专利名称：磷酸川芎嗪滴丸生产方法
技术领域：
本发明采用表面活性剂和高速剪切匀质法抗絮凝及采用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法生产磷酸川芎嗪滴丸。
背景技术：
川芎嗪具有广泛的药理作用和良好的临床治疗效果，临床应用安全剂量范围宽，无明显毒副作用，不良反应少、发生率低，这在化学合成的单体药物中十分少见。虽然川芎嗪单一的靶向作用强度不如化学合成药物，但川芎嗪的作用环节多，毒副作用少，资源丰富、价格低廉等优势使其成为临床上用于治疗心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统等疾病的重要药物，更是广泛地用于预防心脑血管疾病急性发作及脑血管疾病复发的重要药物。
目前临床治疗急性缺血性脑血管疾病最常用的川芎嗪治疗方案为每日一次80mg静脉点滴。研究结果表明，川芎嗪在体内血药浓度在停止静滴后迅速下降，维持时间较短，难以在24小时内维持有效治疗血药浓度，影响疗效。因此临床在静滴川芎嗪之后，加用一次口服川芎嗪，以维持一定的血药浓度，有助于提高临床疗效。
然而，迄今为止，现已上市销售的川芎嗪制剂仅为注射液和片剂，剂型少。由于片剂崩解溶散慢、溶出速率和溶出度较低，儿童、老年患者和吞咽困难患者，特别是缺血性脑血管疾病患者服用不便，对于预防缺血性脑血管疾病的发生及复发的维持剂量分量服用也极为不便，依从性差，影响了川芎嗪临床作用的充分发挥。
采用固体分散体技术生产的磷酸川芎嗪滴丸具有崩解溶散快，溶出速率和溶出度高，起效迅速，质量稳定，依从性好，服用方便、适合儿童、卧床患者、老年人或吞咽困难患者特别是缺血性脑血管疾病患者服用，分量服用方便，尤其适合预防缺血性脑血管疾病的发生和复发的维持剂量给药，生产条件和生产设备简单，操作方便，工序少，生产周期短，自动化强度高，劳动强度低，生产车间无粉尘，有利于劳动保护，生产效率高等特点。
但是，在磷酸川芎嗪滴丸生产过程中，当磷酸川芎嗪细粉加入至熔融的基质中，搅拌，制成药物与基质混合的药液后，不仅药液中出现絮状物，使含量均匀度出现显著差异，而且采用目前工业化生产滴丸机的圆柱状平面管口滴头滴制法制丸时，滴头易堵塞、丸重差异和丸粒圆整度难控制，合格品率低，更无法生产丸重大于30mg的滴丸，每次服用量大，依从性差。
发明目的本发明针对磷酸川芎嗪滴丸生产中出现的问题，采用表面活性剂和高速剪切匀质法抗絮凝及采用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法生产磷酸川芎嗪滴丸，达到抗絮凝、不堵塞滴头、含量均匀、丸重差异小、丸粒成形好、提高合格品率和释放速率的目的，还可以生产丸重为20mg～100mg的滴丸，减少服用量，提高依从性。
发明内容
为达到上述目的，本发明采用以下方法生产磷酸川芎嗪滴丸取1重量份过120目筛的磷酸川芎嗪细粉加入至1～10重量份聚乙二醇6000和/或2～8重量份聚乙二醇4000混合熔融的基质中，加入0.05～0.1重量份十二烷基硫酸钠表面活性剂，高速剪切匀质1分钟～20分钟，制成均匀的药液，在75℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法制丸，用40℃～0℃的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为30℃～45℃、相对湿度为40％～60％条件下干燥30分钟～60分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。
本发明所述的限径圆柱状凹面型管口滴头，如附图
所示，包括螺纹丝柱1、棱柱2、滴头柱3、药液料斗4、滴头管5和滴头凹面型管口6，滴头凹面垂直线与水平面的夹角α为0-180°。
本发明生产的磷酸川芎嗪滴丸具有以下有益效果1.与现行滴丸机使用的圆柱状平面管口滴头比较，本发明可以有效控制丸重差异和丸粒圆整度，提高合格品率。
2.与磷酸川芎嗪片比较溶出度显著提高，吸收和分布快。
3.可以生产20mg～100mg丸重的磷酸川芎嗪滴丸。
工业实用性1.本发明制备的磷酸川芎嗪与聚乙二醇基质混合熔融的药液在8小时内无絮状物产生，适应工业化生产的要求，而采用现行滴丸剂常规生产方法制备的磷酸川芎嗪与聚乙二醇基质混合熔融的药液在10分钟内便出现絮状物，无法进行工业化生产。
2.本发明在生产磷酸川芎嗪滴丸过程中，18小时内未出现药液堵塞滴头的现象，而采用现行滴丸剂常规生产方法在30分钟内便堵塞滴头。
3.本发明生产的磷酸川芎嗪滴丸含量均匀度小于15、丸重差异小于±5％、丸粒圆整度好、合格品率达92.3％，而采用现行滴丸剂常规生产方法生产的磷酸川芎嗪滴丸含量均匀大于25、丸重差异大于±20％、丸重圆整度差、合格品率仅为36.4％。
4.本发明可以生产丸重为20mg～100mg的磷酸川芎嗪滴丸，减少患者每次服用量，提高依从性，而采用现行滴丸剂常规方法只能生产丸重为10mg～30mg的磷酸川芎嗪滴丸，患者每次服用量较多，服用不方便，依从性较差。
5.采用本发明方法生产的磷酸川芎嗪滴丸10分钟时的溶出度为99.3％，而市售磷酸川芎嗪片10分钟时的溶出度仅为48.2％。
6.20名健康男性志愿者单剂量口服采用本发明方法生产的磷酸川芎嗪滴丸，平均血药浓度达峰时间为0.5±0.2小时，而服用相同剂量的市售磷酸川芎嗪片平均血药浓度达峰时间为1.2±0.3小时。
权利要求
1.磷酸川芎嗪滴丸生产方法，其特征在于它是取1重量份过120目筛的磷酸川芎嗪细粉加入至1～10重量份聚乙二醇6000和/或2～8重量份聚乙二醇4000混合熔融的基质中，加入0.05～0.1重量份十二烷基硫酸钠表面活性剂，高速剪切匀质1分钟～20分钟，制成均匀的药液，在75℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法制丸，用40℃～0℃的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为30℃～45℃、相对湿度为40％～60％条件下干燥30分钟～60分钟，筛丸选丸，检验，分装制成磷酸川芎嗪滴丸的方法。
2.权利要求1所述的生产磷酸川芎嗪滴丸的限径圆柱状凹面型管口滴头包括螺纹丝柱1、棱柱2、滴头柱3、药液料斗4、滴头管5和滴头凹面型管口6。
3.权利要求2所述的限径圆柱状凹面型管口滴头的滴头凹面型管口6，其凹面垂直切线与水平面的夹角α为0-180°。
全文摘要
本发明采用表面活性剂和高速剪切匀质法抗絮凝及采用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法生产磷酸川芎嗪滴丸，与现行滴丸剂生产方法比较，磷酸川芎嗪与熔融的聚乙二醇基质混合后药液不出现絮状物、滴制过程中不堵塞滴头、含量均匀、丸重差异小、丸粒圆整度好、合格品率高，有利于工业化生产；本发明还可以生产丸重20mg～100mg的滴丸，与现行滴丸剂生产方法只能生产丸重为10mg～30mg的滴丸比较，可以减少患者的每次服用量，方便患者服用，提高依从性；与市售磷酸川芎嗪片比较，本发明生产的磷酸川芎嗪滴丸溶出释放快、人体血药浓度达峰时间短、吸收迅速，有利于缺血性脑血管疾病的治疗。
文档编号A61J3/06GK1927211SQ20061015193
公开日2007年3月14日 申请日期2006年9月4日 优先权日2006年9月4日
发明者穆正义, 钱进, 陶琳, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司