专利名称：：夏至草素和用于减轻打鼾的组合物、包装及方法夏至草素和用于减轻打鼾的组合物、包装及方法本发明包括用于减轻打鼾目的的组合物。本发明还涉及包含此组合物的包装。此外，本发明还涉及制造此组合物的方法。本发明还包括夏至草素在制备用于治疗打鼾的药物中的用途。打鼾是在睡眠期间在呼吸过程中产生喷鼻息、喘息和/或呼噜声。在呼吸期间空气通过鼻腔和/或口腔经由咽喉和气管被运送进/出肺。通常认为咽部组织的振动是由在吸气和呼气期间空气的置换而引起的，特别是在悬雍垂和/或声带周围区域。除了自然诱因、年龄以及口腔和/或咽部病症以外，打鼾还与饮酒、吸烟和超重等有关。由打鼾带来的恼人噪音可给其他人的睡眠带来不利影响。本发明的目的是提供可减轻人打鼾的方法。为此目的，本发明提供了一种用于减轻打鼾的组合物，其包含至少活性量的至少一种具有收敛特性的活性组分和生理可接受的赋形剂。此组合物优选应用于咽。已令人惊奇地发现，使用本发明组合物治疗可抑制打鼾的声响，或至少将其降低到可接受的水平，并且在某些情况下甚至将其完全消除。本发明组合物不仅可用于家庭领域内，而且可用于多人必须在同一空间内睡眠的职业情形下，比如在宿舍、医院或军营内。现在认为在夜晚开始时单次施用本发明的药剂将提供足够用于晚间的效果。然而，不能排除在一段时间后效果降低和必须应用新剂量的组合物。该效果的可能解释是所述一种或多种活性组分的收敛(收缩)特性使得被治疗组织变硬，由此，在所述组合物有活性时，导致打鼾声响的振动不再发生。收敛特性尤其^Mc理解成意为应用于粘膜的所述组分导致治疗部位组织的收缩。所述生理可接受的赋形剂可以是任何处于固体、液体或其混合物形式的用于咽和口腔的合适的、药学可接受的基质。所述活性组分可以是例如精油或水-醇性植物提取物。施用了所述组合物的口腔、咽和鼻通道的粘膜持续产生粘液。人也会定期吞咽，因此所述活性组分也被从治疗部位移除。因而，应用的组合物将在一段时间后消失，并因此仅能以有限的时间作用于所述粘膜。如果所述组合物基本上是液体，则是有利的。这样的组合物可简单地应用于所期望部位，例如咽。另外，液体组合物还使所述活性组分适当地分布于待治疗表面。液体组合物可以是例如溶液、乳液或分散液。液体赋形剂比如水、水溶液或不同液体的混合物可用于液体组合物。液体组合物可例如用作含漱剂以将所述活性组分应用于所期望的部位。所述液体组合物优选是可喷雾的。可喷雾组合物在体温下的粘度小于10000cPs，优选小于5000cPs。可使用合适的喷雾装置施用这样的溶液。特别有利的是粘度为lOOOcPs-10000cPs，优选1000-5000cPs的组合物。这样的组合物兼有在治疗部位保持良好接触时间以及活性组分-故有效吸收的优点。因此，可以以更有效分布的方式应用活性组分。特别推荐所述组合物作为气雾剂而为可喷雾的，其中液体被转变为非常微细分布的雾。此非常微细分布的雾使所述组合物被更有效地使用，并被非常好地吸收。所述气雾剂可通过具有抛射剂的容器产生，也可通过带有文丘里喷雾单元的容器产生。在一个优选的实施方案中，所述组合物是凝胶。凝胶是一种相对于水而言粘度增加的液体。可用的形成凝胶的赋形剂通常是结合水的大分子产品。所述凝胶优选在体温下具有大于1000cPs的粘度。凝胶提供了所述活性组分在所期望部位的更长接触时间，并使得所述活性组分更有效的利用并提高其有效性。可通过将至少一种形成凝胶的赋形剂添加到所述组合物中来制造凝胶，尽管也可以设计使活性组分本身形成凝胶。可用的形成凝胶的赋形剂例如但不限于植物渗出物如刺梧桐胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、茄替胶(ghattigum)，得自种子的多糖如瓜耳胶、角豆粉、罗望子胶，来自海藻的多糖如卡拉胶、藻酸盐、藻酸，细胞外微生物多糖如黄原胶和葡聚糖，淀粉产品如麦芽糊精、玛卡(maca)、魔芋甘露聚糖(konjacmannan)、玉米淀粉，动物产品如酪蛋白、明胶、角蛋白，纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，环氧乙烷和丙烷的共聚物，衍生自丙烯酸和/或甲基丙烯酸的大分子，以及衍生自乙烯醇的大分子。对于从这些组分形成合适的凝股而言,请参考D丄aba，RheologicalPropertiesofCosmeticsandToiletries,MarcelDekker，1993,ISBN0國8247國卯卯画1。如果所述组合物是泡沫，则是有利的。泡沫使得活性组分在治疗表面的分布高度改善。为形成泡沫，表面活性物质是必需的。表面活性物质降低了水的表面张力并且总是由亲水性(疏脂性)部分和亲脂性(疏水性)部分组成的产品。所述表面活性物质/多种表面活性物质的组合可形成两性表面活性物质的非离子、阴离子、阳离子基团的一部分。对于具体组分，就其适用于口腔和咽中而言，请参考M.M.Rieger，SurfactantEncyclopedia,AlluredPublishingCorp,ISBN#0-931710-49-9。在一个优选的实施方案中，至少一种具有收敛特性的活性组分是白夏至草(whitehorehound)。发现其醚油和/或提取物对被治疗人的打鼾水平具有特别有利的效果。白夏至草即欧夏至草(Marrubiunvulgare;UK:WhiteHorehound，DE:Andorn,FR;Marrube)。白夏至草含有多种生理活性产物如类黄酮、取代肉桂酸如咖啡酸、辟类、渗透调节产物如右旋水苏碱(turicine)和左旋水苏碱(betonicine)以及五环甾类。除了上述存在于白夏至草中的物质以外，欧夏至草的典型成分是物质夏至草素(marrubiin),其中夏至草素也可以衍生物夏至草醇(marrubenol)和marrubiol的形式存在。在另一个优选的实施方案中，至少一种具有收敛特性的活性组分是黑夏至草(blackhorehound)。也发现该植物及其亲水性提取物和/或醚油对被治疗人的打鼾水平具有特别有利的效果。黑夏至草即黑巴洛草(Ballotanigra;UK:blackhorehound,FR:BallotteKtide，DE:Gottvergess)。黑夏至草含有由类黄酮如柑橘黄酮、单萜和倍半萜以及特定的典型组分如黑夏至草素(ballonigrin)、黑夏至草醇(ballotenol)和黑夏至草酮(ballotinone)组成的醚油。这些产物在结构上与夏至草素相关联并以呋喃型倍半萜为特征(GSavona,F.Piozzi,J.R.Hanson,M.Siverns,J.Chem.Soc.，PerkinTrans"5,497,1977)。如果所述组合物同时含有活性量的白夏至草和黑夏至草，则是有利的。在与白夏至草联用时，发现黑夏至草具有抑制打鼾的协同作用。有利的混合物包含质量比为1:25到25:1的白夏至草和黑夏至草。该比率在这里指白夏至草和黑夏至草的各自醚油的质量比。白夏至草的质量百分数对黑夏至草的质量百分数的比率优选为1:10到10:1。在这样的百分比下两种活性组分的协同作用特别有效。白夏至草的质量百分数对黑夏至草的质量百分数的比率更优选为1:2到2:1。最优选白夏至草的质量百分数基本等于黑夏至草的质量百分数。如果所述组合物还含有至少一种调味剂，则是有利的。调味剂掩盖了白夏至草和黑夏至草的组合的味道，该味道被很多人认为是令人不快的和苦的。本文推荐所述调味剂选自薄荷、茴香和桉树。发现这些调味剂在掩盖白夏至草和黑夏至草的组合的味道方面是最有效的。多种这些调味剂的组合也是有效的。当使用多种具有收敛作用的活性组分时，活性量被理解成意为所有活性组分的量。因此，活性组分可以以这样的浓度存在，在该浓度下各自单独没有活性，但与给定浓度的其它组分组合在一起则实现所期望的效果。如果所述组合物还含有姜(ginger)，则是有利的。姜可以例如作为提取物或醚油而加入。最熟知的姜种类是生姜(Zingiberofficinale),虽然其它种类也有相当的作用。姜与白夏至草和/或黑夏至草组合获得提高的抗打鼾效果。优选20-60wt。/。的活性组分由姜组成。而且，这样的组合物还具有大大改善的味道，从而被治疗人感受到治疗是令人愉快的，并且采用该组合物的治疗可带来更大的成功。推荐所述组合物还包含百里香(thyme)。这样的组合物带来提高的抗打鼾作用。最熟知的百里香的种类是法国百里香(Thymusvulgaris)。百里香可作为油和/或提取物而引入所述组合物中。百里香带来提高的抗打鼾作用。推荐所述活性组分占组合物重量的0.1-10%，优选所述制剂重量的0.5-8%,更优选l-5wt%。在这样的浓度下，实现了良好的抗打鼾作用，而且其中活性组分被有效地使用。由于粘膜腺产生粘液以及吞咽作用，一段时间后一部分有效组分最终从所期望部位被除去，并因此仅能以有限的接触时间作用于治疗部位。在更高浓度下，大部分活性组分实际上未用于实现抗打鼾作用，这实际上是对通常相对昂贵的活性组分的浪费。在所指浓度下，有可能以良好分布的方式应用所述活性组分，从而使之能在接触期间充分作用于治疗部位的粘膜。所述组合物优选还含有活性量的渗透调节剂。发现渗透调节剂的加入提高所述组合物的抗打鼾作用。取决于所用差^质，使用含有0.1-10wt。/。的渗透调节剂的制剂达到最好的抗打鼾作用。在本文中有可能使用不同物质的组合作为渗透调节剂。渗透调节剂是负责细胞间水转运的产物(E.E.Brand-Garnys，HM.Brand,Soap,PerfumeryandCosmetics,2005)。过量的7jC转运导致组织松弛，从而促使打鼾，这可通过渗透调节剂来防止。可用的渗透调节剂是甜菜碱(三曱基甘氨酸)和相关的Jl&酸甜菜碱如丙氨酸甜菜碱、二甲基絲丙酸(DMSP;S,S-二甲基-3-巯基丙酸)、硫,碱、脯氨酸和羟基脯氨酸、甜菜碱、ectoine，一些多元醇如甘油和非还原糖如海藻糖、甘露醇和肌醇。在一个优选的实施方案中，所述渗透调节剂主要包含甜菜碱。发现当口服施用时，添加作为渗透调节剂的甜菜碱带来提高的抗打鼾结果和改善的感觉。这可能是因为甜菜碱促进了活性组分在治疗部位的吸收。甜菜碱的系统名称是三曱基甘氨酸(TMG)。如果所述组合物含有l-20wt。/。的渗透增强剂，则是有利的。渗透增强剂加速治疗组织对活性组分的吸收，并因此提高了所述制剂的有效性。乙醇、二甲基亚砜(DMSO)、植三醇(phytantriol)和甲基磺酰基甲烷(二甲基砜；MSM)或其混合物尤其可用作渗透增强剂。所述组合物优选还包含至少一种调味剂。使用调味剂可改善组合物的味道，由此被治疗人感觉治疗更令人愉悦。所述调味剂优选为醚油或其混合物。至少一种调味剂优选自桉树油、薄荷醇、丁香油、茴香油和薄荷油。也可考虑其它的醚油，比如甜橙油、松油、葡萄柚油和桔油。这些物质给口和咽带来了清新爽口的感觉。可考虑多种类型调味剂的联用。调味剂通常占制剂重量的0.01-5%,取决于调味剂的种类和所需的强度。因此，所述活性组分常见的苦味或其它较不易接受的味道以有效方式被掩盖。如果所述组合物含有百里香，则这是特别有利的，其苦p未可被调味剂所掩盖。所述组合物含有0.5-5wt。/。的;Mt醇是有利的。；Mt醇具有抗菌作用，因而一旦活性持续期已结束，所述组合物的使用者仍具有相对清新的呼吸。此外，木糖醇还用作甜味剂，由此加强所述组合物的味道。所述组合物优选还包含0.01-5wty。的生物粘附胶凝剂。因此获得了所述组合物在期望部位的更长接触时间。高浓皿凝剂(0.05-5wt%)将使皿具有高粘度，这同样有助于增加在治疗部位的接触时间。可用的具有生物粘附特性的胶凝剂包括例如羟丙基甲基纤维素、黄原胶、刺梧桐胶、黄蓍胶、卡拉胶、甘露聚糖胶(mannangum)和壳聚糖。当所述组合物含有0.01-2wt。/。的表面活性剂时是有利的。表面活性剂是一种表面活性物质，其促进活性组分在治疗表面的有效分布。对于获得泡沫制剂而言，表面活性剂也是必要的。待应用的表面活性物质可以包含任何生理和药学可接受的表面活性剂或其组合，包括非离子、阴离子和两性的表面活性物质如烷基取代的聚葡萄糖(11=1-3)、其阴离子衍生物如椰油基聚葡萄糖酒石酸钠，乳酸的脂肪酸酯、乳酸盐(lactylates)、以及聚山梨醇酯(polysorbate)。本发明还提供了包含根据任何前述权利要求的组合物的包装以及适于口服施用所述组合物的给药装置。所述包装优选还配有给药装置。取决于所述组合物的形式(固体、液体、凝胶、乳液)，其可以为例如雾化器、喷雾器或凝胶分配器。如果所述给药装置包含适于将所述组合物引导至被治疗人咽部的导引装置，则其是有利的。在本文中可以设计柔性管，通过其例如液体可被沉积在咽内所期望的部位。通过此方法，可尽可能高效地使用所述组合物。另一个优选的实施方案提供了所述包装包含容器的措施，所述容器除了含有所述组合物之外，还含有抛射剂。因此，大大提高了使用的便利性。这里可使用加压容器，其中抛射剂容纳于所述容器内的柔性器皿中。这被称为所谓的两腔体系。抛射剂不排出到所述容器的外部，因而可以在更大范围内选择抛射剂。抛射剂被理解成意为加压气体。其优选为药理学可接受的气体或气体混合物，如压缩空气、氮气或二氧化碳。根据又一个实施方案，所述包装配有适合置于唇(lip)之间的阀。因此，其易于通过气溶胶束的方式达到待与所述组合物接触的咽后部的部分(比如悬雍垂)。当所述包装配有用于将所述组合物导引至咽的喷嘴时，也能达到同样的效果。本发明还提供了制造根据本发明的用于治疗打鼾的组合物的方法，所述方法包括将至少一种具有收敛特性的活性组分与生理可接受的赋形剂混合。另外，还可加入如上述所指出的其它可能的药学可接受的添加剂，从而获得所期望的组合物。本发明还提供了夏至草素在制造用于治疗打鼾的药物中的用途。发现夏至草素具有特别好的抗打鼾作用。夏至草素也被理解成包括可直接从夏至草素获得的氧化产物夏至草醇和marrubiol、以及其它可能的合成和天然衍生物比如酯化产物。夏至草素以0.3-1.0wt。/o存在于白夏至草中并且可作为亲水性提取物或醚油从其中提取出。白夏至草的所述提取物或油通常包含夏至草素与夏至草醇和marrubiol的混合物。夏至草素的系统名称是6-(2-呋喃-3-基-乙基)-6-羟基-2a,5a,7-三甲基十氢萘并[1,8-bc]呋喃-2-酮。夏至草素的化学结构如下所示。发现当经口应用于咽时，表1中的制剂A、B和C具有良好的抗打鼾作用。所有的制剂均基于水因此，所示的重量百分比以水补足至100%。组合物A是液体组合物，其可作为喷雾剂应用或作为滴剂^f吏用。组合物B是凝胶制剂。组合物C是泡沫剂。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表l中物质的量以重量百分比表示。白夏至草、黑夏至草、百里香、姜、桉树和薄荷可作为精油、提取物或酊剂加入。表l中的百里香、姜、桉树和薄荷的重量百分比涉及醚油。白夏至草、黑夏至草、姜和百里香可被认为是用于抗打鼾作用的最重要的活性组分。桉树油、薄荷油和MSM可有效地被视为有助于所期望作用的物质。桉树油、薄荷油、木糖醇还具有作为调味剂的功能，其中木糖醇还具有(有限的)微生物学活性。甜菜碱作为渗透调节剂而加入。油醇聚醚-20(Oleth-20)是非离子表面活性剂，其也具有作为精油助溶剂的功能。吡哆醇也称为维生素B6，其有助于防止粘膜刺激并具有化痰(粘液溶解)特性。以活性量加入粘液溶解化合物还有助于抗打鼾作用。羟丙基曱基纤维素是胶凝剂，其还具有生物粘附特性。椰油基聚葡萄糖酒石酸钠是发泡剂，其仅存在于泡沫制剂C中。所有的组合物都以水补足至100%。所述组合物通过在合适的温度下采用合适的技术将所述成分混合而得到。显而易见，根据本发明的组合物的许多优选的变化形式仍可预见到。权利要求1.一种用于减轻打鼾的组合物，其包含至少活性量的至少一种具有收敛特性的活性组分和生理可接受的赋形剂。2.权利要求l的组合物，其特征在于所述组合物基本上是液体。3.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物是凝胶。4.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物是泡沫。5.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于至少一种具有收敛特性的活性组分是白夏至草。6.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于至少一种具有收敛特性的活性组分是黑夏至草。7.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物包含活性量的白夏至草和黑夏至草。8.权利要求7的组合物，其特征在于白夏至草的质量百分数对黑夏至草的质量百分数的比率为1:10到10:1。9.权利要求8的组合物，其特征在于白夏至草的质量百分数对黑夏至草的质量百分数的比率为i:2到2:1。10.权利要求7、8或9的组合物，其特征在于所述白夏至草的质量百分数基本上等于黑夏至草的质量百分数。11.权利要求7-10中任一项的组合物，其特征在于所述组合物还含有至少一种调味剂。12.权利要求ll的组合物，其特征在于所述调味剂选自薄荷、茴香和桉树。13.权利要求5-12中任一项的组合物，其特征在于所述组合物还含有姜。14.权利要求5-13中任一项的组合物，其特征在于所述组合物还含有百里香。15.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述活性组分占所述组合物重量的0.1-10%。16.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物还含有活性量的渗透调节剂。17.权利要求16的组合物，其特征在于所述渗透调节剂主要包含甜18.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物含有1-20Wt"/n的'渗透增强剂。19.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物含有0.5-5wt"/。的木糖醇。20.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物还含有0.01-5wt。/o的生物粘附胶凝剂。21.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于所述组合物还含有0.01-2wt。/。的表面活性剂。22.含有前述权利要求中任一项所述组合物的包装，其中所述包装配有适于口服施用所述组合物的给药装置。23.权利要求22的包装，其特征在于所述给药装置包含适于将所述组合物引导至被治疗人咽部的导引装置。24.权利要求22或23的包装，其特征在于所述包装包含容器，所述容器除了含有所述组合物之外，还含有抛射剂。25.权利要求24的包装，其特征在于所述抛射剂容纳于所述容器内的柔性器皿中。26.权利要求22-25中任一项的包装，其特征在于所述包装配有适合置于唇之间的阀。27.权利要求22-26中任一项的包装，其特征在于所述包装配有用于将所述组合物导引至咽的喷嘴。28.制造权利要求1-21中任一项所述的用于治疗打鼾的组合物的方法，所述方法包括将至少一种具有收敛特性的活性组分与生理可接受的赋形剂相混合。29.夏至草素在制造用于治疗打鼾的药物中的用途。全文摘要本发明包括用于减轻打鼾的组合物、其包装以及制造该组合物的方法。所述组合物可以不同的变化形式特别是作为喷雾剂、作为凝胶剂或作为泡沫剂应用于咽。所述组合物的应用至少短时间内减轻被治疗人的打鼾。本发明还包括夏至草素在制造用于治疗打鼾的药物中的用途。文档编号A61P11/00GK101257913SQ200680032424公开日2008年9月3日申请日期2006年8月4日优先权日2005年8月5日发明者安内利兹·弗里达·格德布勒德,汉斯·马塞尔·布兰德申请人:普兰诺克斯医药有限公司