专利名称：：一种水飞蓟素的药物制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种水飞蓟素药物制剂，其特征是将水飞蓟素在表面活性剂的作用下，分散于水中，形成一种胶束，从而用于药物制剂，以提高药物的生物利用度或用于制备注射液。本发明的水飞蓟素胶束及其制备方法可有效解决水飞蓟素在水中不溶的问题，并能适于静脉注射。
背景技术：
：水飞蓟又名乳蓟，其提取物为水飞蓟素，水飞蓟用于治疗肝病已有多年历史，对水飞蓟素的研究国内外均有许多报导，在对水飞蓟素的研究中发现，水飞蓟素是含多个组份的混合物，其中水飞蓟宾(silibinin)和异水蓟宾(isosilibinin)为其主要组份，另外还有水飞蓟丹(silidianin)和水飞蓟宁(silicristin)。对水飞蓟素的药理作用研究发现，水飞蓟有明显的肝脏保护作用，其作用主要体现在抗氧自由基作用、抗脂质过氧化作用、抗脂氧酶作用、抗GSH徘空作用，通过这些作用实现其对肝的保护，防止酒精、毒素及病毒对肝的损害。尽管实验中未发现水飞蓟素有抗病毒作用，其仍可帮助肝炎病人防止肝损害，恢复肝功能。水飞蓟素及其有效成份均不溶于水中，虽然在稀碱中可溶解，但形成的水溶液pH较高，注射时会产生刺激性。水飞蓟素在国内、国外均广泛的使用，临床上用于肝病的防治。文献报导，水飞蓟素的口服生物利用度较低，通常为30%40%，个体差异较大，虽然可通过制水飞蓟葡甲胺盐增加其水溶性，可适当增加吸收量，但因水飞蓟葡甲胺在胃中仍会析出，而影响其吸收，故制备水飞蓟注射液具有重要临床意义。研究工作者一直在研究提高其生物利用度的方法，对于这方面有很多研究报道，同时对于如何解决水飞蓟素及其成份的水溶性，以制备注射剂也有很多研究；这些研究主要是采用与碱性物质成盐使其溶于水中，但是；这些盐仍无法在适于注射的PH下仍溶解。对于水飞蓟素的药物制剂一直有很多研究报导，如何改善水飞蓟素的水中溶解度以提高其口服生物利用度和制备水飞蓟素注射液是被研究和关注的重点。中国专利CN00801319.5公开了一种口服微乳剂组合物，即将水飞蓟素或水飞蓟素衍生物加入表面活性剂，助表面活性剂和油状态下，形成微乳制剂，以提高水飞蓟素的生物利用度；中国专利CN03134371.6公开了一种水飞蓟素自乳化微乳组合物，其中包括水飞蓟素、亚油酸乙酯、氢化蓖麻油和乙醇，这些以提高水飞蓟素口服生物利用度为目的的制剂均通过加入多种成份，使水飞蓟素形成微乳，以上专利虽然使水飞蓟素溶于特定的体系中，使其以分子状态存在，可提高口服生物利用度；但所用辅料成份复杂,且工艺繁琐；也不适于注射使用.在制备水飞蓟素注射剂的研究中，中国专利CN200510080657.4公开了一种具有保肝作用的静脉注射用粉针，其中主要成份为水飞蓟宾葡甲胺盐，即利用水飞蓟宾葡甲胺盐来制备注射剂；另外中国专利CN200510094597.1公开了一种水飞蓟宾冻干制剂及其制备方法。所述冻干制剂由含水飞蓟宾和葡甲胺基葡萄糖及药学上可接受的赋型剂制成溶液，经冷冻干燥后制得；此外，中国专利CN200510094598.6公开了一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法，是利用水飞蓟宾和葡甲胺或碱性增溶剂形成复合物，使其在水中溶解，以制备小针剂和输液等注射剂。这些制备注射剂的方法均是通过利用水飞蓟素或水飞蓟宾与碱成盐而溶于水中来制备注射液，但是这些方法制备的注射液PH均较高，在PH降低时即刻会使药物析出。实验证明在pH低于10时，即会有药物析出；另外，葡甲胺等在注射时安全性也不能完全确认，给注射液的研制带来一定的困难。表面活性剂通常可用于提高难溶性药物的溶解性，但水飞蓟素是水中完全不溶的药物，所以以上专利均是采用加入其他助乳化剂等制备微乳，通过研究发现，在无需添加其它辅料或溶剂的状态下，单独通过吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油即可使水飞蓟素或水飞蓟宾溶于水中，形成一种胶束，且表面活性剂的用量也完全是制剂上可安全使用的量。所形成的分散体制备方法简单，但制备过程必须是首先将水飞蓟素或水飞蓟宾溶于吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油中，或使用二者混合物，然后加入水中，振摇即可分散。如果将水飞蓟素或水飞蓟宾单独加入水中，再加入表面活性剂却很难分散，进一步研究发现所制备的分散体系是一种胶束，通过激光粒度仪可测得粒径约为IO刚的粒子，且该制剂在加热时，变成混浊，放冷后振摇仍可分散，利用此方法制备水飞蓟素药物制剂，方法简单，表面活性剂使用量少，该制剂口服时可提高生物利用度，在胃中不会析出，在加入冻干赋型剂乳糖等，可冷冻干燥，且进一歩试验证明所发明的水飞蓟素胶束，口服时无明显刺激异味，静脉注射也无明显刺激。对水飞蓟素的药物制剂研究具有重要突破。
发明内容本发明的一个目的在于提供一种水飞蓟素的药物制剂，可有效解决水飞蓟素在水中不溶的问题，制备出适于静脉注射的水飞蓟注射液及提供高生物利用度及无不良味觉的口服制剂。本发明的水飞蓟素药物制剂可以是含有水飞蓟素及其有效成份或其衍生物的药物制剂，其中，水飞蓟素的有效成份包括由其他植物提取或人工合成的水飞蓟宾、异水飞蓟宾以及水飞蓟宾的衍生物；水飞蓟素与表面活性剂的重量比为1:21:20(重量比)，制剂为水溶液，并且该制剂可冷冻干燥。本发明的方法是直接将水飞蓟素或水飞蓟宾加入吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油或二者混合物中，加热溶解后，将该溶液加入适量水中，室温振摇，即可形成淡黄色透明的液体。将此液体在激光粒度仪下测定可测得平均粒径10Mm左右的粒子，将此溶液加热至8(TC以上，药物及表面活性剂会析出，放冷后振摇可重新分散。由此推断该分散体是药物与表面活性在水中形成胶束，药物分子被表面活性剂分子包围，分散于水中。加热时由于其稳定体系被破坏，二者分离，但药物仍溶于表面活性剂中，放冷后重新分散，由于药物分子被表面活性剂包围，口服时药物的剌激气味消失，注射时也无明显血管刺激。为进一步制成临床应用药物制剂，制备口服制剂时可加入蔗糖等矫味剂，制备静脉注射液时，可加入相应的赋型剂，如冻干时加入乳糖、甘露醇等支撑剂。另外，在制备该药物制剂时，除使用吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油外，也可再加入如司盘、洛泊姆等表面活性剂同时使用，以下为本发明的部份实施例。本发明并不仅限制于这些实例。具体实施方式实施例1处方水飞蓟素5g吐温-8035ml制法1.将水飞蓟素与吐温-80混合。2.水浴上加热至50'C，振摇使水飞蓟素溶解完全。3.以上溶液放冷后，加入蒸馏水500ml，振摇，使药物溶液均匀分散，形成口服溶液。该溶液呈淡黄色、澄明状，用激光粒度仪测定平均粒径10,，口服无明显刺激味，而水飞蓟素直接放入口中，有辛辣及苦味。实施例2处方水飞蓟素5g聚氧乙烯蓖麻油35ml制法l.将水飞蓟素与聚氧乙烯蓖麻油混合。2.以上溶液5(TC水浴加热，振摇使水飞蓟素溶解。3.待以上溶液冷至室温，加入蒸馏水1000ml，振摇，使用药物溶液均匀分散于水中，制成溶液。用激光粒度仪测定，该溶液平均粒径为12Wn，将该溶液加热分散于瓶中，压盖后，灭菌，在温度8(TC时，溶液开始混浊，至10(TC，仍混浊，灭菌后，放冷，混浊消失，为淡黄色澄明液。实施例3处方水飞蓟素5g聚氧乙烯蓖麻油17.5ml吐温-8017.5ml制法1.将水飞蓟素加入聚氧乙烯蓖麻油及吐温-80液中。2.水浴加热以上溶液至50'C，搅拌至水飞蓟素溶解。3.待以上溶液冷至室温，加入蒸馏水500ml，振摇，药液均匀分散，形成淡黄色透明液体。该液可口服或注射，激光粒度仪测得平均粒径14Mm。实施例4将实施例3制备的药液加入乳糖100g，搅拌至溶，微孔滤膜过滤，分装于玻璃瓶中，冷冻干燥，成白色粉末。实施例5处方水飞蓟宾5g吐温-8040ml制法同实施例l,制成淡黄色液体，激光粒度仪测得粒径10Mm。实施例6实施例5的液体，加入甘露醇80g，搅拌至溶，过微孔滤膜，分装于玻璃瓶中，冷冻干燥，得白色块状固体，加水可重新分散，仍为淡黄色澄明液体。实施例7:家兔的血管刺激试验按照上述实例4中制备的水飞蓟素的冻干制剂，并用这些药物作为试验用药，用家兔进行血管刺激性实验。取健康家兔，雌雄兼用，每组5只于一侧耳静脉注射试验药物0.5mg/ml的生理盐水稀释液5ml/kg，每日一次，连续5日，另侧耳静脉注射同体积5%葡萄糖注射液(对照用药)。给药期间每日肉眼观察给药部位是否有血管充血、周围组织水肿等外观变化。肉眼观察评分标准见表l，结果见表3。末次给药后2小时处死动物，取注射部位及周围组织，以10%甲醛固定，切片，HE染色，显微镜下观察有无血管充血、周围组织水肿等病理变化，按评分方法判断血管刺激性反应程度。评分标准见表2，结果见表3。表1.肉眼观察刺激试验评分标准<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果判断《0.5无刺激性《2.5轻度刺激性《4.5中度刺激性《6.0重度刺激性表3.静脉血管刺激试验检査结果(X±SD)i1^~肉眼观察刺激得分病理组织学刺激得分5%葡萄糖溶液55~"水飞蓟素的注射剂557~结果证明，所试验的药物无明显血管刺激性。权利要求1、一种水飞蓟素的药物制剂，其特征在于，该水飞蓟素的药物制剂为水飞蓟素与表面活性剂在水中形成的胶束。2、权利要求1所述的水飞蓟素的药物制剂，其特征在于，该水飞蓟素包括水飞蓟素、水飞蓟宾。3、权利要求2所述的水飞蓟素的药物制剂，其特征在于，水飞蓟素为水飞蓟的提取物，其中水飞蓟宾含量25%以上。4、权利要求2所述的水飞蓟素的药物制剂，其特征在于，水飞蓟宾为水飞蓟的提取物，其中水飞蓟宾含量80%以上。5、权利要求1所述的水飞蓟素的药物制剂，其特征在于，表面活性剂为吐温-80，聚氧乙烯蓖麻油或二者混合使用。6、权利要求15任一项所述的水飞蓟素的药物制剂，其特征在于，水飞蓟素与表面活性剂比为1:21:50(重量比)，优选1:41:10。7、权利要求15所述的水飞蓟素的药物制剂，其特征在于，该飞蓟素的药物制剂为水为介质，药物与水的比例为1:11:10000。8、权利要求15所述的水飞蓟素的药物制剂，其特征在于，该水飞蓟素的药物制剂可经过冷冻干燥制备注射剂。9、权利要求14所述的药物制剂，其特征在于，含有其它药物，制成复方制剂。10、如权利要求1-9任一项所述的水飞蓟素的药物制剂，其特征在于，所形成的胶束，肉眼看为透明的溶液，用激光粒度仪测定其粒度为150nm，在温度升至8(TC以上时，药物析出。11、如权利要求1-9任一项所述的水飞蓟素的药物制剂的制备方法，其特征在于，制备时，先将药物溶解于表面活性剂中，可加热促使溶解，再加入水中溶解形成胶束。全文摘要本发明涉及一种水飞蓟素药物制剂，其特征是将水飞蓟素在表面活性剂的作用下，分散于水中，形成一种胶束，从而用于药物制剂，以提高药物的生物利用度或用于制备注射液。本发明的水飞蓟素胶束及其制备方法可有效解决水飞蓟素在水中不溶的问题，并能适于静脉注射。文档编号A61P31/00GK101108179SQ20061009931公开日2008年1月23日申请日期2006年7月17日优先权日2006年7月17日发明者关世侠申请人:广州瑞济生物技术有限公司