专利名称：硝呋太尔的生产方法
技术领域：
本发明涉及药品生产领域，具体的，本发明涉及抗菌素类药物硝呋太尔的生产方法。
背景技术：
硝呋太尔(Nifuratel)，其化学名称5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基]-2-噁唑烷酮，英文化学名称为5-[(Methylthio)methyl]-3-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2-oxazolidinone，是硝基呋喃类抗菌素类药物，具有显著的治疗阴道混合感染的作用。其杀滴虫活性与甲硝唑等效；同时具有抗菌(G+、G+)作用，还能有效地杀灭沙眼衣原体和支原体、对念珠菌也有一定的活性；硝呋太尔口服和阴道给药显示其耐受性良好，也无耐药现象，对细菌性阴道炎的治愈率与氨苄青霉素、羧苄青霉素等效，且不良反应发生率显著低于氨苄青霉素、羧苄青霉素。
由于该药及其类似药物良好的治疗效果，近年来对该药开展了广泛的研究，但多集中在对该药的活性和剂型进行研究。在该药的生产方法上基本上没有新的突破。
硝呋太尔已有的合成路线是路线一
参见比利时专利Belgpat.635608(1963)，CA 6116069c。
路线二 参见法国专利Fr.M 4544(1966)；CA 6659221a。
上述已知的两条合成路线没有本质的区别，只是在中间体5的制备中采用了不同的反应次序，两种合成工艺均比较成熟。但在工业化生产中仍存在以下问题
1.在制备中间体4或4’时，需要使用甲硫醇或甲硫醇钠，这两种试剂均有恶臭味，生产条件和生产环境差，环境污染严重；2.合环工艺是在甲醇-甲醇钠的碱性环境中进行的，在工业化规模的生产中，由于使用了金属钠，有爆炸的危险性，因此需要严格控制生产条件。
为了克服硝呋太尔生产方法中的弊病，本发明人经过大量的试验，提出一种避免使用甲硫醇或甲硫醇钠以及金属钠，适合大规模工业化生产的新方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产硝呋太尔的新方法，该方法克服了已有方法存在的缺陷，不使用甲硫醇或甲硫醇钠，也不使用甲醇-甲醇钠体系，不仅解决了环境污染问题，还大大降低了生产成本。
本发明生产硝呋太尔的方法包括进行如下化学反应 (1)使3-甲硫基-2-羟基-丙基肼(化合物6)和碳酸二乙酯在碱存在下加热反应，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物7)，其中所述的碱选自碱金属氢氧化物或氢化钠；(2)使化合物7与5-硝基糠醛(化合物8)反应，得到目的产物硝呋太尔。
上述步骤1的反应可在有或没有溶剂的条件下进行，在不使用溶剂的情况下，反应系统中的碳酸二乙酯兼有溶剂的功能。在使用溶剂的情况下，所述的溶剂可以是醇类溶剂，包括伯醇、仲醇或多元醇，例如甲醇，异丙醇，乙二醇、甘油等，优选的溶剂是甲醇。反应可在加热条件下进行，加热的温度范围大约是50-150℃，用甲醇做溶剂时优选在加热回流的条件下进行。
在上述步骤1的反应中，其中所使用的碱选自碱金属氢氧化物或氢化钠，所述的碱金属氢氧化物是碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等，优选的碱是氢化钠。
在本发明生产硝呋太尔的方法中所使用的原料3-甲硫基-2-羟基-丙基肼(化合物6)可通过如下方法制得 使2-(甲硫基甲基)-氧杂环丙烷(化合物5)与85％水合肼加热反应，得到化合物6。
反应是在50-100℃下，将中间体5缓慢滴加入水合肼中，然后进行反应。反应结束后蒸去过量的肼和水，得粘稠状无色液体。不需纯化，可直接用于下步反应，产率定量。
也可以通过减压蒸馏纯化，得无色透明粘稠状纯品6，放入冰箱数日可固化。
上述反应中所使用的原料化合物5用下述方法制得 使硫脲和水在冰水冷却下，即在大约-10℃-0℃，与硫酸二甲酯反应，得到甲基异硫脲(化合物4)的硫酸盐；然后使其与环氧氯丙烷在碱性条件下和在相转移催化剂存在下进行反应，得到2-(甲硫基甲基)-氧杂环丙烷(化合物5)。
其中所述的相转移催化剂选自聚乙二醇(PEG)或季铵盐等，聚乙二醇例如PEG-400；季铵盐可以是各种C1-C18的烷基的季铵盐或是烷基与苄基混合的季铵盐，例如四正丁基溴化铵(TBAB)或三乙基苄基氯化铵；优选的相转移催化剂是四正丁基溴化铵。
所述的相转移反应以水和苯或甲苯为溶剂，所述的碱可使用碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，反应可在室温下进行。反应结束后，分出有机层，水相用苯或甲苯萃取，减压蒸馏，得无色透明液体产品化合物5。
更具体地，本发明生产硝呋太尔的方法包括以下步骤(1)使硫脲和水在冰水冷却下，即在大约-10℃-0℃，与硫酸二甲酯反应，得到甲基异硫脲(化合物4)的硫酸盐；然后使其与环氧氯丙烷在碱性条件下和在相转移催化剂存在下进行反应，得到2-(甲硫基甲基)-氧杂环丙烷(化合物5)，其中所述的相转移催化剂选自聚乙二醇(PEG)或季铵盐等，聚乙二醇例如PEG-400；季铵盐例如各种低级烷基醇如C1-C4低级醇的季铵盐，例如四正丁基溴化铵(TBAB)；优选的相转移催化剂是四正丁基溴化铵。
(2)使化合物5与含量为85％以上的水合肼加热反应，得到3-甲硫基-2-羟基-丙基肼(化合物6)；(3)在有或没有溶剂的条件下，使化合物6和碳酸二乙酯加热反应，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物7)；(4)使化合物7与5-硝基糠醛(化合物8)反应，得到目的产物硝呋太尔。
最终产品硝呋太尔的纯化可采用重结晶的方法，其中一种重结晶方法是通过与冰醋酸一起加热回流，然后冷却结晶的方法；另外，也可以用乙腈/乙醇(1∶1-1∶1.5)溶解后，静置结晶。
上述制备方法中各个反应步骤的具体条件如上文所述。
在上述步骤2使化合物5与水合肼加热反应生成化合物6的反应中，所使用的水合肼可以是含量85％以上的水合肼，例如85％的水合肼，或是98％的水合肼。
在上述步骤3化合物6和碳酸二乙酯的反应中，所使用的碱选自碱金属氢氧化物或氢化钠，也可使用碱金属醇盐。其中是碱金属醇盐通常是碱金属的低级醇盐，例如碱金属的C1-C4低级醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
本发明生产硝呋太尔的方法中所用的原料化合物5-硝基糠醛，即化合物8可由市场上购得，或通过已知方法制备，例如用原料2-(5-硝基呋喃-2-基)-丙二酸二甲酯(化合物3)在硫酸溶液中加热反应制得 在上述方法中所使用的原料化合物3可由市场上购得。
本发明生产硝呋太尔的方法具有如下特征和优点1.用甲基异硫脲代替甲硫醇与环氧氯丙烷在相转移催化下反应，很方便地得到了关键中间体5，收率稳定，简化了操作，原料甲基异硫脲很容易由硫脲和硫酸二甲酯制得。
2.合环工艺可在碱金属氢氧化物或氢化钠的碱性环境中进行，不使用金属钠，不仅降低了成本，而且大大改进了生产环境，保证了安全生产。
3、在中间体6的制备中，用85％的水合肼代替的98％水合肼，取得了与文献同样的效果。所用原料便宜、易得，大大降低了生产成本。
4.本发明生产硝呋太尔的方法大大降低了硝呋太尔生产中的环境污染，这一优势体现在新合成路线不使用甲硫醇或甲硫醇钠，使得环境污染大大降低。
中间体4、5、6的制备中，基本没有废液；所用的溶剂可回收利用；没有参与反应的原料均可回收利用，不会造成污染。
中间体7及最终产物的制备是采取一锅煮法，溶剂是乙醇，可通过蒸馏回收，不排放污染物。
产品硝呋太尔的重结晶用冰醋酸作溶剂，可回收套用，既可降低成本，也不会造成污染。
具体实施例方式
下面通过具体的实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明，其中例举的实施例仅仅是对本发明的说明，而不会以任何方式限制本发明的保护范围。
制备实施例1中间体4的制备在装有高效回流冷凝管和滴液漏斗的2000mL反应瓶中，加入250g(3.125mol)硫脲和110mL水，搅拌使硫脲部分溶解，冰水冷却下搅拌10min，撤去冰水，先滴加硫酸二甲酯15mL，在搅拌下反应自发开始，并放热，开始很剧烈，待反应平稳后，再慢慢地将剩余的硫酸二甲酯155mL滴加入反应瓶中(约1.5h)，始终维持微沸状态，加毕，继续回流1h，静置过夜，加入95％乙醇260mL，搅拌片刻，冷却，过滤，95％乙醇洗2次，烘干，得产品中间体4364g，收率84％，mp.236℃(dec)。
制备实施例2中间体5的制备在2000mL反应瓶中加入4139g(1.0mol)，环氧氯丙烷78.5mL(92.6g，1.0mol)，苯500mL，30％氢氧化钠500mL和催化剂四正丁基溴化铵6.4g，高效搅拌下室温反应6h，分出有机层，水相用苯萃取(3×200mL)，合并有机相，用水洗2次，无水硫酸镁干燥，常压蒸出苯(可套用)，剩余液体减压蒸馏，得无色透明液体产品中间体561g，b.p.54-56℃/20mmHg(Lit.48-52℃/20mmHg)，收率58.7％。IR(KBr，cm-1)，3045，2985，2914，1424，1260；MS105(M+1)。
制备实施例3中间体6的制备将水合肼200mL加入反应瓶中，加热至90℃，搅拌滴加588.5g(0.85mol)，并控制内温在90℃左右，约0.5h加完，在90℃下继续反应1h。旋转蒸发除去过量的肼和水，得粘稠状无色液体。不需纯化，可直接用于下步反应，产率定量。
若将所得粗品经减压蒸馏纯化(在减压蒸馏过程中有一部分产物由于高温而炭化分解)，得无色透明粘稠状纯品中间体6，收率50-60％，b.p.140-146℃/2-3mmHg，放入冰箱数日可固化。
制备实施例4中间体7的制备方法1将693.5g(～0.688mol)，碳酸二乙酯82.6g(0.70mol)和甲醇加入反应瓶中，搅拌下分3批加入金属钠6.4g(0.275mol)，反应放热，且有氢气逸出。待金属钠全溶后，在80℃下继续反应30min。冷至室温得粘稠状液体，直接用于下步反应。
取出少量反应液，加入适量甲醇稀释，用浓盐酸中和至酸性，滤出少量不溶的无机盐，减压蒸去溶剂，加入适量异丙醇，溶解静置，再滤去不溶的无机盐，滤液室温放置数日，得到白色结晶中间体7·HCl。m.p.117-122℃。IR(KBr，cm-1)2946，2918，1961，1770，1515，1237，1150；1H NMR(D2O)2.00(3H，s，Me)，2.76(2H，d，J＝5.7Hz，SCH2)，3.48(1H，dd，J＝8.1，6.6Hz，NCH2)，3.83(1H，t，J＝8.1Hz，NCH2)，4.81(1H，m，CH2CHOHCH2)；13C NMR(D2O)12.15，33.22，47.46，71.39，115.13；MS 198(M+).
方法2将1.36g(0.010mol)化合物6、1.42g(0.012mol)碳酸二乙酯和2ml无水甲醇加入反应瓶中，搅拌后分批加入固体碱氢化钠共计0.24g(0.010mol)，反应略放热。待反应平稳后，升温至65℃，继续搅拌反应1小时。静置冷却后，加入适量甲醇溶解，过滤除去不溶固体，旋转蒸发浓缩滤液，得到黄色粘稠液体，直接用于下一步反应。
方法3按照与上述方法2类似的方法制备中间体7，只是用0.24g(0.010mol)氢氧化锂代替氢化钠，制备得到的黄色粘稠液体可直接用于下一步反应。
实施例1硝呋太尔的制备将中间体3160g(0.654mol)，乙醇500mL和浓盐酸42mL依次加入反应瓶中，在内温60℃搅拌反应1h，冷至室温，得深黄色溶液，在搅拌下慢慢加入中间体7(0.645mol)，随着7的加入逐渐出现沉淀，加完后，再继续搅拌1h，静置过夜，过滤，乙醇洗2次，在40℃烘干，得深黄色粉末状粗品79g。用700mL冰醋酸重结晶，过滤，乙醇洗2次，在80℃烘干，得土黄色粉末状纯品硝呋太尔47g，收率25.5％，m.p.184-186℃(lit.182℃)；TLC(GF254板，醋酸∶丙酮∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1∶8∶8，紫外灯，碘显色)，Rf＝0.73。
本发明生产硝呋太尔的方法采用了新的生产原料和生产工艺，因此而改变了生产路线。本发明的新方法简化了操作，且收率稳定，不仅降低了成本，而且大大改善了生产环境，可保证安全生产。本发明的方法具有工业实用性。
现在已经详细描述了本发明的实施方案，对本领域技术人员来说很明显可以做很多改进和变化而不会背离本发明的基本精神。所有这些变化和改进都认为是本发明的范围之内，其特征由上述说明书确定。
权利要求
1.一种生产硝呋太尔的方法，该方法包括进行如下化学反应 (1)使3-甲硫基-2-羟基-丙基肼(化合物6)和碳酸二乙酯在碱存在下加热反应，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物7)，其中所述的碱选自碱金属氢氧化物或氢化钠；(2)使化合物7与5-硝基糠醛(化合物8)反应，得到目的产物硝呋太尔。
2.根据权利要求1所述生产硝呋太尔的方法，其中所述的步骤1可在有或没有溶剂的条件下进行反应。
3.根据权利要求2所述生产硝呋太尔的方法，其中所述的溶剂是甲醇。
4.根据权利要求1所述生产硝呋太尔的方法，其中所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
5.根据权利要求1所述生产硝呋太尔的方法，其中所使用的原料化合物6是通过如下方法制得的 使2-(甲硫基甲基)-氧杂环丙烷(化合物5)与85％水合肼加热反应，得到化合物6。
6.根据权利要求5所述生产硝呋太尔的方法，其中所使用的原料化合物5是用下述方法制得的 使硫脲和水在冰水冷却下与硫酸二甲酯反应，得到甲基异硫脲(化合物4)的硫酸盐；然后使其与环氧氯丙烷在碱性条件和在相转移催化剂存在下进行反应，得到2-(甲硫基甲基)-氧杂环丙烷(化合物5)。
7.根据权利要求6所述生产硝呋太尔的方法，其中所述的相转移催化剂选自聚乙二醇(PEG)或季铵盐。
8.根据权利要求7所述生产硝呋太尔的方法，其中所述的相转移催化剂是四正丁基溴化铵。
9.根据权利要求1-8任意一项所述生产硝呋太尔的方法，该方法包括以下步骤(1)使硫脲和水在冰水冷却下与硫酸二甲酯反应，得到甲基异硫脲(化合物4)的硫酸盐；然后使其与环氧氯丙烷在碱性条件下进行相转移催化反应，得到2-(甲硫基甲基)-氧杂环丙烷(化合物5)；(2)使化合物5与含量为85％以上的水合肼加热反应，得到3-甲硫基-2-羟基-丙基肼(化合物6)；(3)在有或没有溶剂的条件下，使化合物6和碳酸二乙酯在碱存在下加热反应，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物7)；(4)使化合物7与5-硝基糠醛(化合物8)反应，得到目的产物硝呋太尔。
10.根据权利要求9所述生产硝呋太尔的方法，其中步骤3化合物6和碳酸二乙酯的反应中，所使用的碱选自碱金属醇盐，碱金属氢氧化物和氢化钠。
全文摘要
本发明涉及药品生产领域，具体的，本发明公开了抗菌素类药物硝呋太尔改进的生产方法。该方法使用硫脲作为起始原料制备硝呋太尔，其改进之处在于在制备中间体2－(甲硫基甲基)－氧杂环丙烷时，不再使用已知方法中所使用的甲硫醇或甲硫醇钠；另外，在使3－甲硫基－2－羟基－丙基肼和碳酸二乙酯于碱存在下加热反应进行合环生成N－氨基－5－甲硫基甲基－2－噁唑烷酮的工艺中，本发明的生产方法不再使用已知方法中常用的金属钠。所有这些改进都大大地改善了硝呋太尔的制备，特别是大规模的工业化生产的生产条件，降低了环境污染，有利于保证安全生产。
文档编号A61P31/00GK101037434SQ200610064888
公开日2007年9月19日 申请日期2006年3月16日 优先权日2006年3月16日
发明者韩志强 申请人:韩志强