专利名称：氟尿嘧啶结肠靶向小丸药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及一种含有活性成分氟尿嘧啶的结肠靶向小丸药物制剂及其制备方法。更确切地讲，本发明涉及一种可靶向至结肠部位释放氟尿嘧啶的小丸和制备方法及其制剂。
背景技术：
口服结肠靶向给药系统近十年来成为国内外药剂学研究的一个热点课题，主要用于结肠局部病变的治疗，如结肠炎、溃疡性结肠炎、克隆氏病、结肠癌、便秘等，并且在蛋白、多肽类药物的口服给药上具有良好的应用前景。结肠靶向的方法主要有前体药物法、延时释放法、pH敏感型释放法或菌群触发释放法。国外已上市品种Pulsincap(Pharm Res，1999，161254～1259)与Time Clock(JControl Release，1997，49115～122)即是采用延时释放制备的结肠靶向给药系统，此外尚有小肠压力控制型结肠释放胶囊(J Pharm Pharmacol，1995，47474～478)，CODES[1998，US Patent application(09/183，339)]等。制备结肠靶向定位释放药物制剂的手段有多种，可采用pH敏感材料包衣、利用时滞等。其中包衣小丸受胃排空的影响较小，较片剂表现出较好的结肠靶向释放性能。
结肠癌又称大肠癌，也包括直肠癌，是胃肠道中最常见的恶性肿瘤之一，是世界癌症死亡仅次于肺癌的第二大主因，目前还无根治良策。据报道。美国1997年约有95600新结肠癌与36000新直肠癌病例被确诊断，约5万人死于结肠癌，1万人死于直肠癌。发展中国家结直肠癌的发病率也在逐年升高。故及时发现并对症治疗对延长病人的生存期，有效扼制结直肠癌的发展具有重要意义。
临床治疗直肠癌，一般化疗的给药方法为口服或静脉注射，众所周知，化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，亦产生较强的全身毒性，使病人无法坚持化疗并因此导致全身免疫力急骤下降，严重影响治疗效果。而采用结肠靶向给药系统进行化疗，使药物经口服定位于结肠释放药物，在起到治疗作用的同时，降低了化疗药物在全身的浓度，因此可以提高疗效，降低毒性，提高病人顺应性。
氟尿嘧啶目前是临床结直肠癌化疗的首选药物，常用剂型为注射剂和口服片剂或胶囊剂。静注后迅速分布到全身各组织，血浆半衰期仅10～20分钟，常出现严重的不良反应如骨髓抑制、胃肠道反应、神经系统反应、皮疹等，使化疗难以继续。口服氟尿嘧啶主要在小肠通过被动和主动吸收，但吸收不规则，吸收后的氟尿嘧啶通过血液循环分布至结直肠组织后发挥治疗作用。因此现有氟尿嘧啶化疗方案难以在保证化疗效果的同时，保障病患者的安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有活性成分氟尿嘧啶的口服结肠靶向小丸药物制剂。本发明可使氟尿嘧啶定位于结肠释放药物，于局部吸收，治疗结肠癌，避免或减少氟尿嘧啶于小肠的吸收，减少其对全身其他部位的细胞毒性作用。
本发明的进一步目的是提供氟尿嘧啶小丸的制备方法，所述方法包括下列步骤将药物溶液或混悬液喷射至空白丸芯上，制备载药微丸；将溶胀性材料或隔离材料溶解后喷射至载药微丸上；将包衣层喷射至隔离层或溶胀层外；将保护层喷射至包衣层外，制成结肠靶向小丸及其胶囊剂。
本发明所述的氟尿嘧啶小丸，其特征在于该小丸剂由丸芯、载药层、隔离层或溶胀层、控释层、保护层组成。
本申请文件中，除非另有说明，所有百分比、比、比例等表达方式均以重量/重量为单位。
以下将分别描述氟尿嘧啶小丸的各种成分和分层，并同时描述添加各种成分逐步构建氟尿嘧啶小丸的方法。
本发明优选的小丸丸芯通常指药学领域中常用的，在所有工业国家均可很方便地购买到的惰性丸芯，最优选的丸芯是由用于糖果和药物生产的淀粉和蔗糖制备的丸芯。另外，丸芯亦可以使用任何可制成丸状的药用赋形剂，所述赋形剂包括微晶纤维素、植物胶、蜡质等。所选惰性丸芯的主要特征是，相对于氟尿嘧啶和小丸中的其它赋形剂以及服药者而言是惰性的。
丸芯的大小取决于将要生产的氟尿嘧啶小丸的大小。本发明丸芯直径为0.3～0.8mm，优选0.3～2.5mm，最优选0.5～1.5mm。
通常优选丸芯具有较窄的粒径分布，以保证加入的各种包衣的一致性以及最终产品的均匀性。本发明按中国国家工业标准筛目，优选丸芯粒径范围是，例如1∽18目、18～20目、20～25目、25～30目、30～35目、35～40目。
丸芯在氟尿嘧啶小丸中的比例取决于各种添加剂的加入量。丸芯占小丸总重的10％～80％，优选为20～50％。
载药微丸生产时，将氟尿嘧啶包覆在惰性丸芯周围使其相对于丸芯重量的增重为10％～70％，优选为15％～50％。在载药微丸外再包裹隔离层或溶胀层、控释层、保护层后，氟尿嘧啶量占小丸重的5～50％，优选为20～40％。氟尿嘧啶的临床用剂量为25～75mg，优选为45～55mg。根据氟尿嘧啶的剂量以及氟尿嘧啶在小丸中的重量百分比，可选择将小丸装入不同型号的明胶胶囊。
执行本发明的产品及方法时，应采用球磨机、气流粉碎机等将氟尿嘧啶粉碎至粒径小于30μm。
制备载药微丸包括下列步骤将氟尿嘧啶分散至水溶液中，其中部分氟尿嘧啶溶解于水中；加入相当于氟尿嘧啶量1％～10％的粘合剂，所述粘合剂为以下粘合剂中至少一种甲基纤维素、羧甲纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；将上述混悬液喷射至空白丸芯上。该步骤在适合工业化生产的设备中进行，常用的设备为流化床沸腾包衣机。
流化床沸腾包衣水同于传统的“锅包衣”，基本原理是通过压缩气流和重力的作用使物料“沸腾”，将包衣液采用底喷、顶喷、侧喷等方式喷射至核芯上，同时干燥而成。一般可采用商品流化床沸腾包衣机例如Glatt公司生产的GPCG1、GPCG1.1型，或实验室用小型Mini-Glatt流化床沸腾包衣机。
本发明的氟尿嘧啶隔离层或溶胀层、控释层、保护层的包衣亦采用流化床沸腾包衣机进行包衣与干燥。
在载药层与控释层之间可以不需隔离层，但优选含有隔离层。隔离层的功能是为控释层的包覆提供光滑的附着面，抑制药物与控释层内聚合物之间的相互作用而提高稳定性。
隔离层可改善控释层的包覆，避免因核芯的突起及不规则而在控释层上形成较薄的包覆点。当制备载药微丸时氟尿嘧啶的粒径很小时，可以完全不需要加隔离层。
当利用时滞原理制备本发明的小丸时，隔离层可由溶胀层所代替。溶胀层的作用是在小丸接触到水或生理体液时，溶胀层可以吸收膨胀，当控释层内压力达到一定程度时，可使控释层胀破而释放药物。溶胀层与隔离层的区别在于溶胀层可吸水膨胀，但隔离层即使吸水也不会发生体积上的大的变化，不会产生象溶胀层那样胀破控释层的效果。在结构上，溶胀层和隔离层在小丸的分层中均处于同一位置。
隔离层或溶胀层选自下列高分子材料中至少一种羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。隔离层材料优选羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，溶胀层材料优选羟丙纤维素、羟丙甲纤维素。
制备隔离层或溶胀层包括下列步骤将隔离层或溶胀层高分子材料溶解在水中；将该溶液喷射到载药微丸表面。
控释层根据结肠靶向控释的原理，分为pH敏感型或时滞型或pH敏感和时滞结合型。控释层的重量和厚度根据药物释放的需要加以调节，控释层为丸重的1～30％，优选为5～20％。
控释层由丙烯酸树脂、乙基纤维素、致孔剂、增塑剂组成。
pH敏感型控释包衣层优选包衣材料为丙烯酸树脂，型号优选下列材料中至少一种丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、Eudragit RS、Eudragit RL、EudragitL、Eudragit S、Edragit E30D。
时滞型控释包衣层优选包衣材料为乙基纤维素，可采用有机溶媒将其溶解后喷射至小丸核芯上，但优选其水分散体，所述水分散体可在工业化国家中方便购买，生产厂商根据需要常在水分散体中预先加入一定量的致孔剂和增塑剂，常用产品商标有Aquacoat和Sulease。时滞型控释包衣是利用乙基纤维素等疏水性材料带来的时滞，通过调整溶胀层的厚度，调节控释包衣层胀破的时间。
控释层中的致孔剂用来调节药物释放的速度，通常选用水溶性的成分。致孔剂选自以下水溶性成分中至少一种甘露糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素。
增塑剂在包衣层中用来增加包衣膜的韧性，防止在包衣过程中、储藏过程中发生碎裂，或在生理环境中未到达用药部位提前破裂。增塑剂选自以下成分中至少一种柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇，优选为柠檬酸三乙酯。
控释层的制备包括以下步骤将包衣材料用有机溶剂如乙醇、丙醇溶解，加入增塑剂及致孔剂，混合均匀；将上述液体喷射至隔离层或溶胀层外。
控释层的制备在使用包衣材料的水分散体时，还可以包括下列步骤直接使用市售的包衣材料水分散体，喷射至隔离层或溶胀层外。
pH敏感和时滞结合型控释层由两层组成，一般内层为时滞包衣，外层为pH敏感包衣。该两层的组成及制备方法与上面所述pH敏感包衣层和时滞包衣层一致。
本发明小丸的最外层为保护层，但该层并非在每种情况下都必须。保护层通常可以改善产品的外观及产品的处理、贮藏和可机械加工特性。
保护层由甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素的包覆层组成，并且可加入遮光剂、着色剂。
保护层通过常规方法制备。
本发明的小丸可装入胶囊中供口服用。
图1是本发明小丸在不同pH值的介质中释放曲线。
图2是不同包衣增重pH敏感小丸的释放度曲线。
图3是不同包衣增重时滞型小丸的释放曲线。
具体实施例方式
实施例1pH敏感型氟尿嘧啶小丸按下述组分配比制备小丸，丸芯蔗糖-淀粉小糖丸，25～30目10.00g载药层氟尿嘧啶 3.33g聚乙烯吡咯烷酮0.15g滑石粉500目 0.50g隔离层羟丙甲纤维素 1.26g滑石粉500目 0.31g控释层Eudragit S100 2.45g
柠檬酸三乙酯0.41g滑石粉500目 0.49g保护层羟丙甲纤维素0.32g滑石痕量将氟尿嘧啶用气流粉碎机微粉化，粒径范围2-10μm，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液为粘合剂，搅拌下将微粉化的药物分散于聚乙烯吡咯烷酮水溶液中制成混悬液。将空白丸芯加入Glatt GPCG1.1型流化床沸腾包衣机中，在下述条件下进行混悬液喷液上药底喷法，喷嘴直径1mm，流化风量100m3/h，进风温度55℃，床内温度35℃，雾化压力2.0×105Pa，喷液速率10-14g/min。
将羟丙甲纤维素配制成1％～5％，加入适量滑石粉，混合均匀，于微型流化床沸腾包衣机中以底喷方式喷射至载药微丸表面，干燥。
将肠溶材料Eudragit S100配成一定含量的水分散体，在连续搅拌下，将适量增塑剂柠檬酸三乙酯与滑石粉加入水分散体中，使分散均匀。
用微型流化床沸腾包衣机以底喷方式进行包衣，喷嘴直径为1mm，进风温度为36～38℃，喷液速率为1.2g/min，包衣过程中，需连续搅拌包衣液。
以上述方式制备的氟尿嘧啶小丸，用紫外分光光度法或高效液相色谱法测定含量后，按50mg的剂量装入明胶胶囊中，按胶囊剂的规定进行检查。符合《中华人民共和国药典2000年版二部附录中关于胶囊剂的规定，经考察稳定性合格。
按《中华人民共和国药典2000年版二部附录规定的释放度测定法第二法测定，称取适量小丸(相当于氟尿嘧啶50mg)，置于恒温37℃的介质900ml中，转速为75rpm，于设定时间取样，0.8μm微孔滤膜过滤，适当稀释后测定吸收度，溶出介质分别为0.1mol/LHCl溶液和pH6.8、7.0、7.2和7.5的磷酸盐缓冲液，紫外分光光度法测定含量，测定波长为265nm。
为考察微丸在胃肠道中的释放，参照《中华人民共和国药典2000年版二部附录XIX D缓释、控释制剂指导原则，分别以0.1mol/LHCl、pH6.8PBS和pH7.5BS作为0～2h、2～4h和4h～结束的释放介质，分别模拟胃、十二指肠和空肠、回盲部和结肠，考察包衣小丸的释药情况。变换介质的方法是，在前一介质实验结束后，将介质倾出，然后加入同体积的恒温37℃的后一种介质，继续进行释放实验，每次变换在5min内完成，依据药物在各介质中的标准曲线计算释放度。结果表明，在pH7.2以上药物可以迅速释放，在pH7.0以下氟尿嘧啶的释放有一定时间的延迟，说明氟尿嘧啶小丸具有较好的pH敏感性。
除另有说明外，本发明各氟尿嘧啶释放度试验均采用上述方法。
实施例2不同控释层包衣增重的pH敏感型氟尿嘧啶小丸按下述组分配比制备小丸，丸芯蔗糖-淀粉小糖丸，25～30目 10.00g载药层氟尿嘧啶3.33g聚乙烯吡咯烷酮 0.15g滑石粉500目 0.50g隔离层羟丙甲纤维素1.26g滑石粉500目 0.31g控释层Eudragit S100 2.09g～4.35g柠檬酸三乙酯0.36g～0.75g滑石粉500目 0.41g～0.86g保护层羟丙甲纤维素0.32g滑石痕量基本按照实施例1所用的方法制备。
本实施例中所述“增重”，是指相对于包裹隔离层的载药微丸来讲，控释层增加的重量。
对不同包衣增重的氟尿嘧啶小丸进行释放度试验，所试小丸均可以被高pH值(7.5)触发释放。上述结果说明该产品对结肠部位pH值敏感，可在相应的生理pH下迅速释放，而在胃、小肠pH下不释放或释放缓慢。不同包衣增重对释放有影响，包衣增重越大，屏蔽胃、小肠pH值的效果越好。
实施例3时滞型氟尿嘧啶小丸按下述组分配比制备小丸，丸芯蔗糖-淀粉小糖丸，25～30目 10.00g载药层氟尿嘧啶 3.33g聚乙烯吡咯烷酮0.15g滑石粉500目 0.50g溶胀层羟丙纤维素3.17g滑石粉500目 0.44g控释层乙基纤维素1.36g～3.98g柠檬酸三乙酯 0.22g～0.73g滑石粉500目 0.23g～0.66g保护层羟丙甲纤维素 0.38g滑石 痕量基本按实施例1的方法制备该产品，所不同的是隔离层换成了溶胀层，溶胀性材料的用量较隔离层材料的用量增加，控释层材料由丙烯酸树脂类换成了乙基纤维素。
不同增重的时滞小丸在2小时时药物释放较少，增重越大，药物的释放越慢，增重在10％左右或以上时，4小时药物仅释放10％左右，根据药物制剂在胃肠道内的转运时间判断，药物可在结肠开始部释放药物，达到使氟尿嘧啶靶向至结肠释放药物的目的。
实施例4pH敏感与时滞结合型氟尿嘧啶小丸按下述组分配比制备小丸。
丸芯蔗糖-淀粉小糖丸，25～30目10.00g载药层氟尿嘧啶 3.33g聚乙烯吡咯烷酮 0.15g滑石粉500目 0.50g隔离层羟丙甲纤维素 1.26g滑石粉500目 0.31g时滞控释层乙基纤维素 2.77g柠檬酸三乙酯 0.46g滑石粉500目 0.55gpH敏感控释层Eudragit S1002.45g柠檬酸三乙酯 0.41g滑石粉500目 0.49g保护层羟丙甲纤维素 0.32g滑石 痕量基本按实施例1的方法制备该产品，所不同的是在隔离层与pH敏感控释层之间增加一个时滞控释层。
本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
权利要求
1.氟尿嘧啶结肠靶向小丸药物制剂，其特征在于所述小丸剂由丸芯、载药层、隔离层或溶胀层、控释层、保护层组成。
2.按权利要求1的氟尿嘧啶结肠靶向小丸药物制剂，其特征在于所述小丸剂直径为0.3～2.5mm。
3.按权利要求1的氟尿嘧啶结肠靶向小丸药物制剂，其特征在于所述小丸剂直径为0.5～1.5mm。
4.按权利要求1的氟尿嘧啶结肠靶向小丸药物制剂，其特征在于所述小丸剂其中氟尿嘧啶含量为丸重的10～50％。
5.按权利要求1的氟尿嘧啶结肠靶向小丸药物制剂，其特征在于所述小丸剂其中氟尿嘧啶含量为丸重的20～40％。
6.按权利要求1的氟尿嘧啶结肠靶向小丸药物制剂，其特征在于所述小丸剂其中控释层为丸重的1～30％。
7.按权利要求1的氟尿嘧啶结肠靶向小丸药物制剂，其特征在于所述小丸剂其中控释层为丸重的5～20％。
8.权利要求1至7的小丸药物制剂，其特征在于所述丸芯由惰性的药用赋形剂组成。
9.权利要求1至7的小丸药物制剂，其特征在于所述载药层含有以下粘合剂中至少一种甲基纤维素、羧甲纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。
10.权利要求1至7的小丸药物制剂，其特征在于所述隔离层或溶胀层选自下列高分子材料中至少一种，羟丙甲纤维、甲基纤维素、羧甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。
11.权利要求1至7的小丸药物制剂，其特征在于所述控释层由丙烯酸树脂、乙基纤维素、致孔剂、增塑剂组成。
12.权利要求11的小丸药物制剂，其特征在于所述丙烯酸树脂是丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit L、Eudragit S、EdragitE30D，所述乙基纤维素是Aquacoat和Sulease，所述致孔剂包括甘露糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素，所述增塑剂选包括柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇。
13.权利要求1的氟尿嘧啶结肠靶向小丸药物制剂制备方法，其特征为先在空白丸芯外上药，再包隔离层或溶胀层，然后包控释层及保护层，包括下列步骤将药物溶液或混悬液喷射至空白丸芯上，制备载药微丸；将溶胀性材料或隔离材料溶解后喷射至载药微丸上；将包衣层喷射至隔离层或溶胀层外；将保护层喷射至包衣层外。
14.权利要求13的氟尿嘧啶小丸制备方法，其中制备载药微丸包括下列步骤将氟尿嘧啶用流能磨或气流粉碎机粉碎至20μm以下；将氟尿嘧啶分散至水溶液中，部分氟尿嘧啶溶解于水中，加入粘合剂；将上述混悬液喷射至空白丸芯上。
15.权利要求13的氟尿嘧啶小丸制备方法，其中制备隔离层或溶胀层包括下列步骤将隔离层或溶胀层高分子材料溶解在水中；将该溶液喷射到载药微丸表面。
16.权利要求13的氟尿嘧啶小丸制备方法，其中制备包衣层包括下列步骤将包衣材料用有机溶剂如乙醇、丙醇溶解，加入增塑剂及致孔剂，混合均匀；将上述液体喷射至隔离层或溶胀层外。
17.权利要求13的氟尿嘧啶小丸制备方法，其中制备包衣层还可以包括下列步骤直接使用包衣材料水分散体，喷射至隔离层或溶胀层外。
18.权利要求13的氟尿嘧啶小丸制备方法，其中制备保护层包括下列步骤将保护层高分子材料溶解于水中，其中高分子材料选自下列的至少一种甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素。
19.权利要求1氟尿嘧啶结肠靶向小丸药物制剂，其制剂为胶囊剂。
全文摘要
本发明属药物制剂领域，涉及一种含有活性成分氟尿嘧啶的口服结肠靶向小丸剂及其制备方法。本发明小丸剂由丸芯、载药层、隔离层或溶胀层、控释层、保护层组成，采用流化床喷雾包衣方法，在空白丸芯外上药，再包隔离层或溶胀层，然后包控释层及保护层制成。本发明可靶向至结肠部位释药，于局部吸收，治疗结肠癌，避免或减少氟尿嘧啶于小肠的吸收，减少其对全身其他部位的细胞毒性作用，可以提高疗效，降低毒性，提高病人顺应性。
文档编号A61P1/00GK1543953SQ200310108789
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月21日 优先权日2003年11月21日
发明者吴伟, 沈熊, 徐惠南, 张建芳, 吴 伟 申请人:复旦大学