专利名称：Pde4抑制剂罗氟司特与四氢生物蝶呤衍生物的组合的制作方法
PDE4抑制剂罗氟司特与四氬生物蝶呤衍生物的组合 发明领域
本发明涉及PDE4抑制剂与四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)衍生
物的组合。更进一步地，本发明涉及该新组合用于预防和/或治疗呼吸疾 病的用途。
背景技术：
内皮依赖性血管舒张的减少主要是由内皮依赖性舒血管剂 一氧化 氮(NO)的生物利用度的降低和有毒氧自由基，如超氧阴离子，作为血管 收缩剂的活性的增加而诱导的。
从现有技术可知， 一氧化氮合酶[NOS:nNOS(NOSl),iNOS(NOS2)和 eNOS(NOS3)]产生NO和超氧阴离子。NOS产生的NO的净产量的关键 看起来为(6尺)丄-赤型-5,6,7,8-四氢生物蝶呤(在下文中，称为"BH4，，) 的存在。
BH4为NOS的重要的辅因子，因为BH4影响NOS产生的NO vs. 过氧化物的比率[Werner誦Felmayer G等，(2002) Current Drug Metabolism 3: 159]。当BH4减少时，NOS产生超氧阴离子而不是NO[Vasquez-Vivar 等，(1998) PNAS 95:9220]。 NO能快速地被超氧阴离子失活而导致对血 管有毒的过氧亚硝酸盐(ONOO')的形成。在有毒氧化物自由基，即超氧 阴离子和ONOO',的存在下BH4被降解为BH2(L-赤型-7,8-二氢-生物蝶 呤)(L-erythro-7,8-dihydro-biopterin)。 BH2不作为NOS的辅因子起作用， 且对NOS活性有负面影响[Landmesser等，J Clin Invest (2003) 111:1201]。同时，ONOO'使NOS解偶联，这样NOS产生超氧阴离子而 不是NO。在血管系统中，NO在血管舒张中起中心作用，而超氧化物导 致血管收缩。BH4的降解和NOS的解偶联(uncoupling)以及所导致的内 皮中NO浓度的降低导致血管收缩，并最终导致肺高血压。
从现有技术可知，BH4在很多与神经递质形成、血管舒张和免疫应 答相关的生物学过程和病理病理状态中起到很关键的作用[Werner Felmayer G等(2002) Current Drug Metabolism 3 : 159]。例如BH4之产生 的缺乏与"非典型的"苯丙酮尿症有关[Werner Felmayer G等(20Q2)Current Drug Metabolism 3 : 159]，并为动脉粥样石更化、糖尿病、高胆固 醇血症和吸烟中的内皮功能失调提供了基础[Tiefenbacher等(2000) Circulation 102: 2172, Sh腿aki等(2003) J Pharmacol Sci 91: 187, Fukuda 等(2002) Heart 87:264, Heitzer等(2000) Circulation 86:e36]。从现有技术 还可知，BH4改善内皮功能失调并由此增加对NO的利用度和减少有毒 自由基的存在。BH4对于内皮功能具有有益作用，这是由其对于NOS 的辅因子的作用而引起的[Werner Felmayer G等(2002) Current Drug Metabolism 3 : 159]。
从现有技术可知，BH4和它作为药物的用途和一些疾病相关。根据 Ueda等[Ueda S等(2000) J. Am.Coll. Cardiol. 35:71], BH4可以改善长期 烟民的内皮依赖性血管舒张。根据Mayer W.等[Mayer W.等(2000) J.Cardiovasc. Pharmacol. 35:173]， 人体内的冠;j犬流应答(coronary flow response)通过BH4的应用而显著改善。WO9532203提到NOS抑制性蝶 啶衍生物(抗蝶呤)用于治疗由NO水平的增加而引起的疾病。特别地， 根据WO9532203，描述了抑制性的蝶啶衍生物用于预防和治疗病理性血 压降低、溃疡性结肠炎、心肌梗死、移植排斥、Morbus Alzheimer、癫 痫和偏头疼。EP0908182提到包含BH4及其衍生物的药物组合物用于预 防和/或与NOS功能紊乱有关的疾病。WO0156551公开了 BH4和cGMP 类似物用于治疗呼吸疾病如肺炎和。孝喘的用途。EP0209689提到四氬生 物蝶呤在制备用于治疗儿童孤独症的药物中的用途。WO2005041975公 开了 BH4或其衍生物治疗COPD的用途；在该国际专利申请中还公开 了 BH4或其衍生物与精氨酸或其衍生物联合用于治疗COPD的用途。
环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别是4型抑制剂(PDE4),在 治疗过敏性和发炎性疾病中是有用的，例如在呼吸疾病如哞喘和慢性障 碍性肺病(COPD)。 LipworthB在Lancet 2005, Vol 365， ppl76-175综述 了 PDE4抑制剂，特别是罗氟司特和Cilomilast对于哮喘和COPD的 治疗的用途。在Drugs in R&D, Vol 5, No 3, 2004， pp 176-181中，综述了 PDE4抑制剂罗氟司特。
PDE4抑制剂，本发明新组合的 一部分，在国际专利申ifr WO9501338 中得到公开。
期望提供组合，该组合一方面利用BH4或它的衍生物另 一方面利用 PDE4抑制剂的不同治疗途径，以治疗各种呼吸疾病，特别是COPD。
发明内容
惊奇地发现，BH4与罗氟司特的组合在预防和/或治疗具有潜在的部 分和全面呼吸衰竭的呼吸疾病中具有有利的效果；该组合在预防和/或治 疗COPD中尤其有用。
因此，根据本发明的第一方面，提供包含药物制剂(pharmaceutical formulation)的组合产品，该药物制剂包括一定数量的选自罗氟司特 (Roflumilast)、罗氟司特的可药用盐、罗氟司特-N-氧化物、和罗氟司特 -N-氧化物的可药用盐的第一治疗化合物， 一定数量的选自BH4、 BH4 的可药用盐、BH4衍生物和BH4衍生物的可药用盐的第二治疗化合物， 其中所述第一数量和第二数量一起构成(compnse)对于预防和/或治疗呼 吸疾病(respiratory diseases)的治疗有效量，以及^壬选的可药用佐剂、稀 释剂和/或载体。
本发明的该组合产品提供选自罗氟司特、罗氟司特的可药用盐、罗 氟司特-N-氧化物、和罗氟司特-N-氧化物的可药用盐的第 一治疗化合 物，与选自BH4、 BH4的可药用盐、BH4衍生物、BH4衍生物的可药用 盐的第二药用化合物的联合给药，并因此可以作为组合制剂提供(即，表 现为包括第 一和第二治疗化合物的单一制剂)，或者可以作为分开的制剂 提供，其中至少一种所述制剂中包含第一治疗化合物，并且至少一种所 述制剂中包含第二治疗化合物。
因此，进一步提供
组合产品，包括(A) —定数量的选自罗氟司特、罗氟司特的可药 用盐、罗氟司特-N-氧化物、和罗氟司特-N-氧化物的可药用盐的第一治 疗化合物；和(B) —定数量的选自BH4、 BH4的可药用盐、BH4衍生物、 BH4衍生物的可药用盐的第二治疗化合物，其中该第 一数量和第二数量 一起构成对于预防和/或治疗呼吸疾病的治疗有效量，和其中组分(A)组 分(B)中的每一种任选地与可药用佐剂、稀释剂和/或载体掺合进行配 制。
一种试剂盒(a kit of parts)，包含以下组分(a)药物制剂，包括一定 数量的选自罗氟司特、罗氟司特的可药用盐、罗氟司特-N-氧化物、和罗 氟司特-N-氧化物的可药用盐的第 一治疗化合物，任选地与可药用佐剂、 稀释剂和/或载体掺合；和(b)药物制剂，包括一定数量的选自BH4、BH4 的可药用盐、BH4衍生物、BH4衍生物的可药用盐的第二治疗化合物，
任选地与可药用佐剂、稀释剂和/或载体掺合，其中所述第一数量和第二 数量一起构成对于预防和/或治疗呼吸疾病的治疗有效量，且所述組分(a)
和(b)各自以适合与另 一种组分联合给药的形式提供。
本发明的另 一 方面，提供 一 种制备具有如上所定义的试剂盒的方
法，该方法包括将如上所定义的组分(a)与如上所定义的组分(b)结合，从 而使该两种组分适合;f皮此联合给药。
将该两种组分彼此"结合(in association with)",包括试剂盒的组 分(a)和(b)可以
(O作为分开制剂提供(即彼此独立)，其被顺序地合在一起以便在联 合治疗中彼此联合应用；或者
(ii)作为"组合包装"的分开的组分包装和提供在一起，以便在联合 治疗中彼此联合应用。
当试剂盒的组分(a)和(b)作为"组合包装"的分开的组分包装和提 供在一起，以便在联合治疗中彼此联合应用时，组分(a)和(b)的药物制剂 类型可以是相似的，如该两组分都以分开的片剂或胶嚢配制，或者可以 是不同的，如一组分以片剂或胶囊进行配制而另 一组分被配制为通过， 例如，吸入纟会药。
进一步，提供试剂盒，包括
(i) 如上所定义的组分(a)或(b)的一种；和
(ii) 与该两种组分中另 一组分联合使用上述组分的说明书。 关于如上所描述的试剂盒，"耳关合纟会药(administration in conjunction
with)"包括在相关疾病的治疗过程中，分别包含选自罗氟司特、罗氟 司特的可药用盐、罗氟司特-N-氧化物、和罗氟司特-N-氧化物的可药用 盐的第一治疗化合物和选自BH4、 BH4的可药用盐、BH4衍生物、BH4 衍生物的可药用盐的第二治疗化合物的制剂被顺序地、分开地和/或同时 立也进4亍施用。
这样，关于本发明的组合产品，术语"联合给药(administration in conjunction with)"包括在相关疾病的治疗过程中，该组合产品的两种 组分被施用(任选重复地)，或者一起(同时地)，或者在时间上足够地接近 (顺序地或分开地)，以便获得对患者的比另 一种施用方式更大的有利效 果，所述另一种施用方式为在同样的治疗过程中，包含第一治疗化合 物的制剂或包含第二治疗化合物的制剂被单独施用(任选重复地)，而缺
少另 一组分，即本发明的组合产品的两种组分的施用产生了协同效果。 本发明的组合产品的协同效果涵盖对预防和/或治疗呼吸疾病附加
的意料外的好处。这样的附加好处可以包括而不限于降低该组合产品 的一种或多种治疗化合物的必需剂量，减少该组合产品的一种或多种治 疗化合物的副作用，或使一种或多种该治疗化合物对于需要呼吸疾病治 疗的患者来说变得更可忍受。
罗氟司特、罗氟司特的可药用盐、罗氟司特-N-氧化物、和罗氟司特 -N-氧化物的可药用盐，和BH4、 BH4的可药用盐、BH4衍生物、BH4 衍生物的可药用盐的联合给药同样可以用于减少分开剂量的数目，因此 可能改善需要呼吸疾病治疗的患者的顺从性。
更进一步，本发明的试剂盒的上下文中，术语"联合"包括该两 种组分中的某一种或另一种可以在该另一种组分的施用前、后和/或同时 进行施用。
本发明的更进一步的方面为本发明的组合产品或试剂盒用于制备 用于预防和/或治疗呼吸疾病的药物组合物的用途。
本发明的再更进一步的方面，提供一种预防和/或治疗需要该预防和 /或治疗的患者中的呼吸疾病的方法，该治疗或预防包括对所述患者进行 药物制剂施用，该药物制剂包括一定数量的选自罗氟司特、罗氟司特的 可药用盐、罗氟司特-N-氧化物、和罗氟司特-N-氧化物的可药用盐的第 一治疗化合物，选自BH4、 BH4的可药用盐、BH4衍生物、BH4衍生物 的可药用盐的第二治疗化合物，其中所述第 一数量和第二数量一起构成 对于预防和/或治疗呼吸疾病的治疗有效量，任选地与可药用佐剂、稀释 剂和/或载体混合。
本发明的另一方面，提供一种预防和/或治疗呼吸疾病的方法，其包 括施用
(a) 药物制剂，包括一定数量的选自罗氟司特、罗氟司特的可药用 盐、罗氟司特-N-氧化物、和罗氟司特-N-氧化物的可药用盐的第一治疗 化合物，任选地与可药用佐剂、稀释剂和/或载体混合；联合
(b) 药物制剂，包括一定数量的选自BH4、 BH4的可药用盐、BH4 的衍生物、BH4衍生物的可药用盐的第二治疗化合物，任选地与可药用 佐剂、稀#,剂和/或载体混合。
其中所述第一数量和第二数量一起构成对正患有或易于感染呼吸
疾病的患者来说预防和/或治疗该疾病的治疗有效量。
这里所用的术语"治疗有效量，，指治疗化合物的数量特征，或在联 合治疗中的联合治疗化合物的特征。该联合数量的量达到预防、避免、 减少或消除疾病或病症的目的。
这里所用的术语"治疗化合物"指对预防和/或治疗疾病或病症有用 的化合物。
罗氟司特为3-环丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯 甲酰胺[通式结构(l.l)]的国际非专用名称(INN)。 3-环丙基甲氧基-4-二 氟曱氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰胺、它的可药用盐和N-氧化物[3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,5-二氯-l-氧化-吡啶-4-基)苯甲酰胺，通 式结构(1.2)]的制备，以及这些化合物作为磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的用 途在国际专利申请WO9501338中得到描述。
罗氟司特和罗氟司特-N-氧化物的"可药用盐"所包含的盐指所述化 合物的无毒盐；这样的盐一般通过让游离石威与合适的有机或无机酸反应 或让酸与合适的有机或无机碱进行反应进行制备。可以特别提及药剂学 中通常所用的可药用无机或有机酸。那些合适的具体为溶于水和不溶于 水的与酸形成的酸加成盐，所述的酸如盐酸、氬淡酸、 -畴酸、硝酸、 疏酸、醋酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯曱酸、2-(4-羟基苯曱酰基)-苯曱 酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、 草酸、酒石酸、朴酸(embonic acid)、硬脂酸、曱苯磺酸、曱磺酸或1-羟基-2-萘酸。作为与碱形成的可药用盐的例子可以提及，例如，锂、钠、 钾、4丐、铝、镁、钛，铵、葡甲胺或胍盐。
"BH4"代表(6R)-L-赤型-5,6,7,8-四氢生物蝶呤(通式结构1.3)<formula>formula see original document page 11</formula>
这里所用的术语"BH4衍生物 (a)通式1.4的化合物
其中Rl和R2分别表示氬原子，或彼此连在一起表示单键，而R3表示 -CH(〇H)CH(OH)CH3, -CH(OCOCH3)CH(OCOCH3)CH3, -CH3, -CH2OH, 或当Rl和R2分别表示氢原子时为苯基，或当Rl和R2—起表示单键 时为-COCH(OH)CH3,立体异构体或其可药用盐，除了 (6R)-L-赤型-5,6,7,8-四氲生物蝶呤。
(b)通式1.5的化合物
其中，Rl和R2彼此独立地为通式-C(0)R3的酰基，其中R3为氢或具 有一个或多个碳原子的烃基残基，特别是2-9碳原子，或该化合物的可 药用盐。
R3表示的烃基残基的优选例子为，如，具有一个或多个碳原子的 直链或分支烷基，优选地为2-9个碳原子，其为饱和或非饱和的； 由以下通式表示的取代或未取代的苯基
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中R4、 R5、 R6、 R7和R8为氢或直链或分支烷基，其中它们碳原子 的总数优选地不大于3;
由以下通式表示的取代或未取代的苯曱基
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中R9和R10为氢、曱基或乙基，其中它们碳原子的总数优选地不大 于2;
由以下通式表示的取代或未取代的芳基烷基
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中Rll为氩或甲基。
在上述酰基-C(0)R3中，甲酰基、乙酰基、丙酰基，丁酰基、异丁 酰基、戊酰基、异戊酰基和苯甲酰基为最优选的。同样优选地，Rl和 R2为相同的。
通式1.5的化合物有两个非对映异构体，即，1',2'-二酰基-(6尺)-5,6J,8-四氢-L-生物蝶呤，和r,2，-二酰基-(6S)-5,6,7,8-四氢-L-生物蝶呤， 它们在6-位为非对映异构体。根据本发明术语"BH4衍生物"包括该两 种非对映异构体的每一种和它们的混合物。
可以提到的优选的BH4衍生物为<formula>formula see original document page 13</formula>[6-曱基-5,6,7,8-四氢蝶呤]
<formula>formula see original document page 13</formula>[6-羟基曱基-5,6,7,8-四氢蝶呤], [6-苯基-5，6,7,8-四氢蝶呤]， 以及这些化合物的可药用盐。
作为BH4和BH4衍生物的可药用盐，可以提到，举例而言，该化 合物与药用无毒酸形成的盐，包括无机酸如盐酸、硫酸、硼酸；和有机 酸如醋酸、曱酸、马来酸、富马酸和曱磺酸。
在优选实施方案中，BH4的可药用盐为BH4的二盐酸盐。
可以理解，所提到的治疗化合物和其可药用盐也可以，例如，以它 们可药用的溶剂化物形式，特别是以它们的水合物的形式存在。
根据本发明的术语"呼吸疾病"是指具有潜在的部分和全面呼吸衰 竭(underlying partial and global respiratory failure)的月申部疾病，即,在月申 部的氧吸收或二氧化碳释放的损伤。在人健康的肺部中，在休息时和在 锻炼期间，总是有好的换气和差的换气或绝对没有换气的区域并排同时 存在(非均匀换气)。还未被人所知的机理保证在只有很少或没有换气的 肺泡附近的毛细血管只有很少或没有灌流(perfusion)。其发生以便最小 化没有参与气体交换的肺区域的无效率的灌流。在身体锻炼期间，该换 气分布改变(新气泡参与进来)并且相关毛细血管床的灌流增加。相反
管收缩该毛细血管的流量减少。该过程被称为氧不足血管收缩(Euler-Liljestrand机理)。当换气和灌流的这种适应机理受到损伤("不匹配，，)， 即使肺部有足够的换气(ventilation)和正常的灌流，仍然将可能有或多或 少的气体交换功能的明显的毁坏，无论是否有进 一 步增加的换气和灌 流，它只能被不完全地补偿。在这种情况下，有没被换气但很好地被 灌流(分流)的区域和被很好地被换气但没有很好地被灌流的区域(换气 死空间)。该"换气/灌流不匹配"的后果为血氧不足(气体交换损伤及患 者血液中氧含量的降低)，浪费的灌流(未换气区域的不经济的灌流)，和 浪费的换气(灌流较差区域的不经济的换气)。
这种"部分和全面呼吸衰竭"的起因是肺内灌流条件对换气分布的 不均匀模式的不适当的适应。产生的不匹配来自于血管治疗(炎性)介质
的作用，其胜过生理适应机理。该作用在锻炼和对氧需求增加时尤其明 显，并通过呼吸困难(组织缺氧)和身体机能受限表现出来。
根据本发明，术语"部分呼吸衰竭，，涉及在血液中02分压的降低， 其证明了如前所述的氧吸收或二氧化碳释放的损伤。
才艮据本发明，术语"全面呼吸衰竭"涉及在血液中02分压的降叶氐
和C02分压的升高，其证明了如前所述的氧吸收或二氧化碳释;^文的损伤。
在炎性和退化性肺病症，如慢性障碍性肺病(COPD)、支气管哞喘、 肺高血压、支气管纤维化、肺气肿、间歇性肺部紊乱和肺炎，的患者中， 观察到部分的或全面的呼吸衰竭。这样，根据本发明，术语"呼吸疾病" 或"具有潜在性的部分或全面呼吸衰竭的呼吸疾病"指的是一种或多种 下面临床状况COPD、支气管哮喘、肺高血压(pulmonary hypertension)、 肺纤维化、肺气肿、间歇性肺部紊乱或肺炎。
术语"COPD"是慢性障碍性肺病的缩写。患COPD的患者的特征 表现为肺部变化及肺外的变化，如受限的身体机能。肺部变化为由于发 炎、粘液分泌过多和肺部血管的改变而引起的气道堵塞的改变。所导致 的受限的气道和呼吸上皮的损失导致受损伤的氧合作用。而且，肺部血 液循环也由于血管的再模建(remodeling)[Santos S等，Eur Respir J 2002 19: 632-8]和由于换气/灌流的不匹配而受到损伤，该换气/灌流的不匹配 来自于战胜生理适应机制的血管活性(炎性)介质的作用，部分地来自于 在疾病发展期间而发展的肺部毛细血管的结构变化。该作用在锻炼期间 和氧需求增加时尤其明显，并表现为呼吸困难(组织缺氧)和身体机能受 限。
本发明基于如下理论PDE4抑制剂罗氟司特和BH4的联合适合于 部分和全面呼吸衰竭的患者的治疗。已经证明，在呼吸疾病中发生的炎 性过程中，磷酸二酯酶4抑制剂阻断从NADPH氧化酶产生超氧化物。 在血管系统中增加的超氧化物的产生已经被证明优先地减少活性B H4 浓度(Kuzkaya等;J Biol Chem 2003 278, 22546-54; Landmesser等J Clin Invest 2003, 111,1201-9)。根据本发明，在内皮中，NADPH氧化酶和NO 合酶的去调控和ONOCr浓度的增加导致在肺部和在骨骼肌中BH4的氧 化和因此降低BH4的浓度。降低的BH4浓度产生NOS的解偶联(iNOS 和eNOS)和超氧化物浓度的增加和最后ONOCT的产生的增加。超氧阴离
子浓度的增加导致更多的ONOCr和该产生的增加的ONOCT导致在肺部 和在骨骼肌中更少的BH4。超氧化物和ONOCT的产生以及BH4去活性 之间的循环最终导致内皮功能失调和换气/灌流的不匹配。PDE4抑制剂 罗氟司特和BH4的联合的施用导致超氧阴离子和ONOCr的产生减少， 并因此导致NOS的再偶联(即，NOS产生NO而不是超氧阴离子)和生物 可获得的NO的增加，这导致血管舒张和换气/灌流不匹配的减少。
术语"预防和/或治疗呼吸疾病"以及"预防和/或治疗具有潜在的 部分或全面呼吸衰竭的呼吸疾病"和随其的术语"预防和/或治疗 COPD，，指PDE4抑制剂罗氟司特和BH4的联合给药导致在肺循环中的 血管舒张，同时，导致血液流量在肺部内重新分布，有利于良好换气的 区域。这个原理，下文称为再匹配，导致在休息和身体锻炼过程中，患 部分或全面呼吸衰竭的患者的肺部气体交换功能的改善，如COPD患 者。再匹配不仅导致在肺部改善的气体交换，而且导致在骨骼肌中的气 体交换的改善，并因此导致身体表现的改善。术语"预防和/或治疗COPD 患者的肌肉机能障碍"精确地是指在COPD患者中PDE4抑制剂罗氟司 特和BH4的联合给药的这种正面结果。
本发明的治疗化合物可以通过任 一 合适的为本领域技术人员所知 的途径进行施用。该制剂包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉 内、静脉内和关节内)、鼻内的、吸入(包括精细颗粒微尘或水雾，它们 可以通过各类定量压力气雾剂、喷雾器或吹入器而产生)、直肠和局部(包 括皮肤的、颊的、舌下的和眼内的)施用，虽然最适合的途径可能依赖于 如才妻受者的状况和病症。
本发明的治疗化合可以物通过本领域所知的各种方法进行施用，虽 然对于很多治疗施用来说，优选的施用途径为口服途径。另一优选的服 用途径为吸入方式。
在药物组合物情况下，其被希望用于口服施用，根据本身已知的方 法和本领域技术人员所熟悉的方法对该治疗化合物进行配制以得到药 物。该治疗化合物用来作为药物，优选地与合适的药用载体、佐剂、和 /或稀释剂联合，以片剂、包衣片剂、胶嚢、乳液、悬液、糖装或溶液的 形式，该治疗化合物含量有利地为0.1-95重量％，且合适地选择载体， 可能获得精确适合于治疗化合物和/或适合于所希望的作用启动(如持久 释放形式或肠形式)的药物施用形式。基于他们的专业知识，本领域的技术人员熟悉哪些载体、佐剂或稀 释剂适于所希望的药物制剂。除溶剂、凝胶形成剂、片剂赋形剂和其他 治疗化合物载体之外，还可能用到，如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、抗 泡沫剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或扩散促进剂和配位剂(如环 糊精)。
包括BH4的药物制剂优选地包括抗氧化剂作为佐剂，例如抗坏血 酸。在包含BH4的药物制剂中有益处的其他佐剂为L-半胱氨酸或N-乙 酰基-L-半胱氨酸。
用于吸入的制剂包括粉末组合物，其将优选包括乳糖，和喷雾组合 物，其可以配制为，例如水溶液或悬浮液或从压力包装中递送的气雾 剂，并应用合适的推进剂，如1,1,1，2-四氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷， 二氧化碳或其他合适的气体。 一种推进剂被认为与传统的氟氯烃相比具 有最小的臭氧消耗效果，其包括氟化烃(hydrofluorocarbon)，该推进剂和 一些应用该推进剂系统的药物气雾剂制剂公开于例如EP0372777, W09104011, W09111173, W091111495, W09114422, W09311743,和 EP0553298。这些申请都涉及到用于药物服用的压力气雾剂的制备，并 寻求克服与应用该新类型的推进剂有关的问题，特别是与所制备的药物 制剂有关的稳定性的问题。该申请建议，例如，添加一种或多种赋形剂 如极性共溶剂(例如醇类如乙醇)、烷烃、二曱醚、表面活性剂(包括氟化 和非氟化表面活性剂、羧酸如油酸，聚乙氧基化物等)或填充剂如糖(参 看例如WO0230394)。对于悬浮气雾剂，该治疗化合物应微粉化以便在
施用气雾剂制剂时，使基本上全部治疗化合物能吸入肺中，这样，该治 疗化合物将具有小于100微米的微粒尺寸，希望地小于20微米，和优 选地在1-10微米间，如1-5微米。
根据本发明，施用该组合的精确的剂量和方式将必要地依赖于效 力、所用治疗化合物的作用持续时间、要治疗的疾病的性质和严重性， 以及所治疗的患者的性别、年龄、体重、总体健康和个人响应和其他相 关情况。
不希望是限制性的，在BH4制剂口服施用时，已经证明每天服用 1 -3片该制剂的药片是有利的，由此每片含有10-500mg的BH4或BH4
书t生物。
优选地，根据本发明的制剂在每次应用时，以每天每公斤体重0.2-
50mg的BH4或BH4衍生物的这样的数量施用。作为长期治疗慢性呼吸 疾病，如COPD，的规定，BH4或BH4衍生物可以在几年的时间段内， 每天以10-500mg的剂量施用1-3次。在慢性病症的急性发作的治疗中， 增加BH4或BH4衍生物的每日剂量到最多2000mg是可能的。
慢性呼吸疾病的连续治疗可以通过吸入BH4或BH4衍生物进行施 用，或静脉内或皮下来完成。
对于BH4或BH4衍生物的吸入施用，BH4或BH4衍生物以本领域 的技术人员所知的方式进行配制，且以对于需要治疗的人适应的幅度制 定剂量(dosed)。已经证明在下面的应用方案中通过吸入服用BH4是有利 的优选地，10-1000mg的BH4溶解在包含1%抗坏血酸的无菌水中。 应用吸入装置每天施用该溶液1-3次，其数量使得BH4最终量在每天每 公斤体重0.2-50mg。已经证明通过以每天10-1000mg的剂量吸入1-3次 连续服用BH4是有利的。对慢性病的急性发作的治疗中，根据主治医师 的经验增加剂量是可能的。
如果进行口服3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基) 苯曱酰胺(罗氟司特)，成年人每天的剂量为50-1000ng，优选地在50-500pg，更优选地为250-500)iig,优选地通过每天一次施用。
对于i.v.施用，罗氟司特和罗氟司特-N-氧化物的合适的口服剂型在 国际专利申请WO2006032676中得到描述。
在一优选的实施方案中，罗氟司特和BH4在两种不同的口服药物组 合物中同时施用。
在另 一优选的实施方案中，罗氟司特和BH4通过不同的途径分开地 但或多或少同时地施用。在该优选的实施方案中，BH4通过吸入月良用和 罗氟司特通过口服施用。
在再一个优选的实施方案中，罗氟司特和BH4在一种口服药物组合 物中 一起施用。
在更进一步的优选实施方案中，罗氟司特和BH4通过不同的途径分 开地但或多或少同时地施用。在该更进一步的优选实施方案中，BH4通 过口服施用和罗氟司特通过吸入施用。
实施例
实施例1:
可注射BH4制剂的生产
为了制取均匀的溶液，将1.5gBH4二盐酸盐，1.5g抗坏血酸，0.5g L-半胱氨酸盐酸盐和6.5g甘露醇溶于无菌纯化水以凑足100ml,然后无 菌化，每lml的等分量分配到小瓶或细颈瓶中，冻千并密封。
实施例2:
可注射BH4制剂的生产
在无氧空气下，2.0g BH4 二盐酸盐溶于无菌去离子水中以凑足 100ml,冻干并密封。
实施例3:
BH4片状制剂的生产
将10份的抗坏血酸和5份的L-半胱氨酸盐酸盐加入到1份的溶于 无菌去离子水中的聚乙烯吡咯烷酮中，以获得均匀的溶液。然后，将10 份的BH4 二盐酸盐加入以制备均匀溶液。该溶液与58份的乳糖和15 份的微晶纤维素和1份的硬脂酸镁混合并制片。
实施例4:
罗氟司特片状制剂的生产
a)基于含有0.125mg罗氟司特的药片的重量
1. 罗氟司特 0.125mg
2. 乳糖一水化物 49.660mg
3. 玉米淀粉 13.390mg
4. Polyvidone K90 1.300mg
5. 硬脂酸镁(植物的) 0.650mg 总共 65.125mg
生产(1)与(3)的一部分混合，并在行星式磨粉机中生产研碎物。该 研碎物与(2)和(3)的剩余部分集中在流化床粒化系统的产品容器中，且5
;:入到该颗粒中，'并且在混合后获得:混合物在片剂压力机中压缩成具
有平均重量为65.125mg的药片。
b)基于含有0.25mg罗氟司特的药片的重量
1. 罗氟司特 0. 250 mg
2. 微晶纤维素 33.900 mg
3. 玉米淀粉 2.500 mg
4. Polyvidone K90 2.250 mg
5. 羧曱基淀粉钠(A型) 20.000 mg
6. 硬脂酸镁(植物的) 0.600 mg 总共 59.500mg
生产(1)与(3)的一部分混合，并在行星式磨粉机中生产研碎物。该 研碎物与(2)、 (5)和(3)的剩余部分集中在流化床粒化系统的产品容器
燥。将(6)^口入到该颗粒中并且在混合后获得:混合物在片剂压力机中 压缩成具有平均重量为59.5mg的药片。
c)基于含有0.5mg罗氟司特的药片的重量
1. 罗氟司特(微粉化)
2. 乳糖一水化物
3. 玉米淀粉
4. Polyvidone K90
5. 硬脂酸镁(植物的) 总共
0. 500 mg 49.660 mg 13.390 mg 1.300 mg 0.650 mg 65.500 mg
生产制备5%的(4)的粒化溶液(在纯化水中)。(l)悬浮在该溶液中。 (2)与(3)填充到流化床粒化系统的产品容器中。该悬浮液在适当的条件下 进行喷射和干燥。将(5)加到该颗粒中，且混合后获得的混合物在片剂压 力机中压缩成具有平均重量65.5mg的药片。
权利要求
1.一种包含药物制剂的组合产品，该药物制剂包括一定数量的选自罗氟司特、罗氟司特的可药用盐、罗氟司特-N-氧化物、和罗氟司特-N-氧化物的可药用盐的第一治疗化合物，一定数量的选自BH4、BH4的可药用盐、BH4衍生物和BH4衍生物的可药用盐的第二治疗化合物，其中所述第一数量和第二数量一起构成对于预防和/或治疗呼吸疾病的治疗有效量，以及任选的可药用佐剂、稀释剂和/或载体。
2. —种组合产品，包括(A)—定数量的选自罗氟司特、罗氟司特 的可药用盐、罗氟司特-N-氧化物、和罗氟司特-N-氧化物的可药用盐的 第一治疗化合物，和(B) —定数量的选自BH4、 BH4的可药用盐、BH4 衍生物和BH4衍生物的可药用盐的第二治疗化合物，其中所述第 一数量 和第二数量一起构成对于预防和/或治疗呼吸疾病的治疗有效量，并且其 中组分(A)和(B)中的每一种任选地与可药用佐剂、稀释剂和/或载体进行 混合配制。
3. 权利要求2的组合产品，包括含有下列组分的试剂盒(a)药物 制剂，其包括一定数量的选自罗氟司特、罗氟司特的可药用盐、罗氟司 特-N-氧化物、和罗氟司特-N-氧化物的可药用盐的第一治疗化合物，任 选地与可药用佐剂、稀释剂和/或载体混合；和(b)药物制剂，包括一 定数量的选自BH4、 BH4的可药用盐、BH4衍生物和BH4衍生物的可 药用盐的第二治疗化合物，任选地与可药用佐剂、稀释剂和/或载体混 合，其中所述第一数量和第二数量一起构成对于预防和/或治疗呼吸疾病 的治疗有效量，并且其中组分(a)和(b)各自以适合与另一种组分联合给药 的形式提供。
4. 权利要求3的试剂盒，其中组分(a)和(b)适合于在预防和/或治疗 呼吸疾病中顺序地、分开地和/或同时4吏用。
5. 权利要求l-4之任一项的组合产品，其中所述第一治疗化合物为 罗氟司特。
6. 权利要求l-4之任一项的组合产品，其中所述第一治疗化合物为 罗氟司特-N-氧化物。
7. 权利要求l-6之任一项的组合产品，其中所述第二治疗化合物为 (6R)-L-赤型-5,6,7,8-四氩生物蝶呤。
8. 权利要求l-6之任一项的组合产品，其中所述第二治疗化合物为 (6R)-L-赤型-5,6,7,8-四氬生物蝶呤二盐酸盐。
9. 权利要求l-6之任一项的组合产品，其中所述第二治疗化合物为 选自(6R,S)-5,6,7,8-四氢生物蝶呤，r,2，-二乙酰基-5,6,7,8-四氢生物蝶 呤，墨蝶呤，6-曱基國5,6,7,8-四氢蝶呤,6-羟基曱基-5,6,7，8-四氢蝶呤,6-笨基-5,6,7,8-四氢蝶呤和这些化合物的可药用盐。
10. 权利要求l-6之任一项的组合产品，其中所述第二治疗化合物 为墨蝶呤或其可药用盐。
11. 权利要求3-10之任一项所定义的试剂盒的制备方法，该方法包 括使权利要求3-10之任一项所定义的组分(a)与权利要求3-10之任一项 所定义的组分(b)结合，从而使得这两种组分适合于彼此联合给药。
12. 试剂盒，包括(i)权利要求3-10之任一项所定义组分(a)和(b)中的一种，和(ii)关于 与该两种组分中的另 一种组分联合使用所述组分的说明书。
13. 权利要求l-10之任一项的组合产品或权利要求12所定义的试 剂盒，用于预防和/或治疗一种或多种选自COPD、支气管哮喘、肺高血 压、肺部纤维化、肺气肿、间歇性肺部紊乱和肺炎的呼吸疾病。
14. 权利要求l-10之任一项的组合产品或权利要求12所定义的试 剂盒，用于预防和/或治疗COPD。
15. 权利要求l-10之任一项的组合产品或权利要求12所定义的试 剂盒，用于预防和/或治疗COPD患者的肌肉机能障碍。
16. 用于预防和/或治疗一种或多种呼吸疾病的方法，包括对患有或 易感这种疾病的患者施用权利要求1-10之任一项的组合产品或权利要 求12所定义的试剂盒。
17. 权利要求16的方法，其中所述呼吸疾病选自COPD、支气管哮 喘、肺高血压、肺部纤维化、肺气肺、间歇性肺部紊乱和肺炎。
18. 权利要求17的方法，其中所述呼吸疾病为COPD。
19. 用于预防和/或治疗COPD患者的肌肉机能障碍的方法，包括 对患有或易感这种疾病的患者施用权利要求i-io之任一项的组合产品 或权利要求12所定义的试剂盒。
20. 权利要求l-10之任一项所定义的组合产品或权利要求12所定 义的试剂盒在制备用于预防和/或治疗 一 种或多种呼吸疾病的药物组合 物中的用途，其中所述呼吸疾病选自COPD、支气管哮喘、肺高血压、 肺部纤维化、肺气肿、间歇性肺部紊乱和肺炎。
21. 权利要求20的用途，其中所述呼吸疾病为COPD。
22. 权利要求l-10任一种所定义的组合产品或权利要求12所定义 的试剂盒在制备用于预防和/或治疗COPD患者的肌肉机能障碍的药物 组合物中的用途。
全文摘要
本发明描述了PDE4抑制剂与BH4或BH4的衍生物联合用于预防和/或治疗呼吸疾病的用途。
文档编号A61K31/41GK101171005SQ200680014828
公开日2008年4月30日 申请日期2006年5月8日 优先权日2005年5月11日
发明者C·布劳恩, C·舒特, C·赫斯林格, D·马克斯 申请人:尼科梅德有限责任公司