普伐他汀滴丸及其制备方法

专利名称：普伐他汀滴丸及其制备方法
专利说明普伐他汀滴丸及其制备方法 本发明是涉及一种治疗药物及其制备方法，特别是普伐他汀滴丸及其制备方法。滴丸剂是指固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相溶的冷凝液中，冷凝收缩而制成的制剂。由于药物以极细的微粒分散，并在溶液中成胶体分散，并成为迅速溶解的无定型混合物，可有效地提高药物口服生物利用度。1971年我国就上市的芸香油滴丸，使滴丸制剂真正成为了一种有效的药用剂型。滴丸剂可供内服、外用和局部使用，也可制成缓控释制剂，在我国药物制剂领域发挥了并继续在发挥着重要的作用，是一种引人注目并有良好发展前景的剂型。
滴丸制剂有多种有别于其他口服剂型的优点，通过选用水溶性基质，控制释药速度或溶散时限，可在骤冷的条件下形成固体分散体，药物以极微小的微粒、微晶或分子状态存在，故能提高难溶性药物的溶出速度及生物利用度，起到速效、高效的作用；选用合适的缓控释辅料或肠溶性基质滴制成丸，可以控制药物的释放，起到缓释或肠溶的作用。特别是对于一些难溶性药物或生物利用度低的药物，在制备其缓控释制剂时可考虑滴丸剂型，从而可在控制药物释放的同时增加生物利用度。滴丸制剂的生产设备简单，操作容易，重量差异小，生产成本低，无粉尘，适合于工业化大生产。还可将易水解、氧化而分解或易挥发的药物包埋于其中而增加药物的稳定性。
根据其制备工艺的不同，滴丸制剂可分为速效高效滴丸、缓控释滴丸、肠溶滴丸、包衣滴丸、外用滴丸、硬胶囊滴丸、脂质体滴丸等。所用的基质除了常用的脂溶性基质(如硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、硬脂醇、鲸蜡醇、半合成脂肪酸酯等)和水溶性基质(如聚乙二醇、硬脂酸钠、甘油明胶、尿素、泊洛沙姆等)外，近年来，又有一些优良的聚合物材料被开发用作滴丸剂的基质，并发挥越来越重要的作用。硬脂酸聚烃氧40酯是一种非离子型表面活性剂，常用于制备难溶性药物，如灰黄霉素、甲苯磺丁脲和萘啶酸等的固体分散体，它与PEG2000具有相似的平均分子质量，S-40可促进药物在固体分散体中的分散、崩解、溶出以及使药物增溶的作用。随着基质品种的不断增多，制备工艺的日臻成熟完善，滴丸剂在中西药制剂的应用中日趋广泛，因此对现行药物进行剂型改造，生产出更多的药物滴丸剂型，将极大地丰富药品市场，提高医疗质量。
普伐他汀在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。现有的HMG-CoA还原酶抑制剂都有类似HMG-CoA的环状或开环结构，环状者进入体内后必须经水解开环后始有活性。洛伐他汀属环状结构，开环后对HMG-CoA还原酶有选择性竞争抑制作用。HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。当肝细胞胆固醇浓度降低时可代尝性地使细胞膜的LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取，使血浆TC及LCL-C浓度降低。又由于肝细胞胆固醇的减少，VLDL的合成及释放亦减少。本品还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。在小鼠，给3-4倍人用剂量可以致癌，但在人类大规模长期临床试验中未见肿瘤发生增加。已有的研究未发现本品有致突变作用。
目前临床上使用的普伐他汀是片剂和胶囊。滴丸制剂具有生物利用度高、快速释药、快速显效等特点，将其制成滴丸剂，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效，减少不良反应等目的。本发明的目的是提供一种普伐他汀的滴丸剂型及其制备方法。
本发明通过实验研究对普伐他汀进行了剂型改造，从现有的片剂、胶囊改为滴丸制剂。利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚等基质与所选药物原料制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度和药物的稳定性，产生高效、方便等的作用。
其中，所选择的普伐他汀为具有下列特征的化合物及其盐类(如钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乳糖酸盐等)衍生物中文名称普伐他汀及其盐类衍生物英文名称Pravastatin化学名{1S-[1a(bs*，ds*)，2a，6a，8b(R*)，8aa]}-1，2，6，7，8，8a-六氢-b，d，6-三羟-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐分子式C23H35NaO7＝446.52其中所述的滴丸制剂是由普伐他汀与基质组成，其中普伐他汀与基质的重量比为1∶1-15。所述的基质包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚的一种或一种以上的成分。基质为一种以上成分的混合物例举如下但不是对本发明的限定硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1-10；倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1-10；泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1-10；羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶1-10。
其中所述的滴丸可制成普通滴丸制剂，也可制成缓释滴丸制剂、肠溶滴丸制剂、包衣滴丸制剂等。
本发明所提供一种制备方法如下以普伐他汀为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下(1)处方普伐他汀+基质；基质包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚的一种或一种以上的成分。
普伐他汀与基质的重量比为1∶1-15；
(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步 按照一定的比例将普伐他汀与基质相混合；基质可以是聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等中的任意一种或几种相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀。
第三步 置入滴丸机上，保持温度为70～120℃。
第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥。本发明所涉及的普伐他汀滴丸制剂，利用表面活性剂聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸等基质与药物原料制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、稳定作用等。
与片剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与口服的片剂相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
2.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。
4.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发明的限定。
实施例1-普伐他汀滴丸(1)的制备方法分别取聚乙二醇2000 0.1克、聚乙二醇4000 13克、聚乙二醇6000 23.5克、聚乙二醇8000 0.1克、聚乙二醇10000 0.1克、硬脂酸聚烃氧40酯 1克、倍他环糊精0.5克、泊洛沙姆0.5克、羧甲基淀粉钠0.5克、硬脂酸0.1克、硬脂酸钠0.1克、甘油明胶0.1克、单硬脂酸甘油酯0.1克、虫胶0.1克、聚氧乙烯单硬脂酸脂0.1克、聚醚0.1克，混合均匀，再加入普伐他汀原料粉10克，充分搅拌混合均匀，采用电加热的方式将制好的原辅料混合物加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面制备工艺所给出的方法进行滴制，待收缩成型后取出，去掉表面冷凝剂，干燥，制成丸重50mg含药物10mg/粒的滴丸，然后进行圆整率(％)、溶散时限(分钟)、丸重差异(％)和硬度的测定，结果见表1。
表1、普伐他汀滴丸(1)的检测结果
实施例2-普伐他汀滴丸(2)的制备方法分别取聚乙二醇4000 10克、聚乙二醇6000 20克、硬脂酸聚烃氧40酯 3克、倍他环糊精6克、单硬脂酸甘油酯1克，混合均匀，再加入普伐他汀原料粉10克，充分搅拌混合均匀，采用电加热的方式将制好的原辅料混合物加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面制备工艺所给出的方法进行滴制，待收缩成型后取出，去掉表面冷凝剂，干燥，制成丸重50mg含药物10mg/粒的滴丸，然后进行圆整率(％)、溶散时限(分钟)、丸重差异(％)和硬度的测定，结果见表2。
表2、普伐他汀滴丸(2)的检测结果
实施例3-普伐他汀滴丸(3)的制备方法分别取聚乙二醇4000 11克、聚乙二醇6000 29克，混合均匀，再加入普伐他汀原料粉10克，充分搅拌混合均匀，采用电加热的方式将制好的原辅料混合物加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面制备工艺所给出的方法进行滴制，待收缩成型后取出，去掉表面冷凝剂，干燥，制成丸重50mg含药物10mg/粒的滴丸，然后进行圆整率(％)、溶散时限(分钟)、丸重差异(％)和硬度的测定，结果见表3。
表3、普伐他汀滴丸(3)的检测结果
实施例4-普伐他汀滴丸(4)的制备方法分别取聚乙二醇6000 30克、乙二醇4000 7克、泊洛沙姆 3克，混合均匀，再加入普伐他汀原料粉10克，充分搅拌混合均匀，采用电加热的方式将制好的原辅料混合物加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面制备工艺所给出的方法进行滴制，待收缩成型后取出，去掉表面冷凝剂，干燥，制成丸重50mg含药物10mg/粒的滴丸，然后进行圆整率(％)、溶散时限(分钟)、丸重差异(％)和硬度的测定，结果见表4。
表4、普伐他汀滴丸(4)的检测结果
实施例5-普伐他汀滴丸(5)的制备方法分别取聚乙二醇6000 17克、乙二醇4000 20克、倍他环糊精3克，混合均匀，再加入普伐他汀原料粉10克，充分搅拌混合均匀，采用电加热的方式将制好的原辅料混合物加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面制备工艺所给出的方法进行滴制，待收缩成型后取出，去掉表面冷凝剂，干燥，制成丸重50mg含药物10mg/粒的滴丸，然后进行圆整率(％)、溶散时限(分钟)、丸重差异(％)和硬度的测定，结果见表5。
表5、普伐他汀滴丸(5)的检测结果
权利要求
1.一种普伐他汀滴丸，其特征在于所述的滴丸是由含有作为药物活性成分的普伐他汀与基质组成，其配比以重量份计为1∶1～15。
2.根据权利要求1所述的滴丸制剂，其特征在于所述的基质包含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚的一种或一种以上的成分。
3.根据权利要求1所述的滴丸制剂，其特征在于所述的普伐他汀包括普伐他汀及其盐类衍生物。
4.用于权利要求1所述普伐他汀滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1∶(1～15)的比例，即取一份普伐他汀原料，与1份至15份的基质相混合，其中基质是由聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚基质中的任意一种或几种相混合而成；步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为70～120℃；步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
5.按照权利要求4所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是80～100℃。
全文摘要
本发明公开了一种治疗药物及其制备方法，特别是普伐他汀滴丸及其制备方法。本发明以普伐他汀为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成。本发明产品具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便，更适宜于广大患者使用。
文档编号A61K31/22GK1939287SQ200610152669
公开日2007年4月4日 申请日期2006年9月25日 优先权日2005年9月26日
发明者刘凤鸣 申请人:刘凤鸣