专利名称：盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药剂学中的药物经皮给药制剂领域，具体涉及一种盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂。
背景技术：
川芎嗪是从伞形科植物川芎或姜科植物温莪术的根茎等部位提取的中药有效成分，属生物碱类，易透过血脑屏障，已证实对缺血性脑血管病，如脑供血不足、脑血栓、脑动脉硬化等症具有良好疗效，从上世纪70年代中期以来，已成为国内用于脑缺血性脑血管病的急性期、恢复期及后遗症的常用药物。近年有研究表明其对血管性痴呆也有良好的作用。目前，临床上常用的剂型有片剂、胶囊和注射剂。口服途径肝脏首过效应明显，注射剂给药时易引起局部疼痛、急性毒性和过敏反应。而且川芎嗪半衰期短，普通制剂给药代谢快，需频繁给药，血药浓度有较大的波动，峰谷现象明显。鉴于川芎嗪具有分子量小、熔点低、可挥发性和油水分配系数适中等理化性质，非常适合经皮给药。经皮给药能克服临床常用的注射和口服途径给药时体内药浓波动大、易产生不良反应、且疗效短暂需反复给药及对胃肠道有刺激性等缺陷，达到缓控释而更具备安全、长效、方便等优点。还有研究表明川芎经皮或经穴给药对脑缺血有保护作用，将川芎嗪制成经皮制剂，如辅以具一定“引经报使”和开放血脑屏障作用的冰片、麝香等芳香引药，敷贴于督脉经穴部位，更能体现经皮给药的诸多优点。近年来，有学者将川芎嗪制备成脂质体型以及微乳型控释经皮给药，但上述经皮制剂存在不足，如制剂工艺繁琐，不稳定，难以实现工业化生产。还有一个难题就是目前研制的川芎嗪贴剂透皮能力不强，要透过皮肤达到治疗水平需要很大的给药面积。经皮给药渗透速率低，则应用于临床涂布面积要求会很大，不方便使用。经皮给药制剂最重要的是单位面积的渗透性，增大给药量和提高体内药物浓度，通过增大给药面积就可达到。另外，川芎嗪的水溶性较差，制成贴片给药，载药量有限，透皮能力也有限。关于川芎嗪经皮给药贴剂，中国专利ZL02137757.X公开了一种川芎嗪水凝胶，包括1-75%的川芎嗪，20-90%的高分子辅料，2-45%的透皮促进剂和水。该川芎嗪水凝胶适合制作贮库微孔膜控释结构的透皮贴剂，制作的贮库微孔膜控释结构的透皮贴剂的渗透效果优于该川芎嗪水凝胶，可见，该川芎嗪水凝胶更适合做贮库微孔膜控释结构的透皮贴剂。中国专利申请CN02157693.9和中国专利申请CN200310116764.9公开了一种含有川芎嗪的透皮贴剂，以磷酸川芎嗪或川芎嗪为药物活性成分，由药物储库、粘贴层、控释膜、背衬层和保护层组成。中国专利申请CN201110212516.9公开了一种川芎嗪微乳以及川芎嗪透皮贴剂，该微乳包括0.5-2.0%的川芎嗪，1.0-54.0%的油相，8.3-56.3%的表面活性剂，2.7-18.7%的助表面活性剂，10.0-86.0%的水，0.5-2.0%的透皮促进剂和0.5-1.0%的高分子材料。其还公开了川芎嗪微乳贮库型透皮贴剂，由背衬层、微乳贮库层、均质控释膜、含药压敏胶层及防粘层构成；均质膜为乙烯醋酸乙烯酯膜，膜厚度为50.0-100.0 μ m，醋酸乙烯酯含量为
9.0-19.0%。但是上述川芎嗪经皮给药贴剂渗透能力普遍偏低，在实际使用中涂布面积会较大，不方便使用。如中国专利ZL02137757.X公开了一种贮库微孔膜控释的川芎嗪透皮贴齐U，其中提到内容物的特征为一种水凝胶，但是需加覆盖控释膜应用，而且就是不加膜，其24小时累积渗透量也只有3500.65±213.78 μ g/cm2 ;贴敷IOcm2贴剂时，大鼠体内Cmax为3.6±0.5 μ g/ml, Tmax 为 2_4h, AUC血为 61.2± 15.9 μ g/ml.h。
发明内容
本发明提供了一种药物渗透效果良好的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂。本发明还提供了一种盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的制备方法，具有工艺简单，易于控制，适于工业化生产的优点。川芎嗪的水溶性较差，制成贴片给药，载药量有限，透皮能力也有限(对比例1)，本发明发现盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪较川芎嗪更适宜制备经皮给药制剂，盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂经过皮肤的药物渗透效果明显优于现有的川芎嗪经皮给药制剂，因而对于盐酸或川芎嗪磷酸川芎嗪经皮给药制剂进行了进一步的详细研究。本发明采用盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪制成经皮给药制剂，采用两种透皮吸收促渗剂复配，加快药物起效时间和提高药物浓度，以使药物能减少给药面积而提高体内药物浓度。为促进水溶性好的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪渗透，透皮吸收促进剂选用水溶性氮酮，再配合能缩短时滞的薄荷油等促进剂。本发明采用的水性氮酮与现有川芎嗪经皮给药制剂中使用的氮酮(油性)明显不同，可与水完全融合，促透效果好于氮酮(油性)。现有川芎嗪经皮给药制剂中使用的氮酮为药剂领域常用助剂，常用的氮酮呈油性。本发明可将川芎嗪制成工艺简单的经皮给药凝胶剂或软膏剂。一种盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，包括以下重量百分比的原料:盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%，以及透皮吸收促进剂3%-30%。所述的透皮吸收促进剂由薄荷油、薄荷醇、桉叶油、冰片、丙二醇、乙醇等油溶性透皮吸收促进剂中的一种或两种以上与水溶性氮酮组成。所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的剂型为凝胶剂或软膏剂。所述的凝胶剂由以下重量百分比的原料组成:
盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪 3%-20%
透皮吸收促进剂3 %-30%
凝胶基质2%-15% 其他助剂0-11%
溶剂余量。所述的凝胶基质选用羧甲基纤维素钠或卡波姆等。所述的软膏剂由以下重量百分比的原料组成:盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%
透皮吸收促进剂3%-30%
油相物质5%-20% 乳化剂2%-15%
其他助剂0-30%
溶剂余量。为了达到更好的发明效果，优选:所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂中盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪的重量百分比为5%-10%，透皮吸收促进剂的重量百分比为4%-20%。进一步优选:所述的盐酸川芎嗪或磷酸)I丨芎嗪经皮给药制剂中盐酸)I丨芎嗪或磷酸)11芎嗪的重量百分比为5%-10%，透皮吸收促进剂的重量百分比为10%-13%。所述的凝胶剂优选由以下重量百分比的原料组成:
盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪 5%-10%
透皮吸收促进剂10%-13%
凝胶基质2%-8%
其他助剂0-11%
溶剂余量。所述的油相物质选用凡士林、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡、液体石蜡、羊毛脂等中一种或两种以上。所述的乳化剂选用吐温20、吐温60、吐温80、司盘60、司盘80、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。所述的其他助剂包括保湿剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂、pH调节剂等中的一种或两种以上。其他助剂的加入可以增加药物的稳定性和溶解度，同时可调节制剂的粘稠性；可根据不同配方选择添加或者不添加。所述的保湿剂选用甘油、丙二醇、尿素等中的一种或两种以上。所述的防腐剂选用尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨醇、三氯叔丁醇、硫柳贡等中的一种或两种以上。所述的稳定剂选用β环糊精、β环糊精烷基取代物(如羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精等)等中的一种或两种以上。所述的增溶剂选用聚乙烯吡咯烷酮Κ30、聚乙烯吡咯烷酮Κ60、聚乙烯吡咯烷酮Κ90等中的一种或两种以上。所述的pH调节剂选用三乙醇胺等。pH调节剂主要用于凝胶剂中选用卡波姆为凝胶基质的情况，通过PH调节剂调节酸碱度促使混合物呈凝胶状。因此，所述的凝胶基质为卡波姆时，所述的其他助剂为三乙醇胺。所述的溶剂优选水溶性溶剂，进一步优选水，一般采用制剂用水。
所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的剂型为凝胶剂，凝胶剂的制备方法包括以下步骤:(I)将盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪用适量溶剂溶解，加入透皮吸收促进剂和选择性添加或不添加的其他助剂，混合均匀，得到混合物；(2)将凝胶基质用剩余溶剂溶胀后加入步骤(I)中的混合物中或者将凝胶基质直接加入步骤(I)中的混合物中，混合均匀，制得凝胶剂。所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的剂型为软膏剂，软膏剂的制备方法包括以下步骤:将盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪用适量溶剂溶解后，加入水溶性氮酮、乳化剂和余下的溶剂，以及选择性添加或不添加的其他助剂中的水溶性助剂，混合均匀，得到水相；将油溶性透皮吸收促进剂和选择性添加或不添加的其他助剂中的油溶性助剂加入熔融后的油相物质，得到油相；然后将油相滴加至水相中混合均匀，冷却，制得软膏剂。制备时，所述的原料中如透皮吸收促进剂薄荷油、薄荷醇、桉叶油、冰片等易挥发成分可在40°C以下加入，可尽量减少原料的挥发。制备时，其他助剂依据制剂原料组成选择添加或者不添加；制剂原料组成中含有其他助剂，则制备时添加其他助剂；制剂原料组成中不含有其他助剂，则制备时不添加其他助剂。制备软膏剂时，将原料按其性质分为水溶性原料和油溶性原料，水溶性原料制备水相，油溶性原料制备油相。与现有技术相比，本发明具有如下优点:制备简便；制剂渗透快，给药面积小，体内药物浓度高。本发明盐酸川芎嗪或 磷酸川芎嗪经皮给药制剂具有良好的皮肤渗透性，透皮效果好。透皮速率最高可达606.9yg.cm_2 ΙΓ1，主要与药物含量有正相关，药物含量高，渗透速率就相应高。本发明在透皮剂型设计中，首先考察了川芎嗪贴片的透皮吸收情况，然而其贴片的渗透速率最高为202.0y g.cm_2.IT1 (如对比例I )，作为治疗缺血性脑血管病的外用制剂，其经皮渗透能力还不够强，而且体内的药浓起始缓慢。本发明通过对各组分的考察及透皮吸收促进剂的选用，得到了使药物具有较好经皮渗透组成的经皮给药制剂，其体外渗透速率最高可达606.9 μ g.cnT2.IT1 (如实施例2)。本发明盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮制剂给药后，药物透过皮肤进入体内，可避免肝脏首过效应和对胃肠道的刺激，同时血药浓度相对较平稳。本发明盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，剂型为方便制备的凝胶剂和软膏齐U，具有良好的应用前景。本发明盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的制备方法简便，易于控制，成本低，无需特殊的设备，适于工业化生产。
图1为实施例1制得的盐酸川芎嗪凝胶剂的川芎嗪累积渗透量-时间曲线(n=4)。图2为实施例2制得的磷酸川芎嗪凝胶剂的川芎嗪累积渗透量-时间曲线(n=4)。图3为实施例3制得的盐酸川芎嗪凝胶剂的川芎嗪累积渗透量-时间曲线(n=4)。图4为实施例4制得的盐酸jI丨芎嗪软膏剂的)I丨芎嗪累积渗透量-时间曲线(n=4)。
图5为对比例I中川芎嗪透皮贴片的药物累积渗透量-时间曲线(n=4)。图6为对比例2中盐酸川芎嗪凝胶缓控释膜贴剂的川芎嗪累积渗透量-时间曲线(n=4)。图7为实施例1中盐酸川芎嗪凝胶剂大鼠经皮给药(1.2cm2)与腹腔注射(40mg/kg)的川弯嗪脑微透析-时间曲线对比(n=7)。图8为实施例1中盐酸川芎嗪凝胶剂大鼠经皮给药(1.2cm2)与腹腔注射(40mg/kg)的川弯嗪血微透析-时间曲线对比(n=7)。图9为实施例1中盐酸川芎嗪凝胶剂大鼠经皮给药(1.2cm2)与腹腔注射(40mg/kg)的川芎嗪血浆-时间曲线对比(n=7)。图10为实施例1中盐酸川芎嗪凝胶剂大鼠经皮给药(1.2cm2)的川芎嗪皮肤微透析-时间曲线(n=7)。图11为对比例I中川芎嗪透皮贴片(IOcm2)的大鼠血浆-时间曲线(n=4)。
具体实施例方式以下结合附图与实施例对本发明作进一步详细描述。实施例1原料组成如下:
盐酸川If嗪16g 8% 水溶性氮酮1.0 g 5% 薄荷油1.0 g 5% 羧甲基纤维素钠 1.55 g 7.7% 水(采用蒸馏水) 14.86 g 74.3%。制法:称取盐酸川芎嗪，加适量的水溶解，再加入水溶性氮酮和薄荷油，搅匀，最后加入用剩余水溶胀的羧甲基纤维素钠粉末，搅匀制得20.0lg盐酸川芎嗪凝胶剂。采用Valian-Chien双室渗透池装置测定制得的盐酸川芎嗪凝胶剂对体重250g左右的雄性SD大鼠(由浙江省医学科学院实验动物中心提供)的大鼠背部离体皮肤的渗透率，真皮层面向接受室，角质层面敷上含药制剂即制得的盐酸川芎嗪凝胶剂，并用弹簧夹把两室的双口固定，在接受室中加入生理盐水4mL。控制渗透池夹层内水温在37±0.5°C，池内各放星状搅拌子一粒，电磁搅拌转速500r.HiirT1。于一定时间取出接受室中所有液体作为待测液，并补加入等量等温的生理盐水。将取得的待测液离心(10000rpmX6min)后，用HPLC测定接受液中盐酸川芎嗪的含量(以川芎嗪计)并计算渗透速率，HPLC条件为:色谱柱为 C18Column (Diamonsi 1，4.6mmX 150mm, 5 μ m, Dikma),流动相为甲醇-水(55:45,体积百分t匕)；流速为ImL.Hi irT1 ;检测波长为281nm。制得的盐酸川芎嗪凝胶剂体外经皮渗透速率为552.9 μ g.cm_2.h—1，12小时的累积渗透量为6500 μ g.cm_2，其药物累积渗透量-时间曲线如图1。实施例2原料组成如下:
权利要求
1.一种盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，其特征在于，包括以下重量百分比的原料:盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%，以及透皮吸收促进剂3%-30% ； 所述的透皮吸收促进剂由薄荷油、薄荷醇、桉叶油、冰片、丙二醇、乙醇中的一种或两种以上与水溶性氮酮组成； 所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的剂型为凝胶剂或软膏剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，其特征在于，所述的凝胶剂由以下重量百分比的原料组成:盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%透皮吸收促进剂3%-30%凝胶基质2%-15%其他助剂0-11%溶剂余量； 所述的凝胶基质为羧甲基纤维素钠或卡波姆。
3.根据权利要求1所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，其特征在于，所述的软膏剂由以下重量百分比的原料组成:盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%透皮吸收促进剂3%-30%油相物质5%-20%乳化剂2%-15%其他助剂0-30%溶剂余量； 所述的油相物质为凡士林、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡、液体石蜡、羊毛脂中一种或两种以上； 所述的乳化剂为吐温20、吐温60、吐温80、司盘60、司盘80、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1、2或3所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，其特征在于，盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪的重量百分比为5%-10%，透皮吸收促进剂的重量百分比为4%-20%。
5.根据权利要求2或3所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，其特征在于，所述的其他助剂包括保湿剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂、PH调节剂中的一种或两种以上；所述的溶剂为水。
6.根据权利要求5所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，其特征在于，所述的保湿剂为甘油、丙二醇、尿素中的一种或两种以上； 或者，所述的防腐剂为尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨醇、三氯叔丁醇、硫柳贡中的一种或两种以上；或者，所述的稳定剂为β环糊精、β环糊精烷基取代物中的一种或两种以上； 或者，所述的增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮Κ30、聚乙烯吡咯烷酮Κ60、聚乙烯吡咯烷酮Κ90中的一种或两种以上； 或者，所述的PH调节剂为三乙醇胺。
7.根据权利要求1或2所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的制备方法，其特征在于，所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的剂型为凝胶剂，包括以下步骤: (1)将盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪用适量溶剂溶解，加入透皮吸收促进剂和选择性添加或不添加的其他助剂，混合均匀，得到混合物； (2)将凝胶基质用剩余溶剂溶胀后加入步骤(I)中的混合物中或者将凝胶基质直接加入步骤(I)中的混合物中，混合均匀，制得凝胶剂。
8.根据权利要求1或3所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的制备方法，其特征在于，所述的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的剂型为软膏剂，包括以下步骤: 将盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪用适量溶剂溶解后，加入水溶性氮酮、乳化剂和余下的溶齐U，以及选择性添加或不添加的其他助剂中的水溶性助剂，混合均匀，得到水相；将油溶性透皮吸收促进剂和选择性添加或不添加的其他助剂中的油溶性助剂加入熔融后的油相物质，得到油相；然后将油相滴加至水相`中混合均匀，冷却，制得软膏剂。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，包括以下重量百分比的原料盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%和透皮吸收促进剂3%-30%。本发明盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，剂型包括凝胶剂和软膏剂，经皮渗透性能很好，具有良好的应用前景。本发明还公开了该盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的制备方法，该方法操作简便，易于控制，成本低，无需特殊的设备，适于工业化生产。
文档编号A61K47/16GK103142464SQ20131008561
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月15日 优先权日2013年3月15日
发明者王俏, 汤湛 申请人:浙江省医学科学院