一种新氧氟沙星中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种新氧氟沙星中间体的制备方法，新氧氟沙星中间体为9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-降][1,4]-苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，其制备方法是2,3,4-三氟硝基苯、二甲基亚砜和氢氧化钾反应生成2-羟基-3,4-二氟硝基苯，再与丙酮、氯丙酮、碳酸钾和碘化钾反应生成2-丙酮氧基-3,4-二氟硝基苯，再与乙醇、雷尼镍反应生成7,8-二氟-2,3-二氢-3-甲基-4-氢恶嗪，最后再与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、三氟化硼四氢呋喃反应生成新氧氟沙星中间体。本发明制备的新氧氟沙星中间体质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
【专利说明】一种新氧氟沙星中间体的制备方法
[0001]
【技术领域】
[0002] 本发明涉及药品制造领域，具体是一种新氧氟沙星中间体的制备方法。
【背景技术】
[0003] 9, 10-二氣 _3_ 甲基 _7_ 氧代 _2, 3_ 二氧-7H-批陡[1，2, 3_ 降][1，4]-苯并 恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物，为新氧氟沙星的重要中间体。新氧氟沙星，化学名称为 9_氟-3-甲基-10- (4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶并[1，2, 3-降] [1，4]-苯并恶嗪一6-羧酸-三氟化硼配合物。氧氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺 旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。相关药品有氧氟沙星片、盐酸氧 氟沙星片、乳酸氧氟沙星片、乳酸氧氟沙星胶囊、甲磺酸氧氟沙星片、甲磺酸氧氟沙星胶囊、 氧氟沙星注射液、盐酸氧氟沙星注射液等。该品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌 的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆 菌属、阴沟、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺 菌属、弧菌属、耶尔森菌属等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素淋病奈瑟菌、产 酶流感杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株 具抗菌作用。该品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪 肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌具良好抗微生物作用，对结核杆 菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其成本低， 收率高。
[0005] 本发明的技术方案为： 一种新氧氟沙星中间体的制备方法，所述的新氧氟沙星中间体为9, 10-二氟-3-甲 基-7-氧代_2, 3-二氢-7H-吡啶[1，2, 3-降][1，4]-苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配 合物，其制备方法包括如下步骤： (1) 、首先将2, 3, 4-三氟硝基苯和二甲基亚砜加入到反应容器中搅拌加热，在18- 20°C滴加氢氧化钾，滴完后在18 -20°C下搅拌反应3小时，反应结束后在20-25°C下向反 应体系中加入盐酸，搅拌1小时后过滤，滤饼洗涤、干燥，得2-羟基-3, 4-二氟硝基苯； (2) 、将步骤（1)得到的2-羟基-3, 4-二氟硝基苯连同丙酮、氯丙酮、碳酸钾和碘化钾 加入到反应容器中搅拌，升温到回流反应6小时，反应结束后，冷却反应液，过滤掉不溶物， 滤液减压浓缩、加水析晶、过滤，滤饼洗涤、干燥后得2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯； (3) 、将步骤（2)得到的2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯连同乙醇、雷尼镍加入到高压 釜中，降温到_2°C，通入0. 06MPa氢气，然后使体系缓慢升温到33-35°C，在35°C以内反应 13 -15小时，反应结束后，反应液过滤、滤液减压浓缩干溶剂后得到7, 8-二氟-2, 3-二 氢-3-甲基-4-氢恶嗪； (4)、将步骤（3)得到的2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯连同乙氧基甲叉丙二酸二乙酯 加入到反应容器中，升温到130°C保持5小时，反应结束后，降温，向反应体系中加入乙酸 酐，保持在120- 130°C反应1小时，然后继续降温，加入三氟化硼四氢呋喃，升温，回流反应 1小时，保持2小时，反应结束后，反应液冷却到室温，加入二氯乙烷搅拌后过滤，滤饼洗涤、 干燥后得到9, 10-二氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氢-7H-批陡[1，2, 3-降][1，4]-苯 并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物。
[0006] 所述的步骤（1)中2,3, 4-三氟硝基苯、二甲基亚砜和氢氧化钾的质量比为1 : 0. 4-0. 5 :0. 3 -0. 35。
[0007] 所述的步骤（2)中2-羟基-3, 4-二氟硝基苯、丙酮、氯丙酮、碳酸钾和碘化钾的质 量比为 I :15.5 -16 :0.8 - 0.9 :2· 6 - 2. 8 :0.13 - 0.14。
[0008] 所述的步骤（3)中2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯连同乙醇、雷尼镍的质量比为1 ：8-9 ：0.7 -0. 8〇
[0009] 所述的步骤（4)中2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙 酸酐、三氟化硼四氢呋喃的质量比为I :1. 2-1.4 :1. 9一2 :0.95- 1。
[0010] 所述的步骤（1)的氢氧化钾选用质量百分比为35. 5%氢氧化钾溶液,盐酸选用选 用质量百分比为7. 6%盐酸。
[0011] 所述的步骤（4)的滤饼选用甲醇洗涤。
[0012] 本发明的优点： 本发明制备的9, 10-二氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氢-7H-批陡[1，2, 3-降][1，4] -苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
【具体实施方式】
[0013] 一种新氧氟沙星中间体的制备方法，新氧氟沙星中间体为9，10-二氟-3-甲 基-7-氧代_2, 3-二氢-7H-吡啶[1，2, 3-降][1，4]-苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配 合物，其制备方法包括如下步骤： (1 )、首先将45. 2g 2, 3, 4-三氟硝基苯和99. 5g二甲基亚砜加入到反应容器中搅拌加 热，在18-20°C滴加质量百分比为35. 5%氢氧化钾溶液（40g K0H+72. 4g水)，滴完后在18- 20°C下搅拌反应3小时，反应结束后在20-25°C下向反应体系中加入质量百分比为7. 6%盐 酸(浓盐酸60. 9g+水226g)，搅拌1小时后过滤，滤饼洗涤、干燥，得2-羟基-3, 4-二氟硝基 苯；
【权利要求】
1. 一种新氧氟沙星中间体的制备方法，所述的新氧氟沙星中间体为9, 10-二氟-3-甲 基-7-氧代_2, 3-二氢-7H-吡啶[1，2, 3-降][1，4]-苯并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配 合物，其特征在于：新氧氟沙星中间体的制备方法包括如下步骤： (1) 、首先将2, 3, 4-三氟硝基苯和二甲基亚砜加入到反应容器中搅拌加热，在18- 20°C滴加氢氧化钾，滴完后在18 -20°C下搅拌反应3小时，反应结束后在20-25°C下向反 应体系中加入盐酸，搅拌1小时后过滤，滤饼洗涤、干燥，得2-羟基-3, 4-二氟硝基苯； (2) 、将步骤（1)得到的2-羟基-3, 4-二氟硝基苯连同丙酮、氯丙酮、碳酸钾和碘化钾 加入到反应容器中搅拌，升温到回流反应6小时，反应结束后，冷却反应液，过滤掉不溶物， 滤液减压浓缩、加水析晶、过滤，滤饼洗涤、干燥后得2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯； (3) 、将步骤（2)得到的2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯连同乙醇、雷尼镍加入到高压 釜中，降温到_2°C，通入0. 06MPa氢气，然后使体系缓慢升温到33-35°C，在35°C以内反应 13 -15小时，反应结束后，反应液过滤、滤液减压浓缩干溶剂后得到7, 8-二氟-2, 3-二 氢-3-甲基-4-氢恶嗪； (4) 、将步骤（3)得到的2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯连同乙氧基甲叉丙二酸二乙酯 加入到反应容器中，升温到130°C保持5小时，反应结束后，降温，向反应体系中加入乙酸 酐，保持在120- 130°C反应1小时，然后继续降温，加入三氟化硼四氢呋喃，升温，回流反应 1小时，保持2小时，反应结束后，反应液冷却到室温，加入二氯乙烷搅拌后过滤，滤饼洗涤、 干燥后得到9, 10-二氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氢-7H-批陡[1，2, 3-降][1，4]-苯 并恶嗪-6-羧酸-三氟化硼配合物。
2. 根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的 步骤（1)中2, 3, 4-二氣硝基苯、_甲基亚讽和氧氧化钟的质量比为1 :0. 4 -0. 5 ：0. 3一 0. 35〇
3. 根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的步 骤（2)中2-羟基-3, 4-二氟硝基苯、丙酮、氯丙酮、碳酸钾和碘化钾的质量比为1 :15. 5- 16 :0.8 - 0.9 :2. 6 - 2. 8 :0.13 - 0.14。
4. 根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的步 骤（3)中2_丙丽氧基_3, 4_二氣硝基苯连同乙醇、雷尼镇的质量比为1 :8 -9 ：0. 7一0.8。
5. 根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的步 骤（4)中2-丙酮氧基-3, 4-二氟硝基苯、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、乙酸酐、三氟化硼四氢 咲喃的质量比为 1 :1. 2 -1.4 ： 1. 9一2 ：0. 95一1。
6. 根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的 步骤（1)的氢氧化钾选用质量百分比为35. 5%氢氧化钾溶液，盐酸选用选用质量百分比为 7. 6%盐酸。
7. 根据权利要求1所述的一种新氧氟沙星中间体的制备方法，其特征在于：所述的步 骤（4)的滤饼选用甲醇洗涤。
【文档编号】C07F5/02GK104402917SQ201410713672
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月2日 优先权日:2014年12月2日
【发明者】杨会来, 毛杰, 孙学喜 申请人:千辉药业（安徽）有限责任公司