸入剂或其他通常使用的药物形式的形式施用给病人。由于更简单的盖仑制剂，药物形式也更经济。发生较少的副作用，药物形式更易被接受。
下列图表阐明本发明。
图1显示对施用L-色氨酸和苄丝肼的结果的图形阐述，其在每种情形下均反映延缓的，来自有36个病人的研究，其中图中只包括接受药物而非安慰剂的病人。色氨酸血浆水平以毫克/分升表示。
图2显示对施用L-色氨酸和苄丝肼的结果的图形阐述，其中仅色氨酸的施用反映延缓，而苄丝肼以非延缓形式施用，来自具有5个病人的研究。色氨酸血浆水平以毫克/分升表示。
实施例1延缓的L-色氨酸和延缓的苄丝肼的施用两个测试中心对总共58名疼痛患者进行了延缓的L-色氨酸和延缓的苄丝肼的两项研究。该研究是双盲而且随机的。一项研究在德国Vlotho的Weserlandklinik进行，共22名以纤维肌痛(fibromyalgia)为指征的患者(12名verum，10名安慰剂)。第二项研究在德国莱茵Jakobi医院的疼痛诊所进行，有36名患者(18名verum，18名安慰剂)。第二项研究中对慢性疼痛病人加以治疗，而不依赖于引起慢性疼痛的疾病。试剂L-色氨酸和苄丝肼频繁和以小剂量施用，以使血浆中两种活性物质达到稳定的状态(晚上同样)。施用的方式反映了延缓形式的施用。因此，结果能等同于以延缓形式施用试剂。受试者以一天中均匀分布的方式，于7、10、13、16和19时，五次，接受2片胶囊，所述胶囊为200毫克L-色氨酸/20毫克苄丝肼，并于22时接受两片延缓片剂，所述延缓片剂为200毫克L-色氨酸/25毫克苄丝肼。连续四周内监测色氨酸的血浆水平。两项研究中L-色氨酸水平都连续增高，2-3周后达到2.6-3.4毫克/分升的最大值，此后保持恒定。
实施例2延缓的L-色氨酸和非延缓的苄丝肼的给药在进一步的研究中，研究了降解抑制剂对L-色氨酸血浆水平的作用。因此，向5个受试者施用与第一项研究中的浓度相同的L-色氨酸浓度(参见实施例1)。相应地，受试者以一天中均匀分布的方式，于7、10、13、16和19时，五次，接受2片胶囊，所述胶囊为200毫克L-色氨酸，并于22时接受两片延缓片剂，所述延缓片剂为200毫克L-色氨酸。相反，外周降解抑制剂仅于三个时间点施用，以反映非延缓施用。通过这种方式，于7、15和22时，以每单一剂量80毫克的剂量施用苄丝肼，使得每天总共摄入240毫克苄丝肼(相当于两个第一次研究的总量)。这时，血浆色氨酸水平也不断增高，三周后达到最高值2.5毫克/分升，并且4周内维持恒定。和实施例1相反，几乎没有发生副作用。
结果研究表明，除了可归于L-色氨酸的持续疼痛效应外，L-色氨酸的持续送递(相当于延缓形式的施用)对于最佳效果和持续高的血浆水平是必需的。除此之外，研究还表明对于持续高的色氨酸血浆水平以及继而对于L-色氨酸的最佳效果而言，外周降解抑制剂在血浆中的存在不是必需的。延缓制剂的苄丝肼的施用也不是必需的。所建立的色氨酸血浆水平在大约3周后持续高，并与持久镇痛效应相关。发生的副作用较少，可接受性显著较好。
权利要求
1.L-色氨酸和L-色氨酸的外周降解抑制剂在制备用于预防或治疗疼痛、抑郁症、睡眠紊乱以及其他中枢神经系统的5-羟色胺依赖性疾病中的用途，其中L-色氨酸以延缓制剂存在，而外周降解抑制剂以非延缓制剂存在。
2.权利要求1的用途，其中外周降解抑制剂是外周氨基酸脱羧酶抑制剂和/或犬尿氨酸酶抑制剂和/或色氨酸-2-3-双加氧酶抑制剂。
3.权利要求2的用途，其特征在于外周氨基酸脱羧酶抑制剂是(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)或DL-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼-盐酸盐(苄丝肼)。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述外周降解抑制剂先于、后于L-色氨酸施用或与L-色氨酸同时施用。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物以胶囊剂、片剂、溶液剂或吸入剂形式存在。
全文摘要
本发明涉及使用L－色氨酸和L－色氨酸的外周降解抑制剂以制备用于预防或治疗疼痛、抑郁症、睡眠紊乱及其他中枢神经系统的5－羟色胺依赖性疾病的用途，其中L－色氨酸以延缓制剂而外周降解抑制剂以非延缓制剂存在。
文档编号A61K9/22GK101022795SQ200580027224
公开日2007年8月22日 申请日期2005年8月12日 优先权日2004年8月12日
发明者乔基姆·坎普雷德 申请人:坎普雷德公司