专利名称：金属支架表面微盲孔载药层的制作方法
所属领域本发明涉及微盲孔载药层的制作方法，特别是金属支架表面微盲孔载药层的制作方法。本发明是在现有医学临床使用金属支架基础上的创新设计，我们提出在金属支架表面制作微盲孔，使其作为药物的载体，从而克服金属支架植入体内所产生的不良影响。金属支架为医用的并符合国家标准要求的生物材料，如外科植入物用不锈钢、钴铬合金、镍钛合金等。可应用于制造植入人体管腔内圆筒网状的所有支架，如心血管支架、脑血管支架、外周血管支架、脾动脉支架、食道尿道支架等。
背景技术：
目前金属支架介入成型术是心脏血管狭窄行之有效的治疗方法，它具有疗效明显，急性闭塞率低，适应范围广等优点；但是由于金属支架的植入，容易引起血管内皮损伤和炎性反应，使新生内膜过度增生和形成新的瘢痕组织，导致再狭窄；相关报道和临床实践证实，金属支架植入后一年内的再狭窄率可达30％左右。为降低金属支架植入后的再狭窄率，科研工作者们经过艰苦卓绝的努力，开发了药物涂层缓释(或洗脱)支架，既药物支架；已经投放市场的药物支架涂药方法，主要采用高分子化合物作为载体层，其优点是药物的定位缓释作用使再狭窄降低到10％以下；植入后九个月的随访表明，有的再狭窄率可低于4％；但是新的问题出现了，高分子化合物载体层使人体的血管中又增加了一种新的需要代谢的物质。
药物支架是在支架金属表面粘覆一层高分子载药物质，由于两者的弹性模量相差很大，故在支架和高分子载药层共同经历两次朔性形变后两者之间的结合力很难保持初始状态；又由于支架构造是梁柱和桥筋间隔排列，所以压握和膨胀朔变过程各点张力必定不一致，因而载药高分子层与金属支架界面被脱程度不同地发生在两者之间，被脱碎片不等时地流入血流，导致患者出现急性、亚急性血栓和肢体远端血栓。
发明内容
本发明目的是针对现有的技术缺陷，提供一种金属支架表面微盲孔载药层的制作方法。在金属支架表面制作微盲孔，使其作为药物的载体，从而克服上面述及的缺点，又能靶定位缓释药物。
本发明是采用电化学方法，对金属支架表面进行处理。利用已有的医用植入物金属支架与腐蚀液相互作用；使金属支架表面形成相对均匀、平均孔径在0.8-2.5μm左右的很多微盲孔。这样增加了金属支架的表面积，在承载药物时作为药物的储藏处，也使得药物相对稳定、均匀地分散在支架表面；并在体内血管中缓慢、定向释放出药物，从而起到应有的作用。
本发明的相关研究证实，在一定温度下，将医用不锈钢金属支架浸入到浓度在0.01-1.00mol/L之间的盐酸溶液中，置放一定时间后在支架表面就能形成均匀、多个微盲孔。根据氧化还原反应的基本原理分析盐酸溶液为1.00mol/L时，其标准电极电势为0.0000V；在酸性条件下Cr+2/Cr、Cr+3/Cr+2、Fe+2/Fe、Ni+2/Ni的标准电极电势分别为-0.91V、-0.41V、-0.44V、-0.25V。从中可以看出，Cr金属与HCl先发生氧化还原反应，然后Fe、Cr+2与HCl作用；最后Ni再与HCl作用。其相关的反应方程式如下
根据上述分析，金属支架如外科植入物用不锈钢、钴铬合金、镍钛合金等生物材料，主要含有Fe、Cr、Ni等过渡活泼金属元素，在一定条件下与腐蚀液的反应通式为
M为金属原子；M2+为带有两个正电荷的金属离子；所游离出来的金属离子，通过清洗予以去除。
金属支架表面微盲孔载药层的制作方法，包括以下步骤a、用加热约100C°的NaOH溶液对金属支架表面进行处理，去除已有的杂质和氧化膜，然后用去离子水洗净，干燥；b、在常温下，用分析纯的酸准确配制0.01-1.00mol/L腐蚀液，并对腐蚀液进行标定；c、在常温下，将上述已处理过的金属支架，浸入到已标定好的腐蚀液中约8h-20h，取出后用去离子水清洗，干燥；d、在常温下，用易挥发的有机溶剂与金属支架所承载的药物，配制一定浓度的有机溶液；e、在常温下，将表面形成微盲孔的金属支架，放入溶有所承载药物的有机溶液中，经过微波震荡15min，取出后干燥。
本发明的特征在于不改变金属支架的基本性能，所用腐蚀液为非氧化性的HCl、H2SO4等溶液，并严格控制浓度、反应的温度及作用的时间，使得金属支架表面微盲孔的大小、多少得以控制，既可达到承载一定量药物的目的。
在金属支架表面所制作的微盲孔，其平均孔径在0.8-2.5μm左右；在临床使用的抗肿瘤药物如紫杉醇、雷帕霉素等，其分子的大小在几百纳米之间；所以金属支架表面的微孔，完全可以装载一定量的药物；金属支架表面微盲孔的存在，相应地增加了金属支架的表面积和载药空间，使得药物相对牢固附着于金属支架表面；同时由于微盲孔的分布又是比较均匀的，所以药物也能很均匀地分散开并起到靶定位缓释药物的作用。
具体实施例方式
例1、将金属支架n枚，放入到100ml 2.00mol/L的NaOH溶液中，加热至100C°，30min后取出用去离子水洗净、干燥。然后浸入到50ml 1.00mol/L的盐酸溶液中，放置8h，取出后用去离子水洗净、干燥；最后将其放入溶有所承载药物的有机溶液中，经过微波震荡15min，取出后干燥。
例2、将金属支架n枚，放入到100ml 2.00mol/L的NaOH溶液中，加热至100C°，30min后取出用去离子水洗净、干燥。然后浸入到50ml 0.50mol/L的盐酸溶液中，放置16h，取出后用去离子水洗净、干燥；最后将其放入溶有所承载药物的有机溶液中，经过微波震荡15min，取出后干燥。
例3、用金属支架n枚，经碱溶液处理后与腐蚀液相互作用，使金属支架表面形成相对均匀、平均孔径在0.8-2.5μm左右的很多微盲孔；然后将其放入溶有紫杉醇或雷帕霉素药物的CHCl3或其它易挥发的有机溶剂，浓度为5mg/ml的溶液中，经过微波震荡15min，取出后干燥。
权利要求
1.金属支架表面微盲孔载药层的制作方法，包括以下步骤a、用加热约100C°的NaOH溶液对金属支架表面进行处理，去除已有的杂质和氧化膜，然后用去离子水洗净，干燥；b、在常温下，用分析纯的酸准确配制0.01-1.00mol/L腐蚀液，并对腐蚀液进行标定；c、在常温下，将上述已处理过的金属支架，浸入到已标定好的腐蚀液中约8h-20h，取出后用去离子水清洗，干燥；d、在常温下，用易挥发的有机溶剂与金属支架所承载的药物，配制一定浓度的有机溶液；e、在常温下，将表面形成微盲孔的金属支架，放入溶有所承载药物的有机溶液中，经过微波震荡15min，取出后干燥。
2.根据权利1所述金属支架表面微盲孔载药层的制作方法，包括以下步骤a、将金属支架n枚，放入到加热至100C°的一定浓度的NaOH溶液中，30min后取出，用去离子水洗净、干燥；b、浸入已标定好浓度的腐蚀液中约8-20h，取出后用去离子水清洗、干燥，可得到均匀、多个微盲孔且平均孔径在0.8-2.5μm左右金属支架。
3.根据权利1所述金属支架表面微盲孔载药层的制作方法，包括以下步骤a、将金属支架n枚，放入到加热至100C°的100ml 2.00mol/L NaOH溶液中，30min后取出，用去离子水洗净、干燥；b、清洗且干燥后的金属支架，浸入到50ml、0.50mol/L的腐蚀液中，放置16h，取出后用去离子水洗净、干燥。
4.根据权利1所述金属支架表面微盲孔载药层的制作方法，包括以下步骤a、将金属支架n枚，放入到加热至100C°的100ml 2.00mol/L NaOH溶液中，30min后取出，用去离子水洗净、干燥；b、清洗且干燥后的金属支架，浸入到50ml、1.00mol/L的腐蚀液中，放置8h，取出后用去离子水洗净、干燥；然后进行药物装载。
5.根据权利1所述金属支架表面微盲孔载药层的制作方法，包括以下步骤a、在常温下，用易挥发的有机溶剂与金属支架所承载的药物，配制一定浓度的有机溶液；如紫杉醇或雷帕霉素药物溶于CHCl3，浓度为5mg/ml的溶液中；b、将表面形成微盲孔的金属支架，放入溶有所承载药物的有机溶液中，经过微波震荡15min，取出后干燥。
全文摘要
金属支架表面微盲孔载药层的制作方法，包括以下步骤a.用加热约100℃的NaOH溶液对金属支架表面进行处理，去除已有的杂质和氧化膜，然后用去离子水洗净，干燥；b.在常温下，用分析纯的酸准确配制0.01－1.00mol/L腐蚀液，并对腐蚀液进行标定；c.在常温下，将上述已处理过的金属支架，浸入到已标定好的腐蚀液中约8h－20h，取出后用去离子水清洗，干燥；d.在常温下，用易挥发的有机溶剂与金属支架所承载的药物，配制一定浓度的有机溶液；e.在常温下，将表面形成微盲孔的金属支架，放入溶有所承载药物的有机溶液中，经过微波震荡15min，取出后干燥。金属支架为医用的并符合国家标准要求的生物材料，如外科植入物用不锈钢、钴铬合金、镍钛合金等。可应用于制造植入人体管腔内圆筒网状的所有支架，如心血管支架、脑血管支架、外周血管支架、脾动脉支架、食道尿道支架等。
文档编号A61L27/54GK1919353SQ20061010942
公开日2007年2月28日 申请日期2006年8月14日 优先权日2006年8月14日
发明者董何彦, 李昕跃 申请人:董何彦, 大连垠艺生物材料研制开发有限公司