专利名称：一种含有水飞蓟素的滴丸剂的制作方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及一种含有活性成分水飞蓟素的滴丸剂。更确切地讲，本发明涉及的水飞蓟素滴丸剂为一种溶出迅速的药物制剂，溶出速率较水飞蓟素原料药及其片剂有大幅度提高。
背景技术：
我国是肝病大国，据统计，肝炎病人和病毒携带者超过2亿人。加之空气污染严重，嗜烟人数多，以及接触化学品、药品等多种因素，导致肝脏不同程度的受到损伤。目前，能有效地预防和治疗肝病的药物较少，且价格昂贵。已知水飞蓟素具有确切的保肝护肝作用，且毒理学研究及临床应用证明无毒性。水飞蓟素在肝病的预防与治疗中发挥着十分重要的作用。
水飞蓟素(Silymarin)是从菊科植物水飞蓟果实中提取的黄酮类化合物，口服治疗各种急慢性肝炎及迁延性肝炎、病毒感染、中毒、脂肪肝和淤疸引起的肝损伤，对细胞膜结构及细胞代谢有稳定作用，并能清除体内自由基，起保肝护肝的作用。水飞蓟素制剂主要有片剂和胶囊剂，德国产品为利加隆(legalon)，国内有数十家药厂生产，称益肝灵，市场稳定，由于产品无毒性，很多人将其当作保健预防用药。
尽管水飞蓟素应用广泛，但在临床应用中存在着许多问题，影响了其疗效的充分发挥。主要是因为水飞蓟素在水中溶解度低(药学实践杂志，2000，18(4)218～220)，在其制剂如片剂或胶囊剂口服后，药物溶解缓慢，使水飞蓟素的吸收速度变慢，吸收量减少，影响水飞蓟素的生物利用度，影响其疗效。提高水飞蓟素的溶解度或溶解速度，可大幅度提高水飞蓟素的吸收速度和吸收量，提高其疗效。提高水飞蓟素的方法有多种，如制成水飞蓟素磷脂复合物(DrugsFut，1990，15(3)226～227)、水飞蓟素固体分散体(第二军医大学学报，2000，21(10)961～964)，利用环糊精或其衍生物的包合作用增溶(申请号02125823，含环糊精或其衍生物的水飞蓟素注射液)，将水飞蓟素粉碎成纳米粒径(申请号01100715，纳米胆宁制剂药物及其制备方法)，将水飞蓟素制成口服微乳剂(申请号00801319，水飞蓟素的口服微乳剂组合物)，将水飞蓟素与碱反应(申请号02125820，水飞蓟素注射液的制备方法)。
滴丸剂是一种速释剂型，在医药领域主要用于增加难溶性药物的溶解度。一般将难溶性药物与水溶性基质共同熔融后，采用滴制法制备而成。由于水溶性基质在冷凝过程中的抑晶作用，冷凝后的滴丸剂中药物以微细结晶或分子状态均匀分散在基质中，分散度较大，溶解速度快，起效快。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含活性成分水飞蓟素的滴丸剂，增加水飞蓟素的溶解度和溶解速度，提高吸收速度和吸收量，提高其疗效。
本发明涉及的含有活性成分水飞蓟素的滴丸剂，采用活性成分水飞蓟素与基质制成，基质主要为水溶性辅料及少量添加剂。在水溶性辅料的分散与增溶作用下，水飞蓟素滴丸剂的溶解度和溶解速度较水飞蓟素原料药及其片剂或胶囊剂有大幅度提高。
本发明的滴丸剂，水飞蓟素与基质的重量比为2/1～1/10，优选为1/1～1/5。通常水飞蓟素与基质的重量比是影响水飞蓟素溶解度和溶解速度的关键因素，大于1/1，基质的分散和增溶作用较弱，小于1/5，滴丸剂中活性成分含量低，实用性较差。
本发明的滴丸剂，每丸含活性成分水飞蓟素1～50mg，优选为2～20mg。
本发明的滴丸剂，所含活性成分水飞蓟素为按常规方法提取自菊科植物水飞蓟果实的总黄酮。
水飞蓟素为难溶性混合物，本发明制备滴丸剂的基质可以是单一组分或混合组分，所采用基质熔点为50～80℃，具有良好的增溶作用。
本发明的滴丸剂，所含水溶性辅料可选自聚乙二醇(PEG)类，如PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG12000；聚氧乙烯聚氧丙烯醚类，如泊洛沙姆(Poloxamer188或Pluronic F-68)、尿素、有机酸、糖类、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。聚乙二醇类作基质，制得的滴丸具有良好的硬度与成型性；泊洛沙姆为一种表面活性剂，增溶作用强大，与聚乙二醇合用，可起到最佳增溶与成型效果。
本发明的滴丸剂，还可以加入其他添加剂包括增溶剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、芳香剂，以提高滴丸剂的稳定性、溶解性、外观、色泽、口感等方面的性能。
本发明的滴丸剂，增溶剂可选自表面活性剂，包括吐温类、司盘类、十二烷基硫酸盐、十二烷基磺酸盐、硬脂酸酯、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠及其混合物。其他增溶剂或助溶剂如β-环糊精、羟丙基β-环糊精、烟酰胺、苯甲酸、苯甲酸钠及其混合物。
本发明的滴丸剂，依靠重力滴制而成，经冷凝后其形状为圆形或类圆形的丸剂。
本发明的滴丸剂采用熔融-滴制法制备。将水飞蓟素与基质及添加剂在80-120℃温度熔融，滴至冷凝液中凝固而成。
本发明水飞蓟素滴丸剂克服了水飞蓟素传统剂型如片剂或胶囊剂溶出慢，疗效低的缺点。能大幅度提高其溶解速度，促进吸收提高疗效的作用，适于工业化生产，可开发成临床给药制剂。
图1是水飞蓟素滴丸溶出曲线图。
具体实施例方式
实施例1以聚乙二醇和泊洛沙姆为基质的滴丸剂按表1组分配比制备水飞蓟素滴丸剂。
表1 水飞蓟素滴丸剂处方例
按以下步骤制备水飞蓟素滴丸剂。
步骤称取处方量聚乙二醇6000和泊洛沙姆188置烧杯中，在水浴上熔融后加入水飞蓟素搅拌，使之熔融，混匀后，加入无水乙醇助溶和加速溶解，水浴上挥干，再把药液倒入DW-1型滴丸机(江苏省泰州市第二制药机械厂)的贮液箱中，90～110℃保温，将药液滴入15℃-20℃冷凝液(植物油)中，收集滴丸后晾于纱布擦去表面的冷凝液或用适量石油醚洗涤，冷风干燥。
调节滴丸的大小为10～80mg/丸。上述任一处方，滴丸硬度均大，色泽均一，无粘连，无拖尾。丸重差异小于±10％。
按《中华人民共和国药典》2000年版二部中规定的崩解时限检查方法(附录XA)进行崩解时间的检查。按《中华人民共和国药典》2000年版二部附录XC中溶出度测定法第一法进行溶出度测定。表2是崩解时间与溶出度。
表2
实施例2含增溶剂滴丸剂按表3组分配比制备滴丸剂表3 含增溶剂的水飞蓟素滴丸剂处方例
按实施例1的步骤制备水飞蓟素滴丸剂。表面活性剂在聚乙二醇熔融后加入，使其熔融后，再加入水飞蓟素，其他条件同实施例1。
滴丸硬度均大，色泽均一，无粘连，无拖尾现象。丸重差异小于±10％。
按《中华人民共和国药典》2000年版二部中规定的崩解时限检查方法(附录XA)进行崩解时间的检查。按《中华人民共和国药典》2000年版二部附录XC中溶出度测定法第一法进行溶出度测定。处方10～13的水飞蓟素的滴丸剂崩解时间均小于5分钟，45分钟溶出度均大于85％。
本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
权利要求
1.一种含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于由活性成分水飞蓟素与基质组成，
2.根据权利要求1所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于水飞蓟素与基质的重量比为2/1～1/10。
3.根据权利要求1所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于水飞蓟素与基质的重量比为1/1～1/5。
4.根据权利要求1所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于每丸含活性成分水飞蓟素1～50mg。
5.根据权利要求1所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于每丸含活性成分水飞蓟素2～20mg。
6.根据权利要求1所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在所述活性成分水飞蓟素是提取自菊科植物水飞蓟的总黄酮。
7.根据权利要求1所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于所述基质由水溶性辅料及添加剂组成。
8.根据权利要求7所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于所述水溶性辅料选自聚乙二醇类、聚氧乙烯聚氧丙烯醚类、尿素、有机酸、糖类、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。
9.根据权利要求8所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于所述聚乙二醇的分子量为2000～15000。
10.根据权利要求8所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于所述聚氧乙烯聚氧丙烯醚是泊洛沙姆188。
11.根据权利要求7所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于所述添加剂包括增溶剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和芳香剂。
12.根据权利要求11所述的含有水飞蓟素的滴丸剂，其特征在于所述增溶剂是表面活性剂，包括吐温类、司盘类、十二烷基硫酸盐、十二烷基磺酸盐、硬脂酸酯、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、烟酰胺、苯甲酸、苯甲酸钠及其混合物。
全文摘要
本发明属药物制剂领域，涉及一种含有活性成分水飞蓟素的滴丸剂。本发明以水飞蓟素为活性成分与基质采用熔融—滴制法制成滴丸剂。本发明滴丸大小为10～80mg/丸，滴丸硬度均大，色泽均一，无粘连，无拖尾，丸重差异小于±10％。崩解时间小于5分钟，45分钟溶出度大于85％。本发明水飞蓟素滴丸剂克服了水飞蓟素传统剂型如片剂或胶囊剂溶出慢，疗效低的缺点，能大幅度提高其溶解速度，促进吸收提高疗效的作用，适于工业化生产，可开发成临床给药制剂。
文档编号A61P31/12GK1543944SQ200310108790
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月21日 优先权日2003年11月21日
发明者吴伟, 夏红, 吴 伟 申请人:复旦大学