专利名称：作为组胺h3拮抗剂的吡唑并[3,4-d]氮杂衍生物的制作方法
作为组胺H3拮抗剂的吡唑并[3,4-D]氮杂萆衍生物本发明涉及具有药理学活性的新吡唑衍生物，它们的制备方法，包含它 们的组合物以及它们在治疗神经病和精神障碍中的用途。WO 2004/05639(Glaxo Group Ltd.)描述了 一系列苯并氮杂革衍生物以及 它们在治疗神经障碍中的用途。WO2004/013144(Pharmacia Italia S.P.A.)公开 了 一系列双环-p比唑，其据称可以用于治疗与反常蛋白激酶有关的疾病。 WO2004008837和WO200013508(Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.)公开了可用作 除草剂的苯衍生物。JP20012203卯描述了可用作钩通道和IL-2生成抑制剂 的吡唑衍生物。组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中表达，其也在除一 些交感神经外的外周组织中极小表达(Leurs等，(1998)， Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183)。通过选择性激动剂或组胺引起的H3受体激活导致从各种不同 神经群(nerve population )包括组胺能和胆碱能神经元中释放神经递质的抑 制(Schlicker等，(1994)，Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137)。此外，体外和体 内研究表明，H3拮抗剂可以促进神经递质在与认知有关的脑区域如大脑皮 层和海马中的释放(Onodera等,(1998), In: The Histamine H3 receptor,由Leurs 和Timme画n编著，pp255-267， Elsevier Science B.V.)。此外，在该文献中的 许多报道已经表明，在啮齿动物模型包括5种选择性任务、物体识别、高架 十字迷宫、新任务的获得和被动回避中H3拮抗剂(例如噻普酰胺、 clobenpropit 、环丙沙芬(ciproxifan)和GT-2331)的^人知增强性质(Giovanni 等，(1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155)。这些数据说明新的H3拮抗剂和/ 或反激动剂如目前所使用的这类药物可能对于神经病中认知缺损如阿尔茨 海默氏病和相关神经变性疾病的治疗有效。本发明提供，在第一方面中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；或 其溶剂合物(i)其中R'表示-d—6烷基、-(:3_7环烷基或-012-(:3-7环烷基，其中所述的环烷基可以是任选被Cw烷基取代的； X表示4建或-CH2-,!^表示-芳基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环基、-杂芳基、-杂芳基-芳基、-杂芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基、-杂环基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基或-杂环基-杂环基；其中所述的W的芳基、杂芳基和杂环基可以是任选被一个或多个(例如 1、 2或3个)相同的或不同的取代基取代，且所述取代基选自卣素、羟基、 氰基、硝基、=0、 C,-6烷基、卣代C"6烷基、-0-卣代Cb6烷基、-O-Cw烷基、-(:1-6烷基-0-01-6烷基、-C02R4、 -COR4、 -d.6烷基-COR4、 -SR4、 -S02R4、 -SOR4、 -OS02R4、 -(^.6烷基-802114、陽d-6烷基-NR4S02R5、 -(^.6烷基-80^114115、 -NR4R5、 -d-6烷基-NR4R5、 -<:3.8环烷基^114115、 -CONR4R5、 -NR4COR5、 -C^ 烷基-NR4COR5、 -d-6烷基-CONR4R5、 -NR4S02R5、 -OCONR4R5 、 -NR4C02R5、 -NR6CONR4R5或-S02NR4r5(其中R4、尺5和116独立地表示氢、C,.6烷基，或 其中-NR"RS可以表示含氮的杂环基)；和其中R4、 115和116可以是任选被一个或多个(例如1、 2或3)相同的或不 同的取代基取代的，且所述取代基选自卣素、羟基、氰基、氨基、硝基和KX一方面，R'表示-Cw环烷基，其中所述的环烷基可以是任选被d-3烷基 取代的。在此所使用的术语"C^烷基"作为基团或作为基团的 一部分是指直链或 支链的含有x-y个碳原子的饱和烃基。d—6烷基的例子包括曱基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。在此所使用的术语"C"环烷基"是指x-y个碳原子的饱和单环烃环。C3.7 环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。 在此所使用的术语"卣素，，是指氟、氯、溴或碘原子。在此所使用的术语"卣代C^y烷基"是指如在此所定义的Cx-y烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代。卤代d-6烷基的实例包括氟乙基、三氟曱基或三氟乙基等。在此所使用的术语"芳基"是指C6.,2单环或二环烃环，其中至少一个环是 芳香的。这些基团的实例包括苯基、萘基或四氢萘基等。在一种实施方案中， 所述的术语"芳基"是指C6-,2单环芳环，特别是苯基。在此所使用的术语"杂芳基"是指5-6元单环芳环或稠合8-10元双环芳环，其中单环或双环含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子。这些单环芳环的实例包括p塞吩基、呋喃基、吹咱基、p比咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、 噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧 啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。这些稠合芳环的实例 包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、酞嗪基、 萘。定基、。引咮基、异口引哚基、吖。引咮基、中氮茚基、p引唑基、。票呤基、吡咯 并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并吹喃基、苯并p塞吩基、苯并 咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并參二唑基等。在一种实施方案中，所述的术语"杂芳基"是指5-6 元单环芳环，其含有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子。更特别地，所述的术 语"杂芳基"是指5-6元单环芳环，其含有至少一个氮原子和l-3个选自氧、氮 和硫的其它杂原子。术语"杂环基，，是指4-7元单环或稠合8-12元双环，其可以是饱和或部分不 饱和的，其中单环或双环含有l-4个选自氧、氮或硫的杂原子。这些单环的 实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶 基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、 环氧乙烷基、环氧丙烷基、二氧戊环基、二噁烷基、氧硫杂环戊基、氧硫杂 环己基、二噻烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氬吡喃基、四氢吡喃基、 四氢吡啶基、四氲嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基 (diazepanyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。这些双环的实例包括二氢吲哚基、 异二氢氮茚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4,5-四氢-lH-3-苯并氮杂萆、四 氢异喹啉基等。在一种实施方案中，所述的术语"杂环基，，是指4-7元单环，其 可以是饱和或部分不饱和的，其中单环含有l-4个选自氧、氮或硫的杂原子。 更特别地，所述的术语"杂环基"是指含氮杂环基。术语"含氮杂环基，，是指4-7元单环，其可以是饱和或部分不饱和的，其 中单环含有至少一个氮原子和l-3个选自氧、氮或硫的其它杂原子。含氮杂 环基的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌噪基、吗啉基、硫代吗啉基、P塞唑烷基、乙内酰脲基、戊内酰胺 基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基等。在一种实施方案中，Ri表示-C3.7环烷基(例如环丁基、环戊基或环己基) 其中所述的环烷基任选被d—3烷基取代。在更具体实施方案中，R'表示未取 代的-Cw环烷基(例如环丁基、环戊基或环己基)，特别是未取代的环丁基。在可供选择的实施方案中，R1表示-C"6烷基(例如乙基、l-甲基乙基、2-曱基丙基)，特别是l-曱基乙基或2-曱基丙基。在另 一种实施方案中，R1表示-CH2-Cw环烷基(例如环丙基曱基)其中所 述的环烷基任选被C,—3烷基取代。更特别地，R'表示未取代的-CH2-Cw环烷 基，特别是环丙基曱基。在另一种实施方案中，X表示键或-CH2-。更特别地，X表示键。在一种实施方案中，112表示-芳基、-芳基-杂环基、-芳基-杂芳基、-杂芳 基-杂环基和-杂环基-杂芳基。在更具体实施方案中，W的芳基、杂芳基和杂环基可以是任选被一个或多个(例如l、 2或3)可以相同的或不同的取代基取代的，且所述取代基选自 卤素、羟基、氰基、硝基、=0、 d—6烷基、囟代C,—6烷基、-O-卣代Cw烷基、 -0-CL6烷基、-S02R4、 -CONR4R5、 -NR4COR5、 -NR4S02R5或-S02NR4r5。甚至更特别地，在W的芳基、杂芳基或杂环基上的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、=0、 c"6烷基、-o-c，—6烷基、i代c,-6烷基、-0-卣代<^-6烷 基和-conr4r5。在一种实施方案中，R4、 115和116独立地选自氪和C^烷基。在更具体 实施方案中，R4、 RS和RS独立地选自氢和C,-3烷基。 在另一种实施方案中，112表示-芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个(例如1、 2或3)取代基如 -CONR4R5W'Ho-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2)、 -S02R4(^Ho-S02Me)、 -NR4S02R5(^'J如-NHS02Me)、氰基或卤素(例如溴)取代；-芳基-杂环基(例如苯基-他咯烷基、苯基-噁唑烷基、苯基-咪唑烷基、苯 基—吗啉基、苯基-哌啶基)，其在杂环基上任选被一个或多个(例如1、 2或3) 取代基如=0和-d—6烷基(例如曱基)取代；-芳基-杂芳基(例如苯基-噁二唑基)，其任选被一个或多个(例如1、 2或 3)取代基如-Cw烷基(例如曱基)取代；-杂芳基-杂环基(例如吡啶基-P比咯烷基)，其在杂环基上任选被一个或多个(例如l、 2或3)取代基如=0基团取代；或-杂环基-杂芳基(例如哌啶基-吡啶基)，其任选被一个或多个(例如1、 2 或3)取代基如-d-6烷基(例如曱基)取代；在实施方案中，其中W表示芳基-杂环基或杂芳基-杂环基且所述的杂环 基是含氮杂环基，所述的杂环基可以通过氮原子与芳基或杂芳基连接。在更具体实施方案中，R"表示-芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个(例如1、 2或3)取代基如 -CONR4r5(例如-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2)、 -S02R4(>J如-S02Me)、 -nr4s02r5(例如-NHS02Me)、氰基或卣素(例如溴)取代；-芳基-杂环基(例如-苯基-吡咯烷-l-基、-苯基-1,3-噁唑烷-3-基、-苯基-咪唑烷-3-基、-苯基-吗啉-4-基、苯基-哌啶-l-基)，其在杂环基上任选被一个 或多个(例如1、 2或3)取代基如=0基团(例如-苯基-l-p比咯烷-2-酮、-苯基 -3-(1,3-噁唑烷-2-酮)、-苯基-3-咪唑烷-2-酮、-苯基-3-咪唑烷-2，4-二酮)和-C,-6 烷基(例如曱基)取代；-芳基-杂芳基(例如-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)，其任选被一个或多个(例如 1、 2或3)取代基如-d—6烷基(例如曱基)取代；-杂芳基-杂环基(例如2-(吡咯烷-l-基)-吡啶-5-基)，其在杂环基上任选被 一个或多个(例如1、 2或3)取代基如=0基(例如2-(N-吡咯烷-2-酮)-吡啶-5-基)取代；或-杂环基-杂芳基(例如l-(吡啶-3-基)-哌啶-4-基)，其任选被一个或多个(例 如1、 2或3)取代基如-d-6烷基(例如曱基)取代。 更特别地，f表示-芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个(例如1、 2或3)取代基如 -CONR4r5(例如-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2)、 -S02R4(^'J如-S02Me)、 -NR4S02R5，J如-NHS02Me)、氰基或卣素(例如溴)取代；-芳基-杂环基(例如-苯基-p比咯烷-l-基、-苯基-1,3-噁唑烷-3-基、-苯基-咪唑烷-3-基、-苯基-吗啉-4-基、苯基-哌啶-l-基)，其在杂环基上任选被一个 或多个(例如1、2或3)取代基如=0基(例如-苯基-l-p比咯烷-2-酮、-苯基-3-(l，3-噁唑烷-2-酮)、 -苯基-3-咪唑烷-2-酮、-苯基-3-咪唑烷-2，4-二酮)和-(:-6烷基(例 如曱基)取代；或-杂芳基-杂环基(例如2-(吡咯烷-l-基)-吡啶-5-基)，其在杂环基上任选被 一个或多个(例如1、 2或3)取代基如=0基(例如2-(N-吡咯烷-2-酮)-吡啶-5-基)取代。最特别地，R"表示-芳基-杂环基(例如-苯基-。比咯烷-1-基、-苯基-1，3-噁唑烷-3-基、-苯基-咪唑烷-3-基、-苯基-吗啉-4-基、苯基-哌啶-l-基)，其在杂环基上任选被一个 或多个(例如1、2或3)取代基如0基(例如-苯基-l-吡咯烷-2-酮、-苯基-3-(l,3-噁 唑烷-2-酮)、-苯基-3-咪唑烷-2-酮、-苯基-3-咪唑烷-2，4-二S同)和-C,-6烷基(例 如曱基)取代；或-杂芳基-杂环基(例如2-(吡咯烷-l-基)-吡啶-5-基)，其在杂环基上任选被 一个或多个(例如1、 2或3)取代基如=0基(例如2-(N-。比咯烷-2-酮)-吡啶-5-基)取代。一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中R'表示-c,-6烷基、-C3—7环烷基或-CH2-C3-7环烷基，其中所述的环烷基可以是任选被c,.3烷基取代的； x表示键或-CH2-,W表示-芳基、-芳基-杂环基、-芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基和-杂环基 -杂芳基；其中所述的112的芳基、杂芳基和杂环基可以是任选被一个或多个(例如 1、 2或3)相同的或不同的取代基取代的，且所述取代基选自卣素、羟基、 氰基、硝基、=0、 C,-6烷基、囟代C"烷基、-0-卣代d-6烷基、-O-C"烷 基、-S02r4、 -conr4r5、 -nr4COR5、 -NR4S02r1-S02NR4R5;和其中r^和rs独立地选自氢和c,-6烷基。在此方面的一种实施方案中，R1表示未取代的-C3-7环烷基(例如环丁基、 环戊基或环己基)，特别是未取代的环丁基。在另一种实施方案中，R'表示-C,—6烷基(例如乙基、l-曱基乙基、2-曱 基丙基)，特别是l-曱基乙基或2-曱基丙基。在此方面的另一种实施方案中，R1表示未取代的-CH2-c3-7环烷基，特别是环丙基曱基。在此方面的一种实施方案中，R"的芳基、杂芳基和杂环基可以是任选被一个或多个(例如1 、 2或3)相同的或不同的取代基取代的，且所述取代基选 自鹵素、羟基、氰基、硝基、=0、 CL6烷基、-0-C,.6烷基、卤代Cw烷基、-0-卣代C,.6烷基和-CONR4115。在此方面的一种实施方案中，R4、 RS和R"独立地选自氢和C,.3烷基。 在此方面的另一种实施方案中，R"表示-芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个(例如1、 2或3)取代基如 -CONR4r5(例如-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2)、 -802114(例如-S02Me)、 -NR4S02R5W'j如-NHS02Me)、氰基或卣素(例如溴)耳又代；-芳基-杂环基(例如苯基-。比咯烷基、苯基-噁唑烷基、苯基-咪唑烷基、苯 基-吗啉基、苯基-哌啶基)，其在杂环基上任选被一个或多个(例如1、 2或3) 取代基如=0和-C,—6烷基(例如曱基)取代；-芳基-杂芳基(例如苯基-噁二唑基)，其任选被一个或多个(例如1、 2或 3)取代基如-C,.6烷基(例如曱基)取代；-杂芳基-杂环基(例如吡啶基-。比咯烷基)，其在杂环基上任选被一个或多 个(例如l、 2或3)取代基如=0基团取代；或-杂环基_杂芳基(例如哌啶基-。比啶基)，其任选被一个或多个(例如1、 2或3)取代基如-d-6烷基(例如曱基)取代；在实施方案中，其中W表示芳基-杂环基或杂芳基-杂环基且所述的杂环 基是含氮杂环基，所述的杂环基可以通过氮原子与芳基或杂芳基连接。在更具体实施方案中，112表示-芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个(例如1、 2或3)取代基如 -CONR4r5(例如-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2)、 -S02R4^'j如-S02Me)、 -NR4S02R5(^'H。-NHS02Me)、氰基或卣素(例如溴)取代；-芳基-杂环基(例如-苯基-吡咯烷-l-基、-苯基-1，3-噁唑烷-3-基、-苯基-咪唑烷-3-基、-苯基-吗啉-4-基、苯基-哌啶-l-基)，其在杂环基上任选被一个 或多个(例如1、 2或3)取代基如=0基团(例如-苯基-l-吡咯烷-2-酮、-苯基 一3—(1,3-噁唑烷-2-酮)、-苯基-3-咪唑烷-2-酮、-苯基-3-咪唑烷-2，4-二酉同)和-(:1-6 烷基(例如曱基)取代；-芳基-杂芳基(例如-苯基-1，2,4-噁二唑-5-基)，其任选被一个或多个(例如 1 、 2或3)取代基如-C,—6烷基(例如甲基)取代；-杂芳基-杂环基(例如2-(吡咯烷-l-基)-吡啶-5-基)，其在杂环基上任选被一个或多个(例如1、 2或3)取代基如=0基(例如2-(^吡咯烷-2-酮)-吡啶-5-基)取代；或-杂环基-杂芳基(例如l-(吡啶-3-基)-哌啶-4-基)，其任选被一个或多个(例 如1、 2或3)取代基如-Cu6烷基(例如曱基)取代。 更特别地，W表示-芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个(例如1、 2或3)取代基如 -CONR4R5(^H。-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2)、 -S02R4(>Bo-S02Me)、 -NR4S02R5(^'B。-NHS02Me)、氰基或卣素(例如溴)取代；-芳基-杂环基(例如-苯基-他咯烷-l-基、-苯基-1,3-噁唑烷-3-基、-苯基-咪唑烷-3-基、-苯基-吗啉-4-基、苯基-哌啶-l-基)，其在杂环基上任选被一个 或多个(例如1、2或3)取代基如=0基(例如-苯基-l-吡咯烷-2-酮、-苯基-3-(l，3-噁唑烷-2-酮)、 -苯基-3-咪唑烷-2-酮、-苯基-3-咪唑烷-2，4-二酮)和-(31.6烷基(例 如曱基)取代；或-杂芳基-杂环基(例如2-(吡咯烷-l-基)-吡啶-5-基)，其在杂环基上任选被 一个或多个(例如1 、 2或3)取代基如=0基取代(例如2-(N-p比咯烷-2-酮)-吡啶 -5-基)。最特别地，112表示:-芳基-杂环基(例如-苯基-吡咯烷-l-基、-苯基-1,3-噁唑烷-3-基、-苯基-咪唑烷-3-基、-苯基-吗啉-4-基、苯基-哌啶-l-基)，其在杂环基上任选被一个 或多个(例如1、2或3)取代基如=0基(例如-苯基-1-吡咯烷-2-@同、-苯基-3-(1，3-噁唑烷-2-酮)、-苯基-3-咪唑烷-2-酮、-苯基-3-咪唑烷-2,4-二酮)和-(:1-6烷基(例 如曱基)取代；或-杂芳基-杂环基(例如2-(吡咯烷-l-基)-吡啶-5-基)，其在杂环基上任选被 一个或多个(例如1、 2或3)取代基如=0基(例如2-(N-吡咯烷-2-酮)-吡啶-5-基)取代。在更具体的方面中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或 其溶剂合物，其中R1表示-Cw烷基、-(33-7环烷基或-0"12-(33-7环烷基； X表示键；112表示-芳基、-芳基-杂环基、-芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基和-杂环基 -杂芳基；其中所述的W的芳基、杂芳基和杂环基可以是任选被一个或多个(例如 1、 2或3)相同的或不同的取代基取代的，且所述取代基选自囟素、羟基、 氰基、硝基、=0、 C^烷基、卣代C,-6烷基、-0-面代C,—6烷基、-O-Cw烷基、-S02r4、 -conr4r5、 -nr4COR5、 -NR4S02R5或-S02NR4r5;和其中！^和RS独立地选自氢和d-6烷基。在另 一方面中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 合物，其中r1表示未取代的-Cw环烷基； X表示键；112表示-芳基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环基、-杂芳基、-杂芳基-芳基、-杂芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基、-杂环基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基或-杂环基-杂环基；其中所述的je的芳基、杂芳基和杂环基可以是任选被一个或多个(例如 1、 2或3)相同的或不同的取代基取代的，以及其选自卣素、羟基、氰基、 硝基、0、d—6烷基、d-6烷氧基、卣代d-6烷基、卣代C,-6烷氧基和-CONI^RS;和其中r4和r5独立地选自氢和d-3烷基。在另一方面中，本发明提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶 剂合物，其中(<formula>formula see original document page 13</formula>其中r1表示-Cw烷基、-C3.7环烷基或-CH2-Cw环烷基； a和b独立地表示ch或n;W表示氢、羟基、卣素、氰基、硝基、Q-6烷基、卣代C^烷基、-0-卤代c,—6烷基、-0-c^烷基、-nr4ar5a、 -conr4ar5a、 -nr4acor5a、 -S02r4a、 -nr4aS02r5^l-S02nr4ar5a，其中r化和r化独立地表示氢或c,.6烷基，或其 中nr"r"可以表示含氮杂环基，其可以任选被一个或多个(例如1，2或3)独立地选自=0和Ch3烷基的取代基取代；W表示羟基、卣素、氰基、硝基、C,—6烷基、卣代d—6烷基或-0-卤代d—6烷基、-O-Cw烷基；和 n表示0或1。在一种实施方案中，R'表示-C3—7环烷基(例如环丁基、环戊基或环己基)，特别是未取代的环丁基。在另一种实施方案中，R1表示-d、6烷基(例如乙基、l-曱基乙基、2-曱 基丙基)，特别是l-曱基乙基或2-曱基丙基。更特别地，R'表示l-曱基乙基。在另一种实施方案中，R'表示-CH2-C3—7环烷基，特别是环丙基曱基。在一种实施方案中，A表示N以及B表示CH。在另一种实施方案中， A和B两者都表示CH。在一种实施方案中，R7表示氬、卤素、氰基、C,—6烷基、卤代C,-6烷基、 -0-卣代Cw烷基、-0-C卜6烷基、-NR4aR5a、 -CONR4aR5a、 -S02R4S\-NR4aS02R5a， 其中R"和R"独立地表示氢或C,-6烷基，或其中NR"RSa可以表示含氮杂环 基，其可以任选被一个或多个(例如1,2或3)独立地选自=0和Cw烷基的取 代基取代；在更具体实施方案中，R 表示-NR化RSa或-CONR43115 其中R44。R5a 独立地表示氢或Cw烷基，或其中NR"R"可以表示含氮杂环基，其可以任 选被一个或多个(例如1,2或3)独立地选自=0和C,.3烷基的取代基取代；在更具体实施方案中，R"和R"独立地表示氢或Cw烷基。在另一种具体实施方案中，NR4aR5a表示含氮杂环基，其可以任选被一 个或多个(例如1,2或3)独立地选自=0和d.3烷基的取代基取代。甚至更特别地，W表示含氮杂环基(即NR4aR5a),例如，任选被一个或 多个(例如1,2或3)独立地选自=0和Cw烷基的取代基取代的吡咯烷基、咪 唑烷基、噁唑烷基、派咬基、吗啉基。最特别地，R"表示吡咯烷基、咪唑烷基或噁唑烷基，它们任选被一个或 多个(例如1,2或3)独立地选自=0和C,.3垸基的取代基取代(例如-N-吡咯烷 -2-酮、-N-噁唑烷-2-酮或3-曱基-咪唑烷-2-酮)。在一种实施方案中，n是0。本发明的化合物包括如下所示的实例El-E46，或其药学上可接受的盐 或溶剂合物。更特别地，本发明的化合物包括1-[5-(6-环丁基-5,6,7,8-四氢吡唑并[3，4-司氮杂萆-2(411)-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷酮；l-[4-(6-环丁基-5，6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷酮；1_{4—[6_(1—曱基乙基)—S^,"7,S-四氢吡唑并[Hd]氮杂萆-2(4H)-基]苯基}-2-吡咯烷酮；1-[4-(6—环丁基_5,6,7，8-四氢吡唑并[3，4-(1]氮杂萆-2(4印-基)苯基]-3-曱基 -2-。米唑烷酮；或3—[4-(6_环丁基-5,6,7,8_四氢吡唑并[3，4—(1]氮杂革-2(4}1)-基)苯基]-1,3-噁 唑烷-2-酮；或其溶剂合物的药学上可接受的盐。由于它们在医学中的潜在用途，式(I)的化合物的盐优选是药学上可接受的。药学上可接受的酸加成盐可以通过式(I)的化合物与合适的无机或有机 酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、 丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯曱酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨 酸、对曱苯磺酸、苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸或己酸)， 任选在合适的溶剂如有机溶剂中反应制备，得到所述的盐，其可以通过结晶 和过滤分离。式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以包含或例如是氢 溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、 乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水 杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对曱苯磺酸盐、苯磺酸盐、曱磺酸盐、乙 磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)或己酸盐。通过在曱醇或二氯曱烷中用氯化氢在乙醚中的溶液处理，接着蒸发溶 剂，游离碱化合物可以转化为相应的盐酸盐。本发明包括在其范围内所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I) 化合物的盐，包括水合物和溶剂合物。式(I)的某些化合物能够以立体异构的形式存在。很清楚，本发明包括这 些化合物所有几何和光学异构体及其混合物包括外消旋体。不同立体异构的 形式可以通过本领域已知的方法(例如通过手性HPLC分离)将一种与另一种分离得到发明也包括任何互变异构形式及其混合物。此外，本发明也提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其 中所述方法包括0) 式(II)的化合物(II)其中X和W如上所定义，与式1^'=0的化合物反应，其中R，'是C,.6烷基、Cw环烷基或CH-C3.7环烷基，其中所述的环烷基可以任选被C,.3烷基取代；或(b) 式(n)的化合物(II)其中X和I^如上所定义，与式R、l7的化合物反应，其中R'如上所定 义以及其中1^是合适的离去基团如囟素(例如碘)；或 (c) 式(VI)的化合物(VI)其中R4口上所定义，与式R、X-B(OH)2的化合物反应，其中RS是芳基、 芳基-芳基、芳基-杂芳基、芳基-杂环基、杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂 芳基或杂芳基-杂环基，以及X是键；或(d) 式(VI)的化合物其中R'如上所定义，与式R、X-lJ的化合物反应，其中R"如上所定义， 其中X是一条键，以及其中U是合适的离去基团如卣素(例如溴)；或(e) 式(VI)的化合物Ki一ri 、其中R'如上所定义，与式R、X-L1的化合物反应，其中P^如上所定义， 其中X是-CH2-，以及其中L'是合适的离去基团如卣素(例如溴)；或(f) 对被保护的式(I)化合物进行脱保护；或(g) 将式(I)的一种化合物转化为另 一种化合物。方法(a)—般包括使用还原性条件(例如用硼氢化物如三乙酰氧基硼氬化 钠处理)，任选在酸如乙酸存在下，在合适的溶剂如二氯曱烷中在合适的温度如室温下。方法(b)在合适的溶剂如乙醇中任选在碱如碳酸钾存在下在合适的温度 ^口回淨l下进行。方法(c)一般包括使用铜盐，例如乙酸铜(n)在合适的溶剂如二氯曱烷中，在合适的溫度如室温下，任选在分子筛存在下以及任选在碱如吡啶存在下。 当R3是芳基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、芳基-杂环基、杂芳基、杂芳 基-芳基、杂芳基-杂芳基或杂芳基-杂环基时，方法(d)—般包括使用合适的催 化剂体系如带有二胺配体如反-1,2-二氨基环己烷的碘化亚铜(1)，在合适的碱 如磷酸钾存在下，在合适的溶剂如二噁烷中，在合适的温度如在回流下加热 下。当W是杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基或杂环基-杂环基时，方 法(d)—般包括使用碱如氬化钠，在合适的溶剂如二曱基曱酰胺中，在合适的 温度如在60-70。C下。方法(e)—般包括使用碱如氢化钠，在合适的溶剂如二曱基曱酰胺中，在 合适的温度如在60-70。C加热下。在方法(f)中，保护基和它们的除去方法的实例可以在T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley和Sons, 1991)中找到。合适 的胺保护基包括磺酰基(例如曱苯磺酰基)，酰基(例如乙酰基，2',2',2'-三氯乙 氧羰基，千氧羰基或叔丁氧羰基)和芳烷基(如苄基)，所述保护基可以视情况h一n而定通过水解除去(例如使用酸如盐酸在二噁烷中或三氟乙酸在二氯甲烷中)或还原除去(例如千基的氢解或2',2'，2'-三氯乙氧羰基使用锌在乙酸中还原除 去)。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3),所述保护基可以通过碱 催化的水解或结合千基的固相树脂除去，例如结合2，6-二曱氧基千基的 Merrifield树脂(Ellman连接剂)，所述保护基可以通过酸催化水解除去，例如 用三氟乙酸催化水解除去。方法(g)可以使用常规相互转换方法如差向异构化、氧化、还原、烷基 化、亲核或亲电芳香取代、酯和腈水解、酰胺键形成或过渡金属介导的偶合 反应。可用作相互转换方法的过渡金属介导的偶合反应的实例包括如下在 有机亲电试剂如芳基卣化物和有机金属试剂如硼酸之间进行的钯催化的偶 合反应(Suzuki交互偶合反应)；在有机亲电试剂如芳基卣化物和亲核试剂如 胺和酰胺之间进行的钇催化的胺化和酰胺化反应；在有机亲电试剂(例如芳 基卣化物)和亲核试剂如酰胺之间进行的铜催化的酰胺化反应；和在酚和硼 酸之间进行的铜介导的偶合反应。式(II)的化合物其中W是芳基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、芳基-杂环基、 杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂芳基或杂芳基-杂环基且X是键，所述化合 物可以根据以下方案制备<formula>formula see original document page 19</formula>其中P'表示合适的保护基如千基，X表示键以及L,表示合适的离去基 团，例如，溴。当P"表示千基时，步骤(i)包括式(VII)的化合物与苯曱醛反应。该反应 一般包括使用还原性条件(例如用硼氢化物如三乙酰氧基硼氢化钠处理)，任 选在碱(例如三乙胺)存在下，在合适的溶剂如二氯曱烷中以及在合适的温度 下例如在0。C至室温之间。步骤(ii)一般在三氯氧磷和二曱基曱酰胺存在下在合适的温度如在o°c至室温之间进行。步骤(iii)一般包括与肼(例如水合肼)在合适的溶剂如乙醇中在合适的温 度如回流下以及任选加入催化量的酸如盐酸水溶液进行成环反应。可以理解，在成环反应之前，式(III)的化合物可以与盐酸羟胺在合适的 溶剂如乙醇中以及在合适的温度如室温下反应，形成相应的月亏。步骤(iv)—般包括使用合适的催化剂体系如带有二胺配体如反-l，2-二氨基环己烷的碘化亚铜，在合适的碱如磷酸钾存在下，在合适的溶剂如二噁烷中，在合适的温度如在方法(d)中所述的回流下加热。步骤(V)是脱保护反应。当P'表示千基时，步骤(V)可以使用合适的催化 剂如4巴/碳，在合适的溶剂如乙醇中，在氲气压力如一个大气压的氢气中进行。当pi表示l,l-二曱基乙基羧酸酯时，式(IV)化合物可选择地可以根据以 下方案制备o步骤(i)H一NN一pi(X) (IV)步骤(i)—般包括与二异丙基氨基锂和曱酸乙酯在合适的溶剂如四氲呋 喃中在合适的温度如室温下反应，接着与肼(例如水合肼)任选在酸存在下在 合适的溶剂如乙醇中在合适的温度如回流下进行成环反应。本领域熟练技术人员可知，当P'表示l，l-二曱基乙基羧酸酯时，所述的脱保护反应可以通过用三氟乙酸在二氯曱烷中或4M的HC1在二噁烷中在合适的 温度如室温下处理进4于。式(V)的化合物其中112是芳基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、芳基-杂环基、 杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂芳基或杂芳基-杂环基和X是键可选择地可 以根据以下方案制备H—NN—PR2—X—B(OH)2R2\X一NN—P'步骤(i) N' (IV) (V)其中P1表示合适的保护基如千基以及R、X-B(0H)2基团是芳基或杂芳 基硼酸(即X是键)。步骤(i)一般包括使用铜盐，例如乙酸铜(n)在合适的溶剂如二氯曱烷中， 在合适的温度如室温下，任选在分子筛存在下以及任选在碱如吡啶存在下以与上面方法(c)所述的方式进行。式(n)的化合物其中W是杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基或杂环基—杂环基以及X是键，可以如上所述制得，使用式(V)的化合物其中112是杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基或杂环基-杂环基且x是键。式(V)的化合物其中W是杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基或杂环 基-杂环基以及X是键可以根据以下方案制得<formula>formula see original document page 21</formula>
步骤(i) N' (IV) (V)其中P'表示合适的保护基如千基，X表示键以及Li表示合适的离去基团如溴。步骤(i)一般包括使用碱如氬化钠，在合适的溶剂如二曱基曱酰胺中，在 合适的温度如方法(d)中所述的在60-70 。C下加热。式(II)的化合物其中112是芳基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、芳基-杂环基、 杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂芳基或杂芳基-杂环基以及X是-CH2-可以 如上所述制备，使用式(V)的化合物其中W是-芳基、-芳基-芳基、-芳基-杂 芳基、-芳基-杂环基、-杂芳基、-杂芳基-芳基、-杂芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基、-杂环基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基或-杂环基-杂环基以及X 是-CH2-基团。式(v)的化合物其中pe是-芳基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环基、-杂芳基、-杂芳基-芳基、-杂芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基、-杂环基、-杂环基-芳基、-杂环基—杂芳基或-杂环基-杂环基以及X是-CH2-基团可以根据 以下方案制备<formula>formula see original document page 21</formula>步骤(i) N-(IV) (V)其中P'表示合适的保护基如千基，X表示-CH2-以及L!表示合适的离去基团如溴。步骤(i)一般包括使用碱如氬化钠，在合适的溶剂如二曱基曱酰胺中，在 合适的温度如方法(e)中所述的在60-70。C下加热。式(V)的化合物其中RS和X如上所定义，或者可以根据以下方案制备<formula>formula see original document page 22</formula>
(V) (XIII) 其中P'表示合适的保护基如l，l-二曱基乙基羧酸酯，其中R3和X如上
所定义以及其中-OTf表示三氟曱磺酸酯基。
其中R、X-HN-NH2是盐酸盐，步骤(i)一般包括使用碱如三乙胺在合适 的溶剂如叔丁醇中，以及在合适的温度如回流下。
步骤(ii)包括与二异丙基乙胺和U, 1 -三氟-N-苯基-N-[(三氟曱基)磺酰基] 曱磺酰胺在合适的溶剂如二氯曱烷中在合适的温度如回流下反应。
步骤(iii)包括用碱(例如，三乙胺)在合适的催化剂如钇/碳存在下，在合 适的溶剂如乙酸乙酯和曱醇的混合物中，在合适的温度如室温下，以及在氲 压如一大气压氢气下处理。
式(VI)的化合物可以根据以下方案制备，其中P'表示合适的保护基如
<formula>formula see original document page 22</formula>
步骤(i)是脱保护反应。当P'是千基时，步骤(i)可以使用合适的催化剂如钯/碳，在合适的溶剂如乙醇中，在氢气压力如一个大气压的氢气中进行。 步骤(ii)可以如上面方法(a)中所述那样进行。
式(VII)和(XI)的化合物可以如Synthetic Communications(1992), 22(9): 1249-58中所述制备。式(III)的化合物可以根据DE 3105858进行制备。
式(X)的化合物，R"K)， R'-L2， R2-X-B(OH)2(其中X表示键)，R2-X-L)(其 中X表示键或-CH2-)和R、X-HN-NH2(其中X和R2如上所定义)或者是市场 上可买到的或者可以由市场上可买到的化合物使用标准方法进行制备。
式(I)的化合物及它们药学上可接受的盐对于组胺H3受体具有亲和力并 且是组胺H3受体的拮抗剂和/或反激动剂，并且被认为在治疗神经病中有用， 所述神经病包括阿尔茨海默氏病、痴呆(包括莱维(Lewy)体痴呆和血管性痴 呆)、与年龄有关的记忆功能障碍、轻度认知缺损、认知缺失、癫痫症、神 经性源疼痛包括神经痛、神经炎和背痛、以及炎性痛包括骨关节炎、类风湿 性关节炎、急性炎性痛和背痛、偏头痛、帕金森氏病、多发性硬化、中风和 睡眠障碍(包括嗜眠病和与帕金森氏病有关的睡眠不足)；精神错乱包括精神
分裂症(特别是精神分裂症的认知缺失)、注意力缺陷多动症、抑郁症、焦虑 和成瘾；以及其它疾病包括肥胖症和胃肠障碍。
还将可以理解，希望式(I)的化合物相对于其它组胺受体亚型如组胺Hl 受体来说，对组胺H3受体是具选择性的。通常，本发明化合物对H3的选 择性至少是对H1的IO倍，例如至少100倍的选择性。
因此，本发明也提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用作治疗或 预防上述疾病的治疗性物质，特别是在疾病例如阿尔茨海默氏病及相关神经 变性疾病中的认知缺损。
给予患者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另 一方面中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备 用于治疗上述疾病的药物中的用途。
当用作治疗时，式(I)的化合物通常以标准药物组合物的形式被配制。这 些组合物可以使用标准方法制备。
因此，本发明还提供用于治疗上述疾病的药物组合物，其包含式(I)的化 合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
式(I)的化合物可以与其它治疗剂联合使用，例如在阿尔茨海默氏病的疾 病改善或症状治疗中据称有用的药物。这些其它治疗剂的合适实例可以是已 知改善胆碱能传递的试剂，例如5-H丁6拮抗剂、Ml毒蕈碱激动剂、M2毒蕈 碱拮抗剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。当本发明的化合物与其它治疗剂联合用药 时，所述的化合物可以通过任何方便的途径依次或同时给药。
因此，另一方面，本发明提供了组合，其包含式(I)的化合物或其药学上 可接受的衍生物以及其它的治疗剂或药剂。
上面所指的组合可以方便地以药物制剂的形式存在，因此，包含如上所 定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另 一方面。这些组合的单个组分可以依次或同时在单个药物制剂或混合药物制 剂中通过任何方便的途径给药。
当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与第二种对相同疾病状态 的活性治疗剂联合使用时，每种化合物的剂量可以不同于化合物单独使用时 的剂量。本领域技术人员可以很容易地知道适宜的剂量。
本发明的药物组合物，其可以通过合适地在环境温度下和常压下掺合制 备，通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，因此，可以以片剂、胶嚢、口服 液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可复水粉剂、可注射或输液溶液或悬浮液 或栓剂的形式存在。可口服给药的组合物通常是优选的。
对于口服给药的片剂和胶嚢可以是单位剂型，并且可以含有常规赋形 剂，例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂和可接受的润湿剂。所述的 片剂可以根据普通药物实践中公知的方法包衣。
口服液体制剂例如可以以含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂 的形式，或可以以在使用前用水或其它合适的载体重新构对的干燥产品的形 式存在。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如悬浮剂、乳化剂、非水载体 (其可以包括食用油)、防腐剂，以及，如果需要的话，常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药，流体单位剂型使用本发明的化合物或其药学上可接受 的盐和无菌载体进行制备。所述化合物，取决于所使用的载体和浓度，可以 是悬浮或溶于所述载体中。在制备溶液中，为注射用可以将所述化合物溶解， 过滤杀菌，然后填充到合适的玻璃瓶或安瓿剂中并密封。有利地，佐剂例如 局部麻醉剂、防腐剂和緩冲剂可以溶于载体中。为了增加稳定性，在填充到瓶中并在真空中除去水后，可将组合物冷冻。肠胃外悬浮液以基本相同的方 式制备，除将化合物悬浮在载体而不是溶解以外，并且不能通过过滤杀菌。 悬浮在无菌载体中以前，化合物可以通过暴露于环氧乙烷中进行杀菌。有利
所述的组合物可以含有0.1%-99%重量，优选10-60%重量的活性物质，
其取决于给药方法。在治疗上述疾病中使用的化合物的剂量将随疾病的严重 程度、患者的体重以及其它类似的因素而改变。然而，作为一般性指导，合
适的单位剂量可以是0.05-1000 mg,更合适地0.1-200 mg，以及甚至更合适 地1.0-200mg。 一方面，合适的单位剂量将为0.1-50 mg。这些单位剂量可以 一天给药一次以上，例如一天两次或三次。这些治疗可以持续数周或数月。
使用下面的实施例说明本发明化合物的制备。
描述1
l-(苯基曱基)六氢-4H-氮杂萆-4-酮盐酸盐(Dl) 方法A
将六氬—4H-氮杂萆-4-酮盐酸盐(10g, 66.9mmol);(可以如Synthetic Communications(1992)， 22(9)， 1249-58中所述制备)悬浮在二氯曱烷(100ml) 中，加入三乙胺(9.31ml， 66.9mmo1)，接着加入苯曱醛(68ml， 0.669mol)。混 合物在室温下在氩气中搅拌30分钟，然后在冰中冷却，同时分批加入三乙 酰氧基硼氢化钠(17g， 80mmo1)。将混合物搅拌并让其达到室温，然后搅拌2 小时。加入2M氬氧化钠溶液(80ml)，分离层，接着水层用二氯曱烷(x2)萃取。 合并的有机萃取液蒸发至一半体积，然后用2M盐酸(2xl00ml)萃取。用50% 氢氧化钠溶液将水层变为碱性，然后用二氯曱烷(x2)萃取。合并的有机萃取 液通过硫酸镁干燥，蒸发，得到标题化合物(D1)。 & NMR(DMSO-d6)5 1.99-2.02(1H, m), 2.14-2.24(1H， m), 2.51-2.53(1H, m) 2.58-2.70(2H, m) 3.05-3.13(lH, s) 3.18-3.37(2H， m), 3.48-3.51(2H， m), 4,37(2H， d) 7.46-7.47(3H， m) 7.65-7.67(2H， m) 11.35(1H， bs).
方法B
将六氪-4H-氮杂萆-4-酉同盐酸盐(5g, 33.4mmol);(可以如Synthetic Communications(1992)， 22(9)， 1249-58中所述制备)在二氯曱烷(50ml)中的 悬浮液用苯曱醛(34ml， 33.4mmol)和三乙胺(4.66ml， 33.4mmol)处理，接着 在室温下将其搅拌约10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.6g， 50.1mmo1),接着将混合物在室温下搅拌4小时。其后，反应用2M的NaOH溶液( 50ml) 淬灭，并且用二氯曱烷(2x200ml)萃取，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发 并用硅胶柱色语提纯，用2M氨在曱醇和二氯曱烷(0-4。/。)中的混合物洗脱。 使用1.1当量的1M的HC1在乙醚中形成HC1盐，得到标题化合物(D1)。 MS(ES+)m/e 204[M+H]+. 描述21 -(苯基曱基)六氢-4H-氮杂萆-4-酉同(D2)将六氢-4H-氮杂萆-4-酮盐酸盐(10g， 66.9mmol);(可以如Synthetic Communications(1992)， 22(9)， 1249-58中所述制备)悬浮在二氯曱烷(100ml) 中，加入三乙胺(9.31ml， 66.9mmo1)，接着加入苯曱醛(68ml， O扁mol)。混 合物在室温下在氩气中搅拌30分钟，然后在冰中冷却，同时分批加入三乙 酰氧基硼氢化钠(17g， 80mmo1)。将混合物搅拌并让其达到室温，然后搅拌2 小时。加入2M氬氧化钠溶液(80ml)，分离层，接着水层用二氯曱烷(x2)萃取。 合并的有机萃取液蒸发至一半体积，然后用2M盐酸(2xl00ml)萃取。用50% 氮氧化钠溶液将水层变为碱性，然后用二氯曱烷(x2)萃取。合并的有机萃取 液通过硫酸《美干燥，蒸发，得到标题化合物(D2)。 NMR(CDC13)5 1.82-1.88(2H， m), 2.52-2.55(2H， m)， 2.59-2.62(2H, m) 2.71-2.76(4H， m) 3.65(1H， s) 7.23-7.33(5H, m).描述35-氯-l-(苯基曱基)-2，3，6，7-四氢-lH-氮杂箪-4-曱醛(D3) 方法A在氩气中，将二曱基甲酰胺(6.4ml， 83.5mmol)加入到二氯曱烷(90ml)中 并冷却至0。C。滴加三氯氧磷(6.24ml， 67.05mmo1),接着将混合物在0。C下 搅拌2小时。在(TC下，在10分钟内，将l-(苯基曱基)六氢-4H-氮杂革-4-酮盐酸盐(可以如描述1中所述制备)(10g， 41.72mmol)分批加入至上述混合 物中。混合物在0。C下搅拌45分钟，然后将其温热至室温并搅拌过夜。将反 应分批倾倒在乙酸钠(100g)的水溶液(800ml)中。用2M氢氧化钠溶液将所得 混合物调节到pH 10,然后分离。水层用二氯曱烷(x2)萃取，合并的有机萃 取液用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发得到标题化合物，其可以在没有进 一步提纯的情况下就使用(D3)。 MS(ES+)m/e 250, 252[M+H]+方法B在氩气中，将二曱基甲酰胺(10.11ml， 132mmol)加入到二氯曱烷(140ml) 中并冷却至0。C。滴加三氯氧磷(9.87ml， 106mmo1)，接着将混合物在0。C下 搅拌2小时。将l-(苯基甲基)六氢-4H-氮杂革-4-酮(可以如描述2中所述制 备)(13.4g， 65.95mmol)溶于二氯曱烷(40m)中，接着在O"C下在10分钟内将 其滴加至上述混合物中。混合物在0。C下搅拌45分钟，然后将其温热至室温 并搅拌过夜。将反应分批倾倒在乙酸钠(130g)的水溶液(ll)中。用2M氢氧化 钠溶液将所得混合物调节到pH 10，然后分离。水层用二氯曱烷(x2)萃取， 合并的有机萃取液用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发得到标题化合物，其 可以在没有进一步提纯的情况下就使用(D3)。 MS(ES+)m/e 250, 252[M+H]+方法C在冰浴中，向二甲基曱酰胺(385 |iL， 5mmol)在无水二氯曱烷(6 ml)中的 溶液中非常緩慢加入三氯氧磷(374 ^L， 4mmo1)。所得混合物在冰浴中搅拌3 小时。其后，分批加入l-(苯基曱基)六氢-4H-氮杂萆-4-酮盐酸盐(可以如描述1 中所述制备)(600mg， 2.5mmo1)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二 天，将混合物緩慢加入至剧烈搅拌下的乙酸钠(6g， 73.2mol)在冰-水(60ml)中 的混合物中。通过使用2M的NaOH将所得混合物调节到pH 10，然后用二氯 曱烷(3x60 ml)萃取。合并有机层，接着用NaHC03和盐水洗涤，通过MgS04 干燥并蒸发。所得标题化合物的粗混合物可以在没有进一步提纯的情况下就使 用(D3); MS(ES+)m/e 250[M+H]+.描述45-氯-l-(苯基甲基)-2，3，6,7-四氢-lH-氮杂萆-4-甲醛肟(D4)5- 氯-l-(苯基曱基)-2，3，6,7-四氢-lH-氮杂萆-4-曱醛(可以如描述3中所述 制备)(11.6g, 46.5mmol)在乙醇(100ml)中的溶液与盐酸羟胺(3.23g, 46.5mmo1) 一起在室温下搅拌72小时。通过蒸发除去乙醇，将残余物在乙酸乙酯和碳 酸氢钠饱和溶液之间进行分配。所述的乙酸乙酯用水和盐水洗涤，然后干燥， 蒸发，得到标题化合物(D4); MS(ES+)m/e 265和267[M+H〗+.描述56- (苯基曱基)-2，4，5，6，7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(D5) 方法A向5-氯-l-(苯基曱基)-2,3,6,7-四氢-lH-氮杂萆-4-曱醛(可以如描述3中所 述制备)(10.4g, 41.8mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入催化量的2M盐酸(5滴)，接着加入水合肼(2.43ml， 50.2mmol)。将所得混合物在回流下加热48 小时，然后在真空中进行浓缩。所得粗混合物用水稀释，用碳酸氬钠的饱和 溶液碱化，接着萃取到乙酸乙酯中。合并萃取液，用盐水洗涤，通过硫酸镁 干燥，并在真空中进行浓缩。产物用硅胶色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯甲 烷(2-4%)中的混合物洗脱，得到标题化合物(D5)。 MS(ES+)m/e 228[M+H]+. 方法B将5-氯-l-(苯基曱基)-2,3,6，7-四氲-lH-氮杂革-4-曱醛(可以如描述3中所 述制备)(大概41.72mmo1)、水合肼(2.23ml， 45.89mmol)和2M盐酸(5滴)在乙 醇(1 OOml)中搅拌，并加热回流76小时。蒸除溶剂，残余物在乙酸乙酯和水 之间进行分配，通过加入碳酸氢钠使其变为碱性。水相用乙酸乙酯萃取，合 并的有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发。残余物用快速色谱法提纯， 用2-4%的2M氨在曱醇/二氯曱烷中洗脱，得到标题化合物(D5)。MS(ES+)m/e 228[M+H]+方法C向5-氯-l-(苯基曱基)-2，3,6,7-四氲-lH-氮杂萆-4-曱醛肟(可以如描述4中 所述制备)(400mg， 1.51mmol)在乙醇(8ml)和盐酸(4滴)中的悬浮液中加入水 合肼(8ml)。所得悬浮液在回流下加热过周末。将混合物冷却至室溫，并用过 量丙酮处理。用2xl00ml乙酸乙酯萃取。水层用碳酸氬钠溶液碱化，接着用 乙酸乙酯再萃取。将合并的萃取液干燥，蒸发，接着溶于二氯曱烷中并施加 到两根10gSCX柱上，用曱醇洗脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并碱 性馏分，蒸发，用柱色谱提纯，用2M氨在曱醇和二氯曱烷(0-5。/。)中的混合 物洗脱，得到产物(D5); MS(ES+)m/e 228[M+H]+.方法D向5-氯-l-(苯基曱基)-2，3,6,7-四氬-lH-氮杂革-4-曱醛肟(可以如描述4中 所述制备)(200mg, 0.76mmol)在乙醇(2ml)和盐酸(1滴)中的悬浮液中加入水 合肼(2ml)。所得悬浮液加热回流15分钟，然后过夜。加入另外的2ml的水 合肼，并继续回流1小时。将反应混合物冷却，用丙酮淬灭，用水洗涤并再 用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的萃取液通过硫酸镁干燥，用柱色谱提纯， 用2M氨在曱醇和二氯曱烷(0-3%)中的混合物洗脱，得到产物(D5); 'H-NMR(MeOD) 2.68-2.70(2H, m)， 2.78(4H, m)， 2.84-2.87(2H, m)， 3.80(2H,s)， 7.23-7.27(2H， m), 7.31-7.34(2H, m)， 7.38-7.40(2H, m).方法E5-氯-l-(苯基曱基)-2,3，6,7-四氢-lH-氮杂萆-4-曱醛(可以如描述3中所述 制备)(10.41g， 41.8mmol)在乙醇(30ml)和盐酸(5滴)中的溶液用水合肼 (2.43ml， 50.2mmol)处理，接着在回流下加热过夜。蒸发反应混合物，得到 一种粘稠油，将该粘稠油再溶解在乙醇(30ml)中，接着在回流下总共加热27 小时。冷却至室温后，将混合物蒸发，溶于水和乙酸乙酯中，用碳酸氬钠碱 化，然后用乙酸乙酯萃取(3xl50ml)。合并的萃取液用盐水洗涤，通过疏酸镁 干燥，蒸发，用柱色谱提纯，用2M氨在曱醇和二氯曱烷(2-4。/。)中的混合物 洗脱，得到产物(D5); MS(ES+)m/e228[M+H]+,方法F5-氯-l-(苯基曱基)-2,3，6，7-四氢-lH-氮杂萆-4-曱醛(可以如描述3中所述 制备)(1.73g, 6.95mmol)在乙醇(10ml)中的溶液用水合肼(0.37ml， 7.64mmo1) 处理，接着在回流下加热18小时，然后再在回流下加热2天。冷却至室温 后，过滤混合物，将滤液蒸发并溶于水中。用碳酸氢钠将pH值调节到8， 接着用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液通过硫酸镁干燥，蒸发，用柱色谱提纯， 用2M氨在曱醇和二氯曱烷(2-4%)中的混合物洗脱，得到产物(D5); MS(ES+)m/e 228[M+H]+.方法G向5-氯-l-(苯基曱基)-2，3，6,7-四氢-lH-氮杂萆-4-曱醛(可以如描述3中所 述制备)(500mg， 0.2mmol)在乙醇(5ml)和2M的HC1(3滴)中的溶液中緩慢加入 水合肼(106(iL， 2.2mmo1)。所得混合物在氩气中回流过夜。第二天，将混合 物蒸发至干，溶于40 ml水中，用碳酸氢钠调节到pH 8，然后用3x50 mL的 乙酸乙酯萃取。合并有机层，然后用盐水洗涤，通过MgS04干燥并蒸发。所 得粗产物用硅胶色谱提纯，得到标题产物(D5); MS(ES+)m/e 228[M+H]+和 7-(苯基曱基)-2，4,5,6，7,8-六氢吡唑并[3,4-c]氮杂萆为(85:15)混合物。描述62，4,5,6,7，8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆盐酸盐(D6)在氩气中，将6-(苯基曱基)-2，4,5，6，7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪(可以如 描述5中所述制备)(5.52g， 24.29mmol)溶于乙醇(70ml)中，接着加入2M盐 酸(12.2ml， 24.4mmo1)，接着加入50%湿10。/o钯/碳催化剂(lg)。混合物在一 大气压的氢气中搅拌18小时。过滤催化剂，蒸发滤液，得到标题化合物(D6)。MS(ES+)m/e[M+H]+ 描述72，4,5,6,7,8-六氢吡唑并[3,4-(1]氮杂萆(07) 方法A将6-(苯基曱基)-2,4,5，6,7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如描述5中所 述制备)(3卯mg， 1.72mmol)溶于乙醇(8ml)中，用钯(100mg， 10%在炭上)处 理，接着将反应混合物在室温下在氢气下(常压)搅拌18小时。混合物通过硅 藻土过滤，滤液在减压下蒸除，得到标题化合物(D7)。 MS(ES+)m/e 138[M+H]+.方法B将6-(苯基曱基)-2,4,5,6,7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如描述5中所 述制备)(2.8g， 12.3mmol)溶于乙醇中，用4巴/碳(718mg， 1.23mmol)处理，接 着在常压和室温下氬化42小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液在减压下蒸 除，得到产物(D7); MS(ES+)m/e 138[M+H]+.方法C1,1-二曱基乙基4，5，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪-6(2H)-羧酸酯(可以如 描述9中所述制备)(1.4g， 5.9mmol)在二氯曱烷(2ml)中用三氟乙酸(2ml)处理。 l小时后，将混合物浓缩，溶于曱醇中并应用于SCX离子交换柱上，接着用 曱醇洗涤，然后用2M氨的曱醇溶液洗涤。然后，合并并减少含氨馏分，所 得残余物用硅胶色谱分离，用1:99上升至20:80的2M氨在曱醇和二氯曱烷 中的混合物洗脱，得到标题化合物(D7); (MS(ES+):[M+H]+m/z 138.12描述8U-二甲基乙基4-曱酰基-5-氧代六氢-lH-氮杂箪-l-羧酸酯(D8) 在-78。C下，U-二曱基乙基4-氧代六氢-lH-氮杂萆-l-羧酸酉旨(例如购自 Magic Chemicals)(2.0g, 9.4mmol)在四氢呋喃中用二异丙基氨基锂(4.7ml， 9.4mmol)在四氬呋喃中的2M溶液处理。20分钟后，加入纯的曱酸乙酯(0.7g， 9.4mmo1)，接着将反应混合物温热至室温。2小时后，将反应猝灭，倒入到 水中并用乙酸乙酯萃取几次。然后，将合并的有机层干燥，在真空浓缩，得 到标题化合物，其可以在没有进一 步提纯的情况下就使用(D8)。 描述91,l-二曱基乙基4,5，7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(D9)方法A将2A5,6,7，8-六氬吡唑并[3,4-d]氮杂革盐酸盐(可以如描述6中所述制 备)(4.1g， 23.58mmol)悬浮在1:1四氬呋喃和二曱基曱酰胺(100ml)中，接着 冷却至0°C。加入三乙胺(6.6ml， 47.16ml)，接着加入焦碳酸二叔丁酯 (di-tert-butyl dicarbonate ) (5.14g， 23.58mmo1)。将混合物搅拌并在2小时内 让其温热至室温，然后蒸发。将残余物溶于乙醚中，接着用水(x3)洗涤。有 机层通过硫酸镁干燥，接着蒸发。残余物用快速色镨法提纯，用2-4。/。的2M 氨在曱醇/二氯曱烷中洗脱，得到标题化合物(D9)。 MS(ES+)m/e 182[M-tBu]+方法B将2A5,6,7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如描述7中所述制 备)(250mg， 1.82mmol)悬浮在四氢呋喃(5ml)中，用三乙胺(0.25ml， 1.82mmo1) 和焦碳酸二(l,l-二曱基乙基)酯(bis(l,l-dimethylethyl) dicarbonate ) (397mg， 1.82mmol)处理，接着将所得混合物在氩气中在室温下搅拌2小时。在减压 下除去溶剂，产物用硅胶色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷(2-5。/。)中的混 合物洗脱，得到标题化合物(D9)。 MS(ES+)m/e 182[M-tBu]+方法C2，4,5,6,7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如描述7中所述制备)(800mg， 5.84mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液用三乙胺(815 |aL, 5.84mmol)和焦碳酸 二(l,l-二甲基乙基)酯(1.27g, 5.84mmol)处理，然后在氩气中在室温下搅拌2 小时。在真空中蒸除溶剂后，残余物用硅胶色语提纯，用2M氨在曱醇/二氯 曱烷(0-10%)中的混合物洗脱，得到标题化合物(D9) 。 MS(ES+)m/e 238[M+H]+方法D1,1-二曱基乙基4-曱酰基-5-氧代六氢-lH-氮杂萆-l-羧酸酯(可以如描述 8中所述制备)(粗物质，约9.4mmol)在乙醇(20ml)中用水合肼(1.4g， 30mmo1)处理。混合物在回流下加热2小时，接着冷却至室温并在真空浓缩。然后， 粗产物在硅胶上提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(D9); (MS(ES+):[M+H]+ m/z 238.18 描述101,1-二曱基乙基2-(4-氰基苯基)-4,5，7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(Dio;)1,1-二曱基乙基4,5，7,8-四氲吡唑并[3，4-d]氮杂箪-6(2H)-羧酸酯(可以如 描述9中所述制备)(1.80g, 7.58mmo1)、 4-氰基苯基硼酸(2.23g， 15.16mmol; 例如购自Aldrich)、乙酸铜(II)(4.15g， 22.76mmo1)、吡啶(1.21ml， 15.16mmo1) 和粉末状4A分子筛(5.33g)在二氯曱烷(80ml)中在室温下在空气中搅拌40小 时。混合物通过硅藻土垫过滤，接着将滤液蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中， 溶液用5。/。碳酸氢钠溶液(x3)洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发。残余物用快速色 i普法提纯，用10-40%乙酸乙酯在正戊烷中洗脱，得到标题化合物(DIO)。 MS(ES+)m/e 339[M+H]+描述114-(5,6，7，8-四氢吡唑并[3，4-司氮杂萆-2(4印-基)苄腈(011) 将1,1-二曱基乙基2-(4-氰基苯基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂 萆-6(2H)-羧酸酉旨(可以如描述10中所述制备)(150mg， 0.443mmol)溶于1，4-二噁烷(lml)中，接着加入4M氯化氢的1，4-二噁烷(3ml)溶液。将混合物在室 温下搅拌2小时。加入曱醇，混合物在10gSCX柱上提纯，起初用曱醇洗脱， 然后用在曱醇中的2M氨洗脱。蒸发碱性馏分，得到标题化合物(Dll)。 MS(ES+)m/e 239[M+H]+ 描述121,1-二曱基乙基2-(4-溴苯基)-4,5,7，8-四氢吡唑并[3,4-(1]氮杂箪-6(2 0-羧 酸酯(D12) 方法A1,1-二甲基乙基4，5,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪-6pH)-羧酸酉旨(可以如 描述9中所述制备)(964mg, 4.06mmo1)、 4-溴苯基硼酸(1.64g， 8.12mmol; 例如购自Aldrich)、乙酸铜(II)(2.22g， 12.18mmo1)、吡啶(0.646ml， 8.12mmo1) 和粉末状4A分子筛(2.85g)在二氯曱烷(40ml)中在室温下在空气中搅拌64小 时。混合物通过硅藻土垫过滤，接着将滤液蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中， 溶液用5。/。碳酸氢钠溶液(x2)洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发。残余物用快速色 谱法提纯，用10-30%乙酸乙酯在正戊烷中洗脱，得到标题化合物(D12)。 MS(ES+)m/e 392， 394[M+H]+方法B1,1-二曱基乙基4，5，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(可以如 描述9中所述制备)(254mg， 1.07mmo1)、 (4-溴苯基)硼酸(431mg， 2.14mmol;例如购自Aldrich)、乙酸铜(583mg， 3.21mmol)、吡。定(0.17ml， 2.14mmol)和 4A分子筛(0.75g)在二氯曱烷(10ml)中加在一起，然后将所得混合物在室温下 在空气中搅拌18小时。将混合物在40。C下加热7小时。将混合物冷却至室 温，然后搅拌18小时。将混合物通过硅藻土过滤并蒸除溶剂。将残余物溶 于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离乙酸乙酯层，通过^5克酸^:干 燥并蒸发。产物用柱色谱提纯，用乙酸乙S旨/戊烷的混合物(1:9至l:4)洗脱， 得到标题化合物(D12)。 MS(ES+)m/e 392和394[M+H]+ 方法C将1,1-二曱基乙基4，5，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(可以 如描述9中所述制备)(900mg， 3.8mmo1)、 4-溴苯基硼酸(1.5g, 7.6mmol;例 如购自Aldrich)、乙酸铜(2.06g, 11.4mmo1)、分子筛(4A， 3.5g)和吡啶(614(iL， 7.6mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液在大气中在室温下搅拌60小时。然后， 混合物通过硅藻土垫过滤，用曱醇洗涤。在真空中蒸除溶剂。将残余物导入 到乙酸乙酯中并用5M碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水洗涤，然后通过硫酸镁干 燥，在真空中蒸发。所得残余物用硅胶色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷 (0-5%)中的混合物洗脱，接着进一步进行硅胶色谱分离，用乙酸乙酯在己烷 (10-20%)中的混合物洗脱，得到标题化合物(D12)。 MS(ES+)m/e 336和 338[M-tBu]+,描述131-(5-溴-2-口比啶基)-2-吡咯烷酮(03) 方法A在0。C下，向2-吡咯烷酮(797jLiL, 10.4mmol)在二曱基曱酰胺(10ml)中的 溶液中分批加入氢化钠(60% wt.在油中，416mg， 10.4mmo1)。将反应混合物 在室温下搅拌30分钟，接着加入5-溴-2-氯吡啶(1.00g, 5.20mmol)在二曱基 曱酰胺(2ml)中的溶液。将所得混合物温热至室温18小时，然后在50 。C下加 热l小时，然后在80。C下再加热1.5小时。加入曱醇和水，接着将混合物萃 取到二氯曱烷中，通过硫酸镁干燥，接着在真空中进行浓缩。产物用硅胶色 谦提纯，用乙酸乙酯和戊烷(0-50%)的混合物洗脱，得到标题化合物。 (D13)MS(ES+)m/e 241和243[M+H]+.方法B在0。C下，向吡咯烷酮(0.797ml， 10.4mmol)在二曱基曱酰胺(10ml)中的溶液中分批加入氩化钠(60% wt在油中，416mg， 10.4mmo1)。将所得混合物 在0。C下搅拌30分钟。加入5-溴-2-氯吡啶(1.00g， 5.20mmol)在二曱基曱酰 胺(2ml)中的溶液，接着将所得混合物温热至室温过夜。然后，将混合物在 50。C下加热l小时，然后在80。C下加热1.5小时。冷却至室温后，混合物用 曱醇和水淬灭，用二氯曱烷(3xl00ml)萃取，接着通过硫酸镁干燥。粗混合物 用柱色谱提纯，用乙酸乙酯和戊烷(0-50%)的混合物洗脱，得到产物(D13); MS(ES+)m/e 241和243[M+H]+ 描述142-(4-溴苯基)-6-(苯基曱基)-2,4，5，6，7,8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂革(D14) 方法A将6-(苯基曱基)-2,4,5,6，7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪(可以如描述5中所 述制备)(500mg， 2,20mmo1)、 (4-溴苯基)硼酸(885mg, 4.40mmol;例如购自 Aldrich)、乙酸铜(1.19g, 6.60mmo1)、吡。定(0.36ml， 4.40mmol)和分子筛(l.5g) 在二氯曱烷(20ml)中的混合物在室温下在烧瓶中在空气中搅拌48小时，然后 再搅拌4天。反应混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯曱烷和甲醇洗涤。将滤 液蒸发，再溶于曱醇中并通过10gSCX柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨的甲 醇溶液洗脱。粗混合物用反相色语提纯，用乙腈和水(5-100%)的混合物洗脱， 得到产物(D14); MS(ES+)m/e 382和384[M+H]+.方法B6-(苯基曱基)-2，4,5，6,7，8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆(可以如描述5中所述 制备)(50mg， 0.22 mmol)、4-溴苯基硼酸(88 mg， 0.44 mmol;例如购自Aldrich)、 乙酸铜(11)(120 mg, 0.66 mmol)和吡啶(35pL， 0.44 mmol)和4A分子筛(150 mg) 在室温下在空气中搅拌72小时。然后，将所得粗物质加载到lg预平衡的离 子交换柱(SCX)上，用曱醇和在曱醇中的2M氨洗脱。蒸发碱性馏分，所得 粗物质用反相色语提纯，得到曱酸盐形式的标题化合物。将此产物加载到lg 预平衡的离子交换柱(SCX)上，用曱醇和在甲醇中的2M氨洗脱。合并碱性 馏分，蒸发，得到标题产物(D14); MS(ES+)m/e 382/384[M+H]+描述152-(6-溴-3-吡啶基)-6-(苯基曱基)-2,4，5,6,7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂 萆(D15)将6-(苯基曱基)-2,4,5，6，7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如描述5中所述制备)(200mg， 0.88mmol)、 (6-溴-3-吡咬基)硼酸(355mg, l'76mmo1)、乙酸 铜(478mg, 2.64mmo1)、吡咬(0.142ml, 1.76mmol)和分子筛(600mg)在二氯曱 烷(10ml)中的混合物在室温下在烧瓶中在空气中搅拌240小时。反应混合物 通过硅藻土垫过滤，用二氯曱烷和曱醇洗涤。将滤液蒸发，再溶于甲醇中并 通过10gSCX柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱醇溶液洗脱。合并碱性馏 分，蒸发，用柱色谱提纯，用2M氨在曱醇和二氯曱烷(0-10。/。)中的混合物洗 脱。不纯产物用反相色语再提纯，用乙腈和水(5-100%和3-60%)的混合物洗 脱，得到产物(D15); MS(ES+)m/e383和385[M+H]+. 描述16l-(5-[6-(苯基曱基)-5，6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基]-2-吡啶 基》-2-吡咯烷酮(D16) 方法A6-(苯基甲基)-2,4,5，6，7,8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆(可以如描述5中所述 制备)(40.0mg, 0.18mmo1)、 1-(5-溴-2-。比啶基)-2-吡咯烷酮(可以如描述13中 所述制备)(48.0mg， 0.20mmo1)、碘化亚铜(I)(10.0mg， 0.05mmo1)、反-l，2-二 氨基环己烷(6]al， 0.05mmol)和K3P04(137mg， 0.65mmol)的混合物悬浮在二 噁烷(3ml)中，接着在氩气中在140。C加热18小时。粗混合物用曱醇稀释， 施加于SCX柱(Varian bond-elute， 5g)上并用曱醇洗涤，接着用2M氨/曱醇 的混合物洗涤。合并碱性馏分，蒸发，用硅胶柱色谱进一步提纯，用2M氨 在曱醇/ 二氯曱烷(0-5%)中的混合物洗脱，得到标题化合物(D 16)。 MS(ES+)m/e 388[M+H]+.方法B6-(苯基甲基)-2,4,5,6，7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如描述5中所述 制备)(40.0mg, 0.18mmo1)、 1-(5-溴-2-他啶基)-2-吡咯烷酮(可以如描述13中 所述制备)(48.0mg， 0.20mmo1)、碟化亚铜(10.0mg， 0.05mmo1)、 (1R,2R)-1,2-环己烷二胺(6.00(il， 0.05mmol)和磷酸钾(137mg, 0.65mmol)在二噁烷(3ml) 中的混合物在回流下加热过夜，然后将其冷却过周末。将混合物用曱醇稀释 并通过5g SCX柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱醇溶液洗脱。合并碱性 馏分，蒸发，用柱色谱提纯，用2M氨在甲醇和二氯甲烷(0-5。/。)中的混合物 洗脱，得到产物(D16); MS(ES+)m/e 388[M+H]+.方法C将2-(6-澳-3-吡啶基)-6-(苯基曱基)-2，4，5,6,7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂 萆(可以如描述15中所述制备)(40mg, O.lOmmol)、 2-吡咯烷酮(15pl, 0.20mmo1)、碳酸钾(41mg， 0.3Ommo1)、橫化亚铜(I)(6mg, 0.03mmol)和N,N'-二曱基-l，2-乙二胺(4^d, 0.03mmol)在二噁烷(4ml)中的混合物加热回流24小 时。再次加入相同量的2-吡咯烷酮、碘化亚铜(I)和N,N'-二曱基-l，2-乙二胺， 接着将混合物加热回流2小时。在真空中蒸除溶剂后，残余物用SCX柱提 纯，接着进行硅胶色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯甲烷(0-10%)中的混合物 洗脱。用2M氨在曱醇/二氯曱烷(0-7.5。/。)中的混合物重复洗脱柱子，得到标 题化合物(D16)。 MS(ES+)m/e 388[M+H]+描述17l，l-二曱基乙基2-(6-溴-3-p比啶基)-4,5,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂 革-6(2H)-羧酸酯(D17)1,1-二曱基乙基4,5，7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(可以如 描述9中所述制备)(207mg, 0.87mmo1)、 (6-溴-3-吡啶基)硼酸(204mg, 1.74mmo1)、乙酸铜(472mg， 2.61mmo1)、吡啶(140|^1， 1.74mmol)和分子筛(4A， 750mg)在二氯曱烷(10ml)中的混合物在空气中搅拌8天。然后，粗混合物通 过硅藻土垫过滤，用二氯曱烷和氨洗涤。在真空中蒸发后，残余物用SCX 柱提纯，首先用曱醇洗脱，然后用在曱醇中的2M氨洗脱。合并含产物的曱 醇馏分，接着在真空中蒸发。然后，残余物用硅胶柱色谱提纯，用己烷在乙 酸乙酯中(10:1至l:l)的混合物洗脱，得到标题化合物(D17)。MS(ES+)m/e 393 和395[M+H]+.描述181 ， 1 -二曱基乙基2-[6-(2-氧代-1 -他咯烷基)-3-吡啶基]-4，5,7,8-四氬吡唑并 [3 ，4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(D 18)1,1 - 二曱基乙基2-(6-溴-3-吡啶基)-4，5,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂 萆-6(2H)-羧酸酉旨(可以如描述17中所述制备)(73 mg, 0.19 mmol)、 Cul(ll mg， 0.06 mmol)、 K2C03(92 mg, 0.67 mmol)、 二噁烷(3.7 ml)、 N,N'-二曱基-l,2-乙二胺(0.006 mL, 0.06 mmol)和2-吡咯烷酮(0.028 mL, 0.37 mmol)的混合物 混合一起并在氩气中加热回流10min,然后在此温度下保持12.5 h。再经过 1.5 h后，加入更多的Cul(0.3 eq)、 K2C03(3.6叫)、N，N'-二甲基-l，2-乙二胺(0.3 叫)和2-吡咯烷酮(2叫)，接着将混合物在回流下再加热2.乃h。然后，将混合物冷却并在此温度下静置77h。然后，将混合物在真空中浓缩，用硅胶色谱提纯，用己烷乙酸乙酯10:1—7:1—5:1—3:1 —1:1洗脱，得到标题化合物 (D18)。 MS(ES+)m/e 398[M+H]+. 描述19l-[5-(5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂革-2(4H)-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷酮 (D19)方法A将1-{5-[6-(苯基曱基)-5，6，7,8-四氢吡唑并[3，4-(1]氮杂萆-2(4印-基]-2-吡 啶基}-2-吡咯烷酮(可以如描述16中所述制备)(38.0mg, O.lOmmol)溶于乙醇 (3ml)中。加入钯(5.0mg， 10%在炭上)，接着将反应混合物在室温下在氢气中 (常压)搅拌12小时。混合物通过硅藻土过滤，接着将滤液在真空中进行浓缩。 产物用硅胶色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷(0-5。/。)中的混合物洗脱，得 到标题化合物(D19)。 MS(ES+)m/e 298[M+H]+.方法B向l-(5-[6-(苯基曱基)-5，6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基]-2-吡 啶基}-2-吡咯烷酮(可以如描述16中所述制备)(38.0mg， O.lOmmol)在乙醇(3ml) 中的溶液中加入钇/碳(10% l:l)(5.00mg),接着将所得混合物在一大气压的氢 气中在室温下搅拌过夜。然后，过滤混合物，蒸发，用柱色i普提纯，用2M 氨在曱醇和二氯曱烷(0-5%)中的混合物洗脱，得到产物(D19); MS(ES+)m/e 298[M+H]+.方法Cl-(5-[6-(苯基曱基)-5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基]-2-吡啶 基}-2-吡咯烷酮(可以如描述16中所述制备)(145mg, 0.37mmol)和钇/碳 (15mg)在乙醇(5ml)中的溶液在一大气压的氢气中在室温下搅拌18小时。然 后，混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤。在真空中蒸除溶剂后，所得残 余物用SCX柱提纯，接着进行硅胶色谱提纯，用2M氨在甲醇/二氯曱烷(0-50/。) 中的混合物洗脱，得到标题化合物(D19)。 MS(ES+)m/e 298[M+H]+.方法D1,1-二曱基乙基2-[6-(2-氧代-l-p比咯烷基)-3-吡啶基]-4，5，7,8-四氢吡唑并 [3，4-d]氮杂革-6(2H)-羧酸酉旨(可以如描述18中所述制备)(51 mg, 0.13 mmol) 在二氯曱烷(4ml)中的溶液用三氟乙酸(2mL)处理，接着在室温下搅拌lh 50min。然后，混合物用曱醇(约5 ml)稀释，用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后 用曱醇/氨(2M)洗脱。合并合适的馏分，然后浓缩，得到标题化合物(D19)。 MS(ES+)m/e 298[M+H]+. 描述201-{4-[6-(苯基曱基)-5，6,7,8-四氬吡唑并[3，4-€1]氮杂萆-2(4印-基]苯基}-2-吡。各》克S同(D20) 方法A6-(苯基曱基)-2,4，5，6,7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪(可以如描述5中所述 制备)(40.0mg， 0.18mmo1)、 l-(4-溴苯基)-2-吡咯烷酮(48.0mg， 0.20mmo1)、 碘化亚铜(I)(10.0mg， 0.05mmo1)、反-l,2-二氨基环己烷(6ji1， 0.05mmol)和 K3P04(137mg， 0.65mmol)的混合物悬浮在二噁烷(3ml)中，接着在氩气中在 140。C力口热18小时。粗混合物用曱醇稀释，施加于SCX柱(Varianbond-elute， 10g)上并用曱醇洗涤，接着用2M氨/曱醇的混合物洗涤。合并碱性馏分，蒸 发，用硅胶柱色语进一步提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷(0-3。/。)中的混合物 洗脱，得到标题化合物(D20)。 MS(ES+)m/e 387[M+H]+.方法Bl-(4-[6-(苯基曱基)-5，6,7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂革-2(4H)-基]苯基)-2-吡咯烷酮(D20)可以由6-(苯基曱基)-2,4,5，6,7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪(40.0 mg, 0.18 mmol)(可以如描述5中所述制备)使用与描述16中所述的类似方法 用1-(5-溴-2-口比咬基)-2-吡咯烷酮代替l-(4-溴苯基)-2-吡咯烷酮进行制备。 MS(ES+)m/e 387[M+H]+.方法C将2-(4-溴苯基)-6-(苯基曱基)-2,4，5，6，7，8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆(可以 如描述14中所述制备)(140mg， 0.37mmo1)、吡咯烷酮(56.0(il， 0.74mmo1)、 碳酸,(184mg, 1.33mmo1)、碘化亚铜(21,0mg， O.llmmol)和N,N'-二曱基-l，2-乙二胺( 12.0jil，0.11 mmol)在无水二噁坑(6ml)中的混合物在回流下加热过夜。 加入另外部分的吡咯烷酮(56,0ml， 0.74mmo1)、碳酸钾(184mg， 1.33mmo1)、 碘化亚铜(21.0mg， 0.11mmol)和N,N'-二曱基-l,2-乙二胺(12.0jil， O.llmmol), 接着继续回流24小时。冷却至室温后，将混合物通过10g SCX柱，用曱醇 洗脱，然后用2M氨的曱醇溶液洗脱。用柱色谱提纯，用2M氨在曱醇和二 氯甲烷(0-4%)中的混合物洗脱，得到产物(D20); MS(ES+)m/e 387[M+H]+.描述21U-二曱基乙基2-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-4，5，7，8-四氢吡唑并[3，4-d] 氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(D21) 方法A将U-二曱基乙基2-(4-溴苯基)-4,5，7，8-四氩吡唑并[3,4-d]氮杂革-6(2H)-羧酸酯(可以如描述12中所述制备)(222mg, 0.57mmo1)、 2-吡咯烷酮(96mg， 0.09ml， 1.13mmo1)、三(二亚千基丙酮)二钯(0)(26mg, 0.029mmo1)、 (9，9-二 曱基-9H-貼吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(49mg， 0.086mmol)和碳酸铯(279mg， 0.86mmol)的混合物悬浮在二噁烷(7ml)中，接着在氩气中在回流下加热18小 时。将反应冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层 用水(x2)洗涤，通过硫酸镁干燥，接着在真空中蒸发溶剂。在己烷中研磨粗 产物并过滤，然后再用硅胶色谱提纯，用曱醇在二氯曱烷(0-3%)中的混合物 洗脱，得到标题化合物(D21)。 MS(ES+)m/e341[M-tBu]+,方法B将1,1-二曱基乙基2-(4-溴苯基)-4,5，7，8-四氬吡唑并[3，4-(1]氮杂革-6(2印-羧酸酯(可以如描述12中所述制备)(179 mg, 0.46 mmol)、 K2C03(227 mg， 1.64mmo1)、 Cul(26mg, 0.14mmo1)、 N，N'-二曱基-l,2-乙二胺(0.015 mL， 0.14 mmol)和2-吡咯烷酮(0.070 mL， 0.91 mmol)在二噁烷(9 ml)中的混合物在约 15min内加热回流，然后在此温度下保持过^1。再过1.5小时(反应冷却后再 加入试剂)后，加入更多的K2C03(3.6 eq)、 Cul(03 eq)、 N,N'-二曱基-l,2-乙二 胺(0.3 eq)和2-吡咯烷酮(2 eq)，接着将所得混合物在回流下在氩气中再搅拌 3.5 h,然后再搅拌2.5小时。加入更多的二噁烷(5 mL)以代替那些失去的二 噁烷，并将混合物在回流下在氩气中再保留1小时。加入更多的K2C03(3.6 eq)、 Cul(0.3叫)、2-吡咯烷酮(2叫)和N,N'-二曱基-l,2-乙二胺(0.3叫)，接着 将混合物在回流下在氩气中搅拌过夜。16.5小时后，加入更多的二噁烷(4 ml),接着将混合物冷却至室温。然后，除去溶剂，残余物用二氯曱烷(约25 ml)处理，混合物通过硅藻土过滤并用更多的二氯曱烷洗涤。然后，浓缩滤 液，残余物用硅胶色谱提纯，用二氯曱烷—二氯曱烷:曱醇50:1—25:1洗脱。 然后，部分提纯的残余物用己烷:乙酸乙酯10:1研磨，得到标题化合物(D21)。 MS(ES+)m/e 397[M+H]+.描述22l-[4-(5,6,7，8-四氩吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷酮(D22) 方法A将1-{4-[6-(笨基曱基)-5，6，7,8-四氢吡唑并[3,4-(1]氮杂萆-2(4印-基]苯 基}-2-吡咯烷酮(可以如描述20中所述制备)(23.0mg, 0.06mmol)溶于乙醇(3ml) 中。加入钯(5.0mg, 10%在炭上)，接着将反应混合物在室温下在氢气中(常 压)搅拌12小时。混合物通过硅藻土过滤，接着将滤液在真空中进行浓缩。 产物用硅胶色语提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷(0-10%)中的混合物洗脱， 得到标题化合物(D22)。 MS(ES+)m/e 297[M+H]+.方法Bl-[4-(5，6，7,8-四氬吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷酮(D22) 可以由1-{4-[6—(苯基曱基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[3，4-司氮杂萆-2(411)-基]笨 基}-2-吡咯烷酮(可以如描述20中所述制备)(23.0mg， 0.06mmol)使用与描述 19中所述的类似方法进行制备；MS(ES+)m/e 297[M+H] + 。方法C〗-{4-[6-(苯基曱基)-5，6,7，8-四氢吡唑并[3,4-(1]氮杂革-2(4印-基]苯基}-2-吡咯烷酮(可以如描述20中所述制备)(180mg， 0.47mmol)在乙醇(20ml)中的 溶液/悬浮液在一大气压的氢气中在室温下搅拌72小时。然后，混合物通过 硅藻土过滤，蒸发，得到粗产物，将该粗产物用柱色讀^是纯，用2M氨在曱 醇和二氯曱烷(0-10%)中的混合物洗脱，得到产物(D22); MS(ES+)m/e 297[M+H]+.方法D向1,1-二甲基乙基2-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-4，5,7，8-四氢吡唑并 [3，4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(可以如描述21中所述制备)(189mg， 0.48mmo1) 在二氯曱烷(12ml)中的溶液中加入三氟乙酸(6ml)。所得混合物在室温下搅拌 lhr，然后用曱醇稀释。反应用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇 洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物(D22)。 MS(ES+)m/e 297[M+H]+.方法E1，l-二曱基乙基2-[4-(2-氧代-l-p比咯烷基)苯基]-4,5,7,8-四氢吡唑并[3,4-d] 氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(可以如描述21中所述制备)(132 mg, 0.33 mmol)在 DCM(5 mL)中的溶液用TFA(2.5 ml)处理，接着将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，混合物用MeOH(约5 ml)稀释，通过SCX柱，用MeOH洗脱， 然后用MeOH/NH3(2M)洗脱，得到标题化合物(D22) 。 MS(ES+)m/e 297[M+H]+. 描述234-[6-{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基)-5,6，7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂 萆-2(4H)-基]苯曱酸(D23)向1,1-二曱基乙基2-(4-氰基苯基)-4,5,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂 萆-6(2H)-羧酸酯(可以如描述10中所述制备)(750mg，2.22mmol)在乙醇(7.5ml) 中加入10。/。氬氧化钠溶液(7.5ml),接着将反应在回流下在氩气中加热5小时。 加入10。/。氢氧化钠溶液(10ml)，接着在回流下在氩气中继续搅拌过夜。将反 应冷却至室温，然后溶剂在真空中部分浓缩。将所得粗产物溶于水中并用5N 盐酸酸化。加入乙酸乙酯，萃取产物到乙酸乙酯(x3)中。通过疏酸镁干燥合 并的有机馏分，在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物(D23)。 MS(ES-)m/e 356[M-H]-.描述24U-二甲基乙基2-(4-[(曱基氨基)羰基]苯基卜4，5,7，8-四氢吡唑并[3，4-d] 氮杂革-6(2H)-羧酸酯(D24)向4-[6-U(U-二曱基乙基)氧基]羰基卜5,6，7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂 萆—2(4H)-基]苯曱酸(可以如描述23中所述制备)(185mg, 0.52mmol)在二氯曱 烷(10ml)中的悬浮液中加入1，l'-(氧代曱烷二基)二-lH-咪唑(168mg, 1.04mmo1)，接着将反应在室温下在氩气中搅拌过夜。加入曱胺(64mg， 2.07mmol)并在氩气中在室温下继续搅拌4小时。将所得粗混合物用水稀释 并用二氯曱烷萃取(x2)。将合并的有机馏分用水(xl)洗涤，通过硫酸镁干燥， 接着在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物(D24)。 MS(ES+)m/e371[M+H]+.描述25N-曱基—4-(5，6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯曱酰胺(D25) 1,1—二曱基乙基2-(4-[(曱基氨基)羰基]苯基)-4,5,7，8-四氢吡唑并[3,4-d] 氮杂箪-6(2H)-羧酸酯(184 mg， 0.50 mmol;可以如描述24中所述制备)在二 氯曱烷(2ml)中的溶液用三氟乙酸(2ml)处理。将混合物在室温下搅拌2小时。 将混合物用曱醇稀释并通过SCX柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱醇溶 液洗脱。合并碱性馏分，蒸发，得到标题化合物(D25); MS(ES+)m/e271[M+H]+. 描述26l，l-二曱基乙基2-[4-(2-氧代-l，3-噁唑烷-3-基)苯基]-4，5，7,8-四氲吡唑并 [3,4-d]氮杂革-6(2H)-羧酸酯(D26)U-二曱基乙基2-(4-溴苯基)-4,5，7，8-四氢吡唑并[3,4-(1]氮杂萆-6(2印-羧 酸酯(150mg， 0.38 mmol)(可以如描述12中所述制备)、1，3-噁哇烷-2-酮(100 mg， 1.15mmo1)、三(二亚千基丙酉同)二钯(0)(18.0 mg, 0.02 mmol)、 9,9-二曱 基-4，5-二(二苯基膦基)卩占吨(35.0 mg， 0.06 mmol)和碳酸铯(195 mg, 0.60 mmol) 在二噁烷(4ml)中的混合物在回流下在氩气中加热3小时，然后在微波中在 150。C加热2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并用2x20ml水 洗涤。合并的乙酸乙酯层通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物用柱色谱提 纯，用乙酸乙酯/戊烷(50-100%)的混合物洗脱，得到产物(D26); MS(ES+)m/e 399[M+H]+.方法B1,1-二曱基乙基2-(4-溴苯基)-4，5，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-6(2H)-羧 酸酯(可以如描述12中所述制备)(160mg， 0.41mmo1)、 2-噁唑烷酮(71mg， 0.82mmo1)、碳酸钾(170mg， 1.23mmo1)、碘化亚铜(I)(24mg, 0.12mmol)和 N,N'-二曱基-1 ，2-乙二胺(13(il ， 0.12mmol)在二噁烷(1 Oml)中的混合物在回流 下加热过夜。再次加入相同量的2-噁唑烷酮、碘化亚铜(I)和N，N'-二曱基-l，2-乙二胺，接着将混合物加热6小时。将反应混合物转入到微波瓶中，再次加 入相同数量的2-噁唑烷酮、碘化亚铜(I)和N,N'-二曱基-l,2-乙二胺，接着将 混合物在100。C在微波中加热1小时。再次加入相同量的2-噁唑烷酮、碘化 亚铜(I)和N,N'-二曱基-l，2-乙二胺，接着将混合物在IOO'C下在微波中再加热 2小时。粗混合物通过硅藻土垫过滤并用曱醇洗涤。在真空中蒸除溶剂，残 余物导入到乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，然后通过硫酸镁干燥。在真空中 蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯在己烷中的50%混合 物洗脱，得到标题化合物(D26)。 MS(ES+)m/e 343[M-tBu]+.描述273一[4-(5，6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-l，3-噁唑烷-2-酉同 (D27)方法AU-二曱基乙基2-[4-(2-氧代-l，3-噁唑烷-3-基)苯基]-4，5，7,8-四氢吡唑并 [3，4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(40.0 mg， 0.10 mmol)(可以如描述26中所述制备) 在二氯曱烷(lml)中的溶液用三氟乙酸(lml)处理，接着在室温下搅拌l小时。 将混合物用曱醇稀释并通过SCX柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱醇溶 液洗脱。合并碱性馏分，蒸发，得到标题化合物(D27); MS(ES+)m/e 299[M+H]+.方法B向1,1-二曱基乙基2-[4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]-4,5，7,8-四氢吡唑 并[3，4-d]氮杂箪-6(2H)-羧酸酯(可以如描述26中所述制备)(104mg, 0.26mmo1) 在二噁烷(lml)中的溶液中加入4M盐酸的二噁烷(2ml)溶液。将所得混合物 在室温下在氩气中搅拌20小时。所述的反应混合物用曱醇稀释，然后用SCX 提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸发 溶剂，得到标题化合物(D27)。 MS(ES+)m/e 299[M+H]+.描述281,1-二曱基乙基2-[4-(3-曱基-2-氧代-l-咪唑烷基)苯基]-4,5,7，8-四氬吡唑 并[3,4-d]氮杂箪-6(2H)-羧酸酯(D28) 方法A将1,1 -二曱基乙基2-(4-溴苯基)-4，5，7,8-四氬吡唑并[3，4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(150mg， 0.38mmol)(可以如描述12中所述制备)、l-曱基-2-咪唑烷酮 (115 mg， 1.15mmo1)、三(二亚,基丙酉同)二钯(0)(18.0 mg， 0.02 mmol)、 9,9-二曱基—4,5-二(二苯基膦基)卩占吨(35.0mg, 0.06 mmol)和碳酸铯(195 mg， 0.60 mmol)在二噁烷(4ml)中的混合物在回流下在氩气中加热3小时。将混合物冷 却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并用2x20ml水洗涤。合并的 乙酸乙酯层通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物用柱色谱提纯，用乙酸乙 酉旨/戊烷(50-100%)的混合物洗脱，得到产物(D28); MS(ES+)m/e 412[M+H]+.方法B将1,1-二曱基乙基2-(4-溴苯基)-4，5，7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂箪-6(2H)-羧酸酯(可以如描述12中所述制备)(80mg， 0.20mmo1)、 l-曱基-2-咪唑烷酮 (20mg， 0.40mmo1)、三(二亚千基丙酮)二钇(0)(9mg， O.Olmmol)、 (9，9-二曱 基-9H-咕吨-4,5- 二基)二 (二苯基膦)(17mg ， 0.03mmo1)和碳酸铯(98mg, 0.3mmol)的混合物悬浮在二噁烷(4ml)中，接着在氩气中在回流下加热18小时。加入在二噁烷(2ml)中的另外的2eq.的l-曱基-2-咪唑烷酮、0.05eq.的三(二 亚千基丙酮)二钯(O)、 0.15叫.的(9,9-二曱基-9H-咕吨-4,5-二基)二(二苯基膦) 和1.5eq.的碳酸铯，接着将反应在回流下在氩气中再保持4小时。将反应冷 却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机层用水(x2)、盐水(xl) 洗涤，通过硫酸镁干燥，在真空中蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱提纯，用 乙酸乙酯在己烷(0-30%)中的混合物洗脱，得到标题化合物(D28)。 MS(ES+)m/e 412[M-tBu]+, 描述29l-曱基—3-[4-(5，6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪-2(4H)-基)苯基]-2-咪唑烷 酮(D29)方法A1 ， 1 -二曱基乙基2-[4-(3-曱基-2-氧代-1 -咪唑烷基)苯基]-4，5，7,8-四氢吡唑 并[3，4-d]氮杂革-6(2H)-羧酸酯(122 mg， 0.30 mmol)(可以如描述28中所述制 备)在二氯曱烷(lml)中的溶液用三氟乙酸(lml)处理，接着在室温下搅拌l小 时。将混合物用曱醇稀释并通过SCX柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱 醇溶液洗脱。合并碱性馏分，蒸发，得到标题化合物(D29); MS(ES+)m/e 312[M+H]+.方法B向1,1-二曱基乙基2-[4-(3-曱基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]-4，5,7,8-四氢吡 唑并[3，4-d]氮杂箪-6(2H)-羧酸酯(可以如描述28中所述制备)(47mg， O.llmmol)在二噁烷(lml)中的溶液中加入4M盐酸的二噁烷(2ml)溶液。将所 得混合物在室温下在氩气中搅拌5小时。所述的反应混合物用曱醇稀释，然 后用SCX提纯，用甲醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在 真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(D29)。 MS(ES+)m/e 312[M+H]+.描述30(1Z)-N-羟基乙脒(D30)将乙腈(1.7ml， 32.9mmol)和50%羟胺的水溶液(2.5ml， 37.9mmol)在乙 醇(5ml)中的混合物在回流下加热4.5小时。蒸除溶剂，得到一种白色结晶固 体，将该白色结晶固体用乙醚研磨，过滤，在真空供箱中干燥，得到产物 (D30); 'HNMR(d6-DMSO)5 1.62(3H， s), 5.34(2H, br s)， 8.65(1H, s).描述316-环丁基-2，4,5,6，7,8-六氢吡唑并[3，4-(1]氮杂萆(031) 方法A向2，4，5,6,7，8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆(可以如描述7中所述制 备)(100mg, 0.73mmol)在二氯曱烷(5ml)中的悬浮液中加入环丁酮(55jil, 0.73mmo1)，接着加入乙酸(l滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(186mg， 0.88mmo1)。 混合物在室温下搅拌2小时，然后它用曱醇稀释并用SCX柱提纯，得到标 题化合物(D31)。 MS(ES+)m/e 192[M+H]+.方法B将2,4,5，6，7,8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆(可以如描述7中所述制备)(0.13， 0.95mmol)的二氯曱烷(3ml)溶液用环丁酮(0.08g, 1.13mmol)和催化量的乙酸 处理。IO分钟后，反应接着用三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g, 1.9mmol)处理并 搅拌2小时。然后，将反应混合物用甲醇稀释并通过SCX离子交换柱，用 曱醇洗涤，然后用2M氨的曱醇溶液洗涤。然后合并含氨馏分，浓缩，所得 粗产物(D31)可以在没有进一步提纯的情况下就使用；(MS(ES+):[M+H]+ m/z 192.16描述321,1—二曱基乙基2-[4-(曱基磺酰基)苯基]-4,5，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(D32)1,1-二曱基乙基4,5,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酉旨(可以如 描述9中所述制备)(75mg， 0.32mmo1)、 [4-(曱基磺酰基)苯基]硼酸(128mg， 0.64mmo1)、乙酸铜(116mg， 0.64mmo1)、分子筛(4A， 0.2g)和吡啶(52(！1， 0.64mmol)在二氯曱烷(2.5ml)中的溶液在室温下在空气中搅拌60小时。然后， 混合物用曱醇稀释，接着通过硅藻土垫过滤并用曱醇洗涤。在真空中蒸除溶 剂。将残余物导入到乙酸乙酯中并用水和5°/(^友酸氢钠水溶液洗涤，然后通 过硫酸镁千燥，在真空中蒸发。所得残余物用MDAP提纯，得到标题化合 物(D32)。 MS(ES+)m/e 392[M+H]+.描述33l，l-二曱基乙基2-[4-(l-哌啶基)苯基]-4，5,7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂箪-6(2H)-羧酸酯(D33)l，l-二曱基乙基2-(4-溴苯基)-4，5,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-6pH)-羧 酸酯(可以如描述12中所述制备)(150mg， 0.38mmo1)、哌啶(76(al， 0.76mmo1)、[2'-(二环己基膦基)-2-联苯基]二曱胺(24mg, 0.06mmol)、三(二亚节基丙酮) 二钯(0)(174mg, 0.20mmol)和叔丁醇钠(73mg, 0.76mmol)在二噁烷(4.5ml)中 的溶液在120。C下在微波(正常吸收)中加热30min。所述的反应混合物用曱醇 稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性 馏分，在真空中蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色镨提纯，用乙酸乙酯在己烷 (0-50%)中的混合物洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 397[M+H]+. 描述34U-二曱基乙基2-[4-(3-曱基-l，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-4，5,7,8-四氢吡唑 并[3 ，4-d]氮杂革-6(2H)-羧酸酯(D34)向4-[6-{[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}-5，6,7,8-四氬吡唑并[3,4-(1]氮杂 箪-2(4H)-基]苯曱酸(可以如描述23中所述制备)(185mg， 0.52mmol)在二氯曱 烷(10ml)中的悬浮液中加入U'-(氧代甲烷二基)二-lH-咪唑(168mg, 1.04mmo1)，接着将反应在室温下在氩气中搅拌过夜。在真空中蒸除溶剂。 加入曱苯(5ml)，然后加入(lZ)-N-羟基乙脒(可以如描述30中所述制 备)(116mg， 1.56mmo1)，接着将反应混合物在氩气中在回流下加热过夜。加 入另外2eq.的l,l'-(氧代曱烷二基)二-lH-咪唑，接着再继续搅拌40分钟。加 入另外3叫.的(lZ)-N-羟基乙脒，接着再继续搅拌3小时。将反应冷却至室温， 然后在真空中蒸除溶剂。将所得粗混合物用二氯曱烷和水稀释，接着萃取到 二氯曱烷(x2)中。将合并的有机馏分用水(xl)洗涤，通过硫酸镁干燥，接着 在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(D34)。 MS(ES+)m/e 340[M-tBu]+.描述352-[4-(3-曱基-l，2,4-噁二唑-5-基)苯基]-2,4，5，6，7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂 萆(D35)向l，l-二曱基乙基2-[4-(3-曱基-l,2，4-噁二唑-5-基)苯基]-4，5,7，8-四氢吡 唑并[3，4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(可以如描述34中所述制备)(159mg， 0.40mmol)在二氯曱烷(12ml)中的溶液中加入三氟乙酸(6ml)。所得混合物在 室温下搅拌30分钟，然后用甲醇稀释。反应用SCX提纯，用曱醇洗脱，然 后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物 (D35)。 MS(ES+)m/e 296[M+H]+.描述361,1-二曱基乙基2-[4-(氨基羰基)苯基]-4,5,7，8-四氬吡唑并[3，4-d]氮杂革-6(2H)-羧酸酯(D36)向4-[6-([(l,l-二曱基乙基)氧基]羰基)-5，6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂 箪-2(4H)-基]苯曱酸(可以如描述23中所述制备)(185mg， 0.52mmol)在二氯曱 烷(10ml)中的悬浮液中加入1,l'-(氧代甲烷二基)二-lH-咪唑(168mg, 1.04mmo1)，接着将反应在室温下在氩气中搅拌过夜。加入氨(0.88M， 35mg， 2.07mmol)并在氩气中在室温下继续搅拌4小时。将所得粗混合物用水稀释 并用二氯甲烷萃取(x2)。将合并的有机馏分用水(xl)洗涤，通过硫酸镁干燥， 接着在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(D36)。 MS(ES+)m/e 301[M-tBu]+.描述374-(5,6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂箪-2(4H)-基)苯曱酰胺(D37) 向1，1—二曱基乙基2-[4-(氨基羰基)苯基]-4，5,7,8-四氬吡唑并[3，4-d]氮杂 箪-6(2H)-羧酸酯(可以如描述36中所述制备)(167mg， 0.47mmol)在二氯曱烷 (14ml)中的溶液中加入三氟乙酸(7ml)。将所得混合物在室温下在氩气中搅拌 2小时，然后用甲醇稀释。反应用SCX提纯，用甲醇洗脱，然后用2M氨/ 曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(D37)。 MS(ES+)m/e 257[M+H]+. 描述382-[4-(曱基磺酰基)苯基]-2,4,5,6，7，8-六氢吡唑并[3,ld]氮杂革(D38) 向l，l-二曱基乙基2-[4-(曱基磺酰基)苯基]-4,5,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮 杂萆-6(2H)-羧酸酉旨(可以如描述32中所述制备)(10mg, 0.03mmol)在二噁烷 (lml)中的溶液中加入4M盐酸的二噁烷(2ml)溶液。将所得混合物在室温下 在氩气中搅拌过夜。所述的反应混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用 曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得 到标题化合物(D38)。 MS(ES+)m/e 292[M+H]+. 描述391,1-二曱基乙基2-{4-[(曱基磺酰基)氨基]苯基}-4,5,7，8-四氢吡唑并[3，4-(1] 氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(D39)向{4-[(曱基磺酰基)氨基]苯基}硼酸(例如购自Combi-Blocks)(127mg， 0.29mmol)的二氯曱烷(3ml)溶液中加入乙酸铜(II)(107mg, 0.59mmol)和4A分 子筛(190mg)，接着将反应在室温下在空气中搅拌IO分钟。加入l,l-二曱基 乙基4，5,7,8-四氬吡唑并[3,4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(可以如描述9中所述制备)(70mg， 0.29mmol),接着将反应在室温下在空气中搅拌过夜。反应混合 物用曱醇稀释，接着通过硅藻土垫过滤并用曱醇洗涤。在真空中蒸除溶剂。 加入乙酸乙酯和水，产物萃取到乙酸乙酯(x3)中，用水(xl)洗涤，然后用饱 和碳酸氬钠溶液(xl)洗涤，然后通过硫酸镁干燥。在真空中蒸除溶剂。所得 粗产物用硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯在己烷(0-50%)中的混合物洗脱。合 并相关的馏分，在真空中蒸除溶剂。所得粗产物进一步通过Mass Directed Autopreparation提纯，得到标题化合物(D39)。 MS(ES+)m/e 407[M+H]+. 描述40^[4-(5,6,7，8-四氬吡唑并[3,4-司氮杂萆-2(4印-基)苯基]曱磺酰胺(040) 向1,1-二曱基乙基2-{4-[(曱基磺酰基)氨基]苯基}-4,5,7,8-四氢吡唑并 [3,4-d]氮杂箪-6(2H)-羧酸酯(可以如描述39中所述制备)(16mg， O.O^mmol) 在二噁烷(lml)中的溶液中加入4M盐酸的二噁烷(2ml)溶液。将所得混合物 在室温下在氩气中搅拌过夜。所述的反应混合物用曱醇稀释，然后用SCX 提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除 溶剂，得到标题化合物(D40)。 MS(ES+)m/e 307[M+H]+. 描述411,1-二曱基乙基2-{4-[(二曱氨基)羰基]苯基}-4,5，7，8-四氢吡唑并[3,4-(1]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(D41)向4-[6-([(l，l-二曱基乙基)氧基]羰基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂 萆—2(4H)-基]苯曱酸(可以如描述23中所述制备)(185mg， 0.52mmol)在二氯曱 烷(10ml)中的悬浮液中加入U'-(氧代曱烷二基)二-lH-咪唑(168mg， 1.04mmo1)，接着将反应在室温下在氩气中搅拌过夜。加入二曱胺(93mg， 2.07mmol)并在氩气中在室温下继续搅拌4小时。将所得粗混合物用水稀释 并用二氯曱烷萃取(x2)。将合并的有机馏分用水(xl)洗涤，通过硫酸镁干燥， 接着在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(D41)。 MS(ES+)m/e 385[M+H]+.描述42N,N-二曱基-4-(5，6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯甲酰胺 (D42)向1，1-二曱基乙基2-{4-[(二曱氨基)羰基]苯基}-4,5，7，8-四氲吡唑并[3，4-(1] 氮杂萆-6(2H)-羧酸S旨(可以如描述41中所述制备)(194mg， 0.50mmol)在二氯 曱烷(14ml)中的溶液中加入三氟乙酸(7ml)。将所得混合物在室温下在氩气中搅拌2小时，然后用曱醇稀释。反应用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M 氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂。所得粗产物进一步用硅胶 柱色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷(0-3。/。)中的混合物洗脱，得到标题化 合物(D42)。 MS(ES+)m/e 285[M+H]+, 描述432-[4-(l-哌啶基)苯基]-2，4,5,6，7,8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆(D43) 向l，l-二曱基乙基2-[4-(l-哌啶基)苯基]-4,5,7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂 革-6(2H)-羧酸酯(可以如描述33中所述制备)(70mg， 0.18mmol)在二噁烷(lml) 中的溶液中加入4M盐酸的二噁烷(2ml)溶液。将所得混合物在室温下在氩气 中搅拌过夜。所述的反应混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗 脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题 化合物(D43)。 MS(ES+)m/e 297[M+H]+. 描述44U-二曱基乙基2-[4-(l-吡咯烷基)苯基]-4，5,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂 革-6(2H)-羧酸酯(D44)1,1-二曱基乙基2-(4-溴苯基)-4，5,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂箪-6(2H)-羧 酸酯(可以如描述12中所述制备)(200mg， 0.51mmo1)、吡咯烷(73mg， 1.02mmo1)、三(二亚千基丙酮)二钇(0)(234mg， 0.26mmo1)、 [2'-(二环己基膦 基)-2-联苯基]二甲胺(30mg， 0.08mmol)和叔丁醇钠(98mg, 1.02mmol)在二噁 烷(4ml)中的混合物在120。C下在微波(正常吸收)中加热30分钟。所述的反应 混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗 脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱提纯，用乙酸 乙酯在己烷(0-40%)中的混合物洗脱，得到标题化合物(D44)。 MS(ES+)m/e 383[M+H]+.描述452-[4-(l-吡咯烷基)苯基]-2,4，5,6，7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(D45) 向1,1-二曱基乙基2-[4-(l-吡咯烷基)苯基]-4,5,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮 杂萆-6(2H)-羧酸面旨(可以如描述44中所述制备)(79mg， 0.21mmol)在二噁烷 (3ml)中的溶液中加入4M盐酸的二噁烷(2ml)溶液。将所得混合物在室温下 在氩气中搅拌过夜。所述的反应混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用 曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(D45)。 MS(ES+)m/e 283[M+H]+. 描述462-苯基-2,4，5,6，7,8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆(D46)将2-(4-溴苯基)-6-(苯基曱基)-2,4,5,6,7,8-六氩吡唑并[3,4-d]氮杂革(可以 如描述14中所述制备)(49mg， 0.13 mmol)在乙醇(5 mL)中的溶液用4巴(10% Pd/C)作为催化剂(10 mg)在一大气压的氢气中搅拌过夜。第二天，所得混合 物通过硅藻土过滤，得到标题化合物，其在没有进一步提纯的情况下就使用 (D46)。 MS(ES+)m/e214[M+H]+描述471,1-二甲基乙基3-氧代-2-[l-(苯基曱基)-4-哌啶基]-3,3a,4，5,7,8-六氢吡唑 并[3 ，4-d]氮杂萆-6(2印-羧酸酯(D47)4-肼基-1 -(苯基曱基)哌。定二盐酸盐(例如购自 Aurora Screening Library)(2.68 g, 9.63 mmol)和叔丁醇(60 ml)的混合物加入到l-(l，l-二曱基乙 基)4-乙基5-氧代六氩-lH-氮杂萆-l,4-二羧酸酯(可以如Synthetic Co腿unications(1992)， 22(9), 1249-58中所述制备)(2.50 g， 8.76 mmol) 中，接着加入三乙胺(7.33 mL， 52.59 mmol)，然后在约10 min内将所得悬 浮液在氩气中温热至回流。然后，所得澄清黄色溶液在此温度下保持65h。 然后，在约2h内将混合物冷却至室温，混合物在真空中浓缩，得到奶油色 固体残余物。通过硅胶色谱提纯，用二氯曱烷:曱醇50:1—25:1 —10:1洗脱， 得到一种产物，将该产物在水和二氯曱烷(每种100 ml)之间进行分配，分离 层，有机层用更多的水(IOO ml)洗涤，接着用盐水(IOO ml)洗涤，然后千燥 (Na2S04)，过滤，浓缩，得到标题化合物(D47)。 MS(ES+)m/e 427[M+H]+.描述48l，l-二曱基乙基2-[1-(苯基曱基)-4-哌啶基]-3-{[(三氟曱基)磺酰基]氧 基}-3,3a,4，5,7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(D48)l，l-二曱基乙基3-氧代-2-[l-(苯基甲基)-4-哌啶基]-3,3a，4，5,7，8-六氢吡唑 并[3，4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(可以如描述47中所述制备)(278 mg， 0.65 mmol)在二氯曱烷(8 ml)中的溶液用二异丙基乙胺(0.36 mL, 2.07 mmol)处理， 接着用l，l,l-三氟-N-苯基-N-[(三氟曱基)磺酰基]曱磺酰胺(373 mg， 1.04 mmol) 处理，所得溶液在5 min内加热到回流，然后在此温度下在氩气中保持22.5h。 然后，将混合物在3.5 h内冷却，然后在真空中浓缩。用硅胶色谱提纯，用己烷乙酸乙酯10:1—7:1—5:1—3:1 — 1:1洗脱，得到标题化合物(D48)。 MS(ES+)m/e 559[M+H]+. 描述49l，l-二甲基乙基2-(4-哌啶基)-4,5，7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂革-6(2H)-羧 酸酯CD49)1,1-二曱基乙基2-[1-(苯基曱基)-4-哌啶基]-3-{[(三氟曱基)磺酰基]氧 基卜3,3a,4,5，7,8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂革-6(2H)-羧酸酉旨(可以如描述48中所 述制备)(355 mg， 0.64 mmol)在乙酸乙酯(9 ml)和曱醇(3 ml)中的混合物用三 乙胺(0.443 mL， 3.18 mmol)处理，然后用Pd(OH)2/C(20% w/w, 70 mg)处 理，所得混合物在一大气压的H2中搅拌18.5 h。然后，混合物通过硅藻土过 滤，接着在真空中浓缩。通过Mass Directed Autopreparation提纯，得到标题 化合物(D49)。 MS(ES+)m/e321[M+H]+.描述501,1-二曱基乙基2-[l-(6-曱基-3-吡啶基)-4-哌啶基]-4,5,7,8-四氩吡唑并 [3 ，4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸酯(D5 0)将l，l-二甲基乙基2-(4-哌啶基)-4,5，7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂革-6(2H)-羧酸酯(可以如描述49中所述制备)(65mg， 0.21mmo1)、 5-溴-2-曱基吡咬(52 mg， 0.30mmo1)、乙酉吏4巴(5 mg, 0.02mmol), (+/-)BINAP(25 mg, 0.04mmol)、 叔丁醇钠(39 mg， 0.041 mmol)和二噁烷(2 mL)混合并在氩气中加热到回流， 然后在此温度下保持14h。再过1.5h后，加入更多的5-溴-2-曱基吡啶(1.5 eq)、 乙酸把(O.l eq)、 (+/-)BINAP(0.2 eq)和叔丁醇钠(2 eq)，接着将混合物在回流 下在氩气中再搅拌7h。然后，在45分钟内将混合物冷却，接着用曱醇稀释 并用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M曱醇/NH3洗脱。通过SPE(Si)进一 步提纯，用二氯曱烷曱醇50:1—25:1 — 10:1洗脱。通过Mass Directed Autopreparation提纯，得到标题化合物(D50)。 MS(ES+)m/e 412[M+H]+.实施例1N,N-二曱基-4-[6-(2-曱基丙基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基]苯甲酰胺(El) <formula>formula see original document page 51</formula>将N，N-二曱基-4-(5，6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯曱酰胺 (24.0 mg， 0.085 mmol)(可以如描述42中所述制备)在二氯甲烷(2ml)中的溶液 用2-曱基丙醛(16.(VL， 0.17 mmol)和乙酸(l滴)处理并在室温下搅拌。加入 三乙酰氧基硼氬化钠(36.0 mg， 0.17 mmol)，接着将混合物在室温下搅拌约 50小时。将混合物用曱醇稀释并通过SCX柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨 的曱醇溶液洗脱。合并碱性馏分，蒸发，得到标题化合物(E1); MS(ES+)m7e 357[M+NH3]+.实施例2N，N-二曱基-4-[6-(l-曱基乙基)-5，6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基]苯曱酰胺(E2)N,N-二曱基-4-[6-(l-曱基乙基)-5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂革-2(4H)-基]苯曱酰胺(E2)可以由N，N- 二曱基-4-(5,6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂 萆-2(4H)-基)苯曱酰胺(可以如描述42中所述制备)(24.0 mg， 0.085 mmol)使 用与实施例1中所述的类似方法，用丙酮代替2-曱基丙醛进行制备。 MS(ES+)m/e 327[M+H]+.实施例34-(6-环丁基-5,6,7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂革-2(4H)-基)-N，N-二曱基苯 曱酰胺(E3)4-(6-环丁基-5,6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)-N，N-二曱基苯 曱酰胺(E3)可以由N,N-二曱基-4-(5,6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(41^-基) 苯曱酰胺(可以如描述42中所述制备)(24.0 mg， 0.085 mmol)使用与实施例1 中所述的类似方法，用环丁酮代替2-曱基丙醛进行制备。MS(ES+)m/e 339[M+H]+.实施例44-(6-环戊基-5,6，7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂革-20H)-基)-N，N-二曱基苯曱酰胺(E4)<formula>formula see original document page 53</formula>
4-(6-环戊基-5,6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基)-N,N-二曱基苯 曱酰胺(E4)可以由N,N-二曱基-4-(5，6，7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基) 苯曱酰胺(可以如描述42中所述制备)(24.0 mg， 0.085 mmol)使用与实施例1 中所述的类似方法，用环戊酮代替2-曱基丙醛进行制备。MS(ES+)m/e 353[M+H]+.实施例5N-曱基—4—[6-(2-甲基丙基)-5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-204H)-基]苯 曱酰胺(E5)将N-甲基-4-(5，6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂革-2(4H)-基)苯曱酰胺(可以 如描述25中所述制备)(30.0 mg， 0.11 mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液用2-曱基丙醛(20.0(iL， 0.22 mmol)和乙酸(l滴)处理并在室温下搅拌。加入三乙 酰氧基硼氢化钠(47.0mg， 0.22mmo1),接着将混合物在室温下搅拌过夜。将 混合物用曱醇稀释并通过SCX柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱醇溶液 洗脱。合并碱性馏分，蒸发，得到标题化合物(E5); MS(ES+)m/e 327[M+NH3]+.实施例6N-曱基-4-[6-(l-曱基乙基)-5,6,7，8-四氪吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基]苯甲酰胺(E6)N-曱基—4-[6-(1-曱基乙基)-5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4印-基]苯 曱酰胺(E6)可以由N-曱基-4-(5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯曱 酰胺(可以如描述25中所述制备)(30.0 mg， 0.11 mmol)使用与实施例5中所 述的类似方法，用丙酮代替2-曱基丙醛进行制备。MS(ES+)m/e313[M+H]+.实施例74-(6-环丁基-5,6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)-N-曱基苯曱酰 胺(E7)4-(6-环丁基-5，6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基)-N-曱基苯曱酰 胺(E7)可以由N-曱基-4-(5,6，7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂箪-2(4H)-基)苯曱酰胺 (可以如描述25中所述制备)(30.0 mg， 0.11 mmol)使用与实施例5中所述的 类似方法，用环丁酮代替2-曱基丙醛进行制备。MS(ES+)m/e 325[M+H]+.实施例84-(6-环戊基-5，6，7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基)-N-曱基苯曱酰 胺(E8)4-(6-环戊基-5，6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆J(^H)-基)-N-曱基苯曱酰 胺(E8)可以由N-甲基-4-(5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪-2(4H)-基)苯曱酰胺 (可以如描述25中所述制备)(30.0 mg, 0.11 mmol)使用与实施例5中所述的 类似方法，用环戊酮代替2-曱基丙醛进行制备。MS(ES+)m/e 339[M+H]+.实施例93-{4-[6-(1-曱基乙基)-5，6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪-2(4H)-基]苯 基〉-l,3-噁唑烷-2-酮(E9)将3-[4-(5,6，7，8-四氢吡唑并[3，4-(1]氮杂萆-2(4印-基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮(25.0 mg， 0.08 mmol)(可以如描述27中所述制备)在二氯曱烷(3ml)中的溶 液用丙酮(25.0(il， 0.34mmol)和乙酸(1滴)处理并在室温下搅拌。加入三乙酰 氧基硼氢化钠(72.0mg, 0.34mmo1)，接着将混合物搅拌3小时，然后搅拌过 夜。将混合物用曱醇稀释并通过SCX柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱醇溶液洗脱。合并碱性馏分，蒸发，得到标题化合物(E9); MS(ES+)m/e 341[M+H]+. 实施例10l-曱基-3-(4-[6-(l-曱基乙基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基] 苯基)-^咪唑烷酮(E10)将l-甲基-3-[4-(5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪-2(4H)-基)苯基]-2-咪唑 烷酮(可以如描述29中所述制备)(44.0 mg, 0.14 mmol)在二氯曱烷(3ml)中的 溶液用丙酮(41pl， 0.56mmol)和乙酸(1滴)处理并在室温下搅拌。加入三乙酰 氧基硼氲化钠(60.0mg, 0.28mmo1),混合物搅拌3小时，然后加入另外部分 的丙酮和三乙酰氧基硼氢化钠搅拌过夜。将混合物用曱醇稀释并通过SCX 柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱醇溶液洗脱。合并碱性馏分，蒸发，得 到标题化合物(E10); MS(ES+)m/e 354[M+H]+.l-曱基-3-(4-[6-(2-曱基丙基)-5，6,7,8-四氬吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基 苯基}-2-咪唑烷酮(E11)l-甲基-3-(4-[6-(2-曱基丙基)-5,6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基] 苯基^2-咪唑烷酮(Ell)可以由l-曱基-3-[4-(5,6，7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂 萆-2(4印-基)苯基]-2-咪唑烷酮(可以如描述29中所述制备)(44.0 mg, 0.14 mmol)，使用与实施例10中所述的类似方法，用2-曱基丙醛代替丙酮进行制 备。MS(ES+)m/e 368[M+H]+.1—[5-(6-环丁基-5,6，7,8-四氢吡唑并[3,4-(1]氮杂萆-2(411)-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷酮(E12)实施例11实施例12向l-[5-(5，6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷 酮(可以如描述19中所述制备)(12.0mg， 0.04mmol)在二氯曱烷(2ml)和乙酸(2 滴)中的溶液中加入环丁酮(5.0pl， 0.06mmo1)。将所得混合物在RT下搅拌10 分钟。然后加入三乙酰氧基硼氩化钠(13.0mg， 0.06mmo1)，接着继续搅拌1 小时。反应混合物用曱醇稀释，施加于SCX柱(Varian bond-elute， 5g)上并 用曱醇洗脱，接着用2M氨/曱醇的混合物洗脱。合并碱性馏分蒸发，用硅 胶色谱进一步提纯，用2M氨在甲醇/二氯甲烷(0-3。/。)中的混合物洗脱，得到 标题化合物(E12)。 MS(ES+)m/e 352[M+H]+.方法B向l-[5-(5，6，7,8-四氩吡唑并[3，4-d]氮杂箪-2(4H)-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷 酮(可以如描述19中所述制备)(12.0mg， 0.04mmol)在二氯甲烷(2ml)和乙酸(2 滴)中的溶液中加入环丁酮(5.00(il， 0.06mmo1)，接着加入三乙酰氧基硼氢化 钠(13.0mg， 0，06mmo1)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，用曱醇稀释并 通过5g SCX柱，用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱醇溶液洗脱。合并碱性馏 分，蒸发，用柱色谱提纯，用2M氨在曱醇和二氯曱烷(0-3。/。)中的混合物洗 脱，得到产物(E12); MS(ES+)m/e 352[M+H]+.方法C将向l-[5-(5,6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)-2-吡咬基]-2-吡咯 烷酮(可以如描述19中所述制备)(llmg, 0.04mmol)在二氯曱烷(3ml)中的溶 液中加入环丁酮(6|11， 0.08mmo1)，接着加入乙酸(2滴)和三乙酰氧基硼氬化 钠(17mg， 0.08mmo1)。混合物在室温下搅拌2小时，然后它用曱醇稀释并用 SCX柱提纯，得到标题化合物(E12)。 MS(ES+)m/e 352[M+H]+实施例13<formula>formula see original document page 56</formula>方法A向l-[4-(5,6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂革-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷酮(可以如描述22中所述制备)(10.0mg， 0.03mmol)在二氯曱烷(2ml)和乙酸(2滴) 中的溶液中加入环丁酮(4.0nl， 0.05mmo1)。将所得混合物在室温下搅拌10 分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.0mg, 0.05mmo1)，接着继续搅拌1 小时。反应混合物用曱醇稀释，施加于SCX柱(Varian bond-elute， 5g)上并 用曱醇洗涤，接着用2M氨/曱醇的混合物洗涤。合并碱性馏分，蒸发，用硅 胶色语进一步提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷(0-3。/。)中的混合物洗脱，得到 标题化合物(E13)。 MS(ES+)m/e 351[M+H]+.向1—[4-(5，6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷酮(可 以如描述22中所述制备)(32.0mg， 0.11mmol)在二氯曱烷(2ml)和乙酸(2滴) 中的溶液中加入环丁酮(12.0(11， 0.16mmo1)，接着在约10分钟后加入三乙酰 氧基硼氬化钠(34.0mg， 0.16mmo1)。将混合物在室温下搅拌30分钟，接着加 入另外部分的环丁酮(12.0|11， 0.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(M.0mg， 0.16mmo1)。在室温下搅拌30分钟后，反应用曱醇淬灭，通过2g SCX柱， 用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱醇溶液洗脱。合并碱性馏分，蒸发，得到产 物(E13); MS(ES+)m/e351[M+H]+,l-[4-(5，6，7,8-四氬吡唑并[3,4-d]氮杂箪-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷酮(可以 如描述22中所述制备)(65mg， 0.22mmol)在二氯曱烷(^ml)中的混合物用环 丁酮(0.033 mL， 0.44mmol)处理，接着用三乙酰氧基硼氢化钠(93 mg, 0.44 mmol)处理。然后，所得混合物在氩气中搅拌14.25小时。然后，所述的混 合物用曱醇(5 mL)稀释，用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用氨/曱醇(2M)洗 脱。合并合适的馏分，浓缩并用乙醚研磨，得到产物(E13)。1陽{4-[6-(1-曱基乙基)-5,6，7,8-四氬吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基]苯 基》-2-吡咯烷酮(E14)<formula>formula see original document page 57</formula>向1—[4-(5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷S同(可方法B方法C实施例14以如描述22中所述制备)(45mg， 0.15mmol)在二氯曱烷(3ml)中的溶液中加入 丙酮(17mg， 0.30mmol)和乙酸(2滴)。将所得混合物在室温下在氩气中搅拌 20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg， 0.3Ommo1)，继续搅拌22小时。 加入另外的2eq.的丙酮(17mg, 0.30mmo1)，再经过20分钟后，加入另外2eq. 的三乙酰氧基硼氲化钠(64mg， 0.3Ommo1)，接着继续搅拌3小时。所得粗混 合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。 合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂。粗产物用乙醚研磨，过滤，然后用乙酸 乙酯研磨，得到标题化合物(E14)。 MS(ES+)m/e 339[M+H]+. 实施例156-(1-曱基乙基)-2-[4-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-2,4,5,6,7,8-六氬吡 唑并[3,4-d]氮杂革(E15)向2-[4-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-2，4,5,6，7,8-六氯吡唑并[3，4-d]氮 杂箪(可以如描述35中所述制备)(31mg， 0.10mmol)在二氯曱烷(4ml)中的溶 液中加入丙酮(24mg, 0.42mmol)和乙酸(3滴)。将所得混合物在室温下在氩 气中搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(89mg, 0.42mmol)并继续搅拌 过夜。所得粗混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用 2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂。粗产物进一步用硅胶 柱色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷(0-l。/。)中的混合物洗脱。所得粗产物 进一步用硅胶柱色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷(0-1 %)中的混合物洗脱， 得到标题化合物(E15)。 MS(ES+)m/e 338[M+H]+.实施例164-[6-(2-曱基丙基)-5,6,7,8-四氩吡唑并[3,4-d]氮杂革-2(4H)-基]苯曱酰胺 (E16)向4-(5，6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯曱酰胺(可以如描述37中所述制备)(31mg， 0.12mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入2-曱基丙 醛(17mg， 0.24mmol)和乙酸(2滴)。将所得混合物在室温下在氩气中搅拌20 分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(51mg， 0.24mmo1),继续搅拌2小时。所得 粗混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇 洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(E16)。 MS(ES+)m/e 313[M+H]+.4-[6-(1-曱基乙基)-5,6，7，8-四氢吡唑并[3，4-司氮杂萆-2(4印-基]苯曱酰胺 (E17)向4-(5,6，7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯曱酰胺(可以如描述 37中所述制备)(31mg, 0.12mmol)在二氯曱烷(3ml)中的溶液中加入丙酮 (14mg， 0.24mmol)和乙酸(2滴)。将所得混合物在室温下在氩气中搅拌20分 钟。加入三乙酰氧基硼氬化钠(51mg， 0.24mmo1)，继续搅拌2小时。加入另 外6eq.的丙酮，接着继续搅拌过周末。加入曱醇，粗混合物用SCX提纯， 用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂。 粗产物用乙醚研磨，接着过滤，得到标题化合物(E17)。 MS(ES+)m/e 299[M+H]+.1—[4-(6-乙基-5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷 酮(E18)向l-[4-(5,6,7，8-四氬吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷酮(可 以如描述22中所述制备)(50mg, 0.17mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中加入碳 酸钾(70mg， 0.51mmol)和碘乙烷(53mg, 0.34mmo1)。将所得混合物在氩气 中在回流下加热18小时。加入另外在乙醇(2ml)中的3叫.的碳酸钾，接着继实施例17实施例18续搅拌过周末。反应移去加热，接着加入乙醇(约20ml)。反应用SCX提纯， 用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂。 所得粗产物进一步用硅胶柱色谱提纯，用曱醇在二氯曱烷(100:1-10:1)中的混 合物洗脱，得到标题化合物(E18)。 MS(ES+)m/e 325[M+H]+. 实施例191 _ (4_[6—(环丙基曱基)—5 ，6,7，8—四氢吡唑并[3 ，4_d]氮杂萆-2(4H)-基]苯 基)-2-吡咯烷酮(E19)0向l-[4-(5,6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂革-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷酮(可 以如描述22中所述制备)(55mg, 0.10mmol)在二氯曱烷(5ml)中的溶液中加入 环丙基乙醛(26mg， 0.30mmol)和乙酸(3滴)。将所得混合物在室温下在氩气 中搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氬化钠(64mg， 0.3Ommo1),继续搅拌l8 小时。所得粗混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用甲醇洗脱，然后用 2M氨/曱醇洗脱。收集碱性馏分，在真空中蒸除溶剂。粗产物用乙酸乙酯研 磨，得到标题化合物(E19)。 MS(ES+)m/e351[M+H]+.实施例201 _{4-[6-(2-曱基丙基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基]苯 基}-2-吡咯烷酮(E20)〇向1-[4-(5,6,7,8-四氢吡唑并[3，4-(1]氮杂革-2(4印-基)苯基]-2-吡咯烷酮(可 以如描述22中所述制备)(55mg， 0.10mmol)在二氯曱烷(5ml)中的溶液中加入 2-甲基丙醛(27mg， 0.30mmol)和乙酸(3滴)。将所得混合物在室温下在氩气中 搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg， 0.3Ommo1),继续搅拌18小 时。所得粗混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用甲醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂。粗产物用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物(E20)。 MS(ES+)m/e 353[M+H]+. 实施例212-[4-(3-曱基-1,2，4-噁二唑-5-基)苯基]-6-(2-曱基丙基)-2，4，5,6，7,8-六氬他 唑并[3,4-d]氮杂革(E21)向2-[4-(3-曱基-l,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-2,4，5,6，7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮 杂革(可以如描述35中所述制备)(31mg， 0.10mmol)在二氯曱烷(4ml)中的溶 液中加入2-曱基丙醛(30mg, 0.42mmol)和乙酸(3滴)。将所得混合物在室温 下在氩气中搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(89mg， 0.42mmol)并继 续搅拌过夜。所得粗混合物用甲醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱， 然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂。粗产物进一步 用硅胶柱色谱提纯，用2M氨在曱醇在二氯曱烷(0-l。/。)中的混合物洗脱，得 到标题化合物(E21)。 MS(ES+)m/e 352[M+H]+.实施例22l-[4-(6-环己基-5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯 烷酮(E22)0向1-[4-(5，6,7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂箪-2(4H)-基)苯基]-厶吡咯烷酮(可 以如描述22中所述制备)(45mg, 0.15mmol)在二氯曱烷(3ml)中的溶液中加入 环己酮(29mg， 0.3Ommol)和乙酸(2滴)。将所得混合物在室温下在氩气中搅 拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg, 0.3Ommo1)，继续搅拌22小时。 加入另外的2eq.的环己酮(29mg， 0.3Ommo1)，再经过20分钟后，加入另夕卜 2eq.的三乙酰氧基硼氩化钠(64mg, 0.30mmo1)，接着继续搅拌3小时。所得 粗混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用甲醇洗脱，然后用2M氨/曱醇 洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(E22)。 MS(ES+)m/e379[M+H]+.实施例234-(6-环戊基-5,6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂革-2(4H)-基)苯曱酰胺(E23)向4-(5，6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯曱酰胺(可以如描述 37中所述制备)(31mg， 0.12mmol)在二氯曱烷(3ml)中的溶液中加入环戊酮 (20mg， 0.24mmol)和乙酸(2滴)。将所得混合物在室温下在氩气中搅拌20分 钟。加入三乙酰氧基硼氬化钠(51mg, 0.24mmo1),继续搅拌2小时。加入另 外6eq.的环戊酮，接着继续搅拌过周末。加入曱醇，粗混合物用SCX提纯， 用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂， 得到标题化合物(E23)。 MS(ES+)m/e 325[M+H]+.l-[4-(6-环戊基-5,6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯 烷酮(E24)向1-[4-(5，6，7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-2-吡咯烷酮(可 以如描述22中所述制备)(45mg, 0.15mmol)在二氯曱烷(3ml)中的溶液中加入 环戊酮(26mg， 0.30mmol)和乙酸(2滴)。将所得混合物在室温下在氩气中搅 拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg， 0.3Ommo1),继续搅拌1.5小时。 所得粗混合物用甲醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/ 曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂。粗产物用乙醚研磨，得到标 题化合物(E24)。 MS(ES+)m/e 365[M+H]+.6一环丁基_2-[4-(3-曱基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2，4，5,6，7，8-六氢吡唑并 [3，4-d]氮杂萆(E25)实施例24实施例25<formula>formula see original document page 63</formula>向2-[4-(3-曱基-l,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-2，4,5，6,7，8-六氢吡唑并[3，4-d]氮 杂革(可以如描述35中所述制备)(31mg， 0.10mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶 液中加入环丁酮(30mg， 0.42mmol)和乙酸(3滴)。将所得混合物在室温下在 氩气中搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氲化钠(89mg， 0.42mmol)并继续搅 拌过夜。所得粗混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后 用2M氨/甲醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物 (E25)。 MS(ES+)m/e 350[M+H]+.实施例264-(6-环丁基-5，6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂革-2(4H)-基)苯曱酰胺 (E26)<formula>formula see original document page 63</formula>向4-(5,6，7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂革-2(4H)-基)苯曱酰胺(可以如描述 37中所述制备)(31mg， 0.12mmol)在二氯曱烷(3ml)中的溶液中加入环丁酮 (17mg， 0.24mmol)和乙酸(2滴)。将所得混合物在室温下在氩气中搅拌20分 钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(51mg, 0.24mmo1)，继续搅拌2小时。加入曱 醇，粗混合物用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/甲醇洗脱。合并碱 性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(E26)。 MS(ES+)m/e311[M+H]+.6-环戊基-2-[4-(3-曱基-l,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-2，4，5,6，7,8-六氬吡唑并 [3,4-d]氮杂萆(E27)<formula>formula see original document page 63</formula>向2-[4-(3-曱基-l，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2,4,5,6,7,8-六氢吡唑并[3，4-d]氮 杂萆(可以如描述35中所述制备)(31mg， 0.10mmol)在二氯曱烷(4ml)中的溶 液中加入环戊酮(35mg， 0.42mmol)和乙酸(3滴)。将所得混合物在室温下在实施例27氩气中搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(89mg, 0.42mmol)并继续搅 拌过夜。所得粗混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后 用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物 (E27)。 MS(ES+)m/e 364[M+H]+.6-环丁基-2-[4-(曱基磺酰基)笨基]-2,4，5,6，7，8-六氬吡唑并[3,4-d]氮杂 革(E28)向2-[4-(曱基磺酰基)苯基]-2，4,5，6,7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如 描述38中所述制备)(4mg， 0.014mmol)在二氯曱烷(2ml)中的溶液中加入环丁 酮(7mg， 0.096mmol)和乙酸(1滴)。将所得混合物在室温下在氩气中搅拌20 分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mg, 0.096mmol)并继续搅拌过夜。所得 反应混合物用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱 醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(E28)。 MS(ES+)m/e 346[M+H]+.N-[4—(6—环丁基—5,6,7，8-四氬吡唑并[3,4<1]氮杂萆-2(4印-基)苯基]曱磺酰 胺(E29)向N-[4-(5,6，7,8-四氩吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]曱磺酰胺(可以 如描述40中所述制备)(12mg, 0.04mmol)在二氯曱烷(2ml)中的溶液中加入环 丁酮(14mg， 0.20mmol)和乙酸(1滴)。将所得混合物在室温下在氩气中搅拌 30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg, 0.20mmo1),继续搅拌l小时。所 得反应混合物用甲醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/ 曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(E29)。 MS(ES+)m/e361[M+H]+.实施例28实施例29<formula>formula see original document page 65</formula>实施例30S,-(&环戊基-^《入S-四氢吡唑并口+d]氮杂萆-^4H)-基)苯基]-l，3-噁 唑烷-2-酮(E30)p向3-[4-(5，6，7，8-四氲吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-l，3-噁唑烷-2曙 酮(可以如描述27中所述制备)(35mg， 0.12mmol)在二氯曱烷(4ml)中的溶液 中加入环戊酮(40mg， 0.47mmol)和乙酸(3滴)。将所得混合物在室温下在氩 气中搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg， 0.20mmol)并继续搅拌 过夜。反应用曱醇稀释，然后用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱 醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除溶剂，得到标题化合物(E30)。 MS(ES+)m/e 367[M+H]+.实施例31l-[4-(6-环戊基-5，6,7，8-四氬吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-3-曱基 -2-咪唑烷酮(E31)〇向l-曱基-3-[4-(5，6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-2-咪唑 烷酮(可以如描述29中所述制备)(21mg， 0.07mmol)在二氯曱烷(3ml)中的溶 液中加入环戊酮(23mg， 0.27mmol)和乙酸(2滴)。将所得混合物在室温下在 氩气中搅拌40分钟。加入三乙酰氧基硼氬化钠(42mg， 0.20mmo1)，继续搅 拌4小时。加入另外4eq.的环戊酮，接着再过20分钟后，加入另夕卜化q.的 三乙酰氧基硼氬化钠，接着继续搅拌过夜。反应用曱醇稀释，然后用SCX 提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨/曱醇洗脱。合并碱性馏分，在真空中蒸除 溶剂。所得粗产物进一步用硅胶柱色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯甲烷(0-4%) 中的混合物洗脱，得到标题化合物(E31)。 MS(ES+)m/e 380[M+H]+,实施例324-(6-环丁基-5，6,7,8-四氢吡唑并[3,^d]氮杂萆J^H)-基)苄腈(E32)将4-(5,6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)千腈(可以如描述11中 所述制备)(大概0.148mmol)溶于二氯曱烷(2ml)和乙酸(2滴)中。加入环丁酮 (17(il， 0.22mmol)和三乙酰氧基硼氩化钠(47mg, 0.22mmo1),接着将混合物 在室温下搅拌l小时。加入曱醇，将溶液倾倒在2g SCX柱上，其用曱醇洗 脱，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。蒸发碱性馏分，所述的残余物用快速色 谱法提纯，用0-5%的2M氨在曱醇/二氯曱烷中的混合物洗脱，得到标题化 合物(E32)。实施例334-[6-(2-曱基丙基)-5,6,7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(^H)-基]苄腈(E33)标题化合物使用类似于实施例32所述的方法制备。MS(ES+)m/e 295[M+H]+实施例344—[6-(l-曱基乙基)-5,6，7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基]苄腈(E34)将4-(5,6,7,8-四氢吡唑并[3，4-^氮杂萆-2(4印-基)苄腈(可以如描述11中 所述制备)(大概0.148mmol)溶于二氯曱烷(2ml)和乙酸(2滴)中。加入丙酮 (16^1， 0.22mmol)和三乙酰氧基硼氬化钠(47mg， 0.22mmo1),接着将混合物 在室温下搅拌2小时。另外分份加入丙酮(32pl， 0.44mmol)和三乙酰氧基硼 氢化钠(47mg， 0.22mmo1),接着再继续搅拌70小时。加入曱醇，将溶液倾 倒2g SCX柱上，其用曱醇洗脱，然后用2M氨的曱醇溶液洗脱。蒸发石成性 馏分，所述的残余物用快速色谱法提纯，用0-5%的2M氨在曱醇/二氯曱烷 中的混合物洗脱，得到标题化合物(E34)。实施例352-(4-溴苯基)-6-环丁基-2，4，5，6，7，8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆(E35)方法A将6-环丁基-2,4,5,6,7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如描述31中所述 制备)(110mg, 0.58mmol)、 4-溴苯基硼酸(233mg， U6mmo；例如购自 Aldrich)、乙酸铜(315mg, 1.74mmo1)、吡口定(94(il， 1.16mmol)和分子筛(4A， 400mg)在二氯曱烷(5ml)中的混合物在空气中搅拌60小时。然后，粗混合物 通过硅藻土垫过滤，用曱醇洗涤。在真空中蒸发后，残余物用SCX柱提纯， 接着进行硅胶柱色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷(0-5%)中的混合物洗脱， 得到标题化合物(E35)。 MS(ES+)m/e 346和348[M+H]+,该柱还得到标题化 合物及其区域异构体l-(4-溴苯基)-6-环丁基-l，4，5，6，7，8-六氢吡唑并[3Ad]氮 杂萆以3:1混合的混合物。方法B6-环丁基-2，4，5，6，7,8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆(可以如描述31中所迷制 备)(640mg， 3.35mmo1)、 4-溴笨基硼酸(1.35g， 6.7mmo1)、乙酸铜(1.82g， lOmmol)、吡咬(540|11, 6.7mmol)和分子筛(4A， 2.4g)在二氯曱烷(30ml)中的 混合物在空气中搅拌60小时。然后，粗混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇 洗涤。在真空中蒸发后，残余物用SCX柱提纯，接着进行硅胶柱色谱提纯， 用2M氨在曱醇/二氯曱烷(0-5。/。)中的混合物洗脱。产物进一步用反相硅胶色 谱提纯，用乙腈在水(5-100%)中的混合物洗脱。MS(ES+)m/e 346和 348[M+H]+.实施例36l-[4-(6-环丁基-5,6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-3-曱基 -2-咪唑烷酮(E36)O将2-(4-溴笨基)-6-环丁基-2，4,5，6，7，8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂箪和l-(4-溴67苯基)-6-环丁基-l,4,5，6,7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂箪(可以如实施例35，方法 A中所述制备)(53mg，0.15mmol)在二噁烷(5ml)中的3:1的混合物用1-曱基-2-咪唑烷酮(30mg， 0.3Ommo1)、碳酸钾(62mg, 0.45mmo1)、碘化亚铜(I)(9.5mg， 0.05mmol)和N，N'-二曱基-l，2-乙二胺(6(il， 0.05mmol)处理。将混合物加热回 流15小时。再次加入相同量的l-曱基-2-咪唑烷酮、碳酸钾、碘化亚铜(I)和 N,N'-二曱基-1,2-乙二胺，接着将混合物加热回流20小时。再次加入相同量 的l-甲基-2-咪唑烷酮、碳酸钾、碘化亚铜(I)和N,N'-二甲基-l，2-乙二胺，接 着将混合物加热回流60小时。然后，将粗混合物转入到微波瓶中，加入相 同量的l-曱基-2-咪唑烷酮、碳酸钾、碘化亚铜(I)和N，N'-二曱基-l，2-乙二胺， 接着将混合物在150。C下在微波中加热4小时。混合物用SCX柱提纯，接着 用Mass Directed Autopreparation和硅胶色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯曱烷 (0-5%)中的混合物洗脱，得到标题化合物(E36)。 MS(ES+)m/e 366[M+H]+. 实施例373-[4-(6-环丁基-5，6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-l,3-噁 唑烷-2-酮(E37)2-(4-溴苯基)-6-环丁基-2，4,5，6,7，8-六氬吡唑并[3，4-d]氮杂革(可以如实施 例35中所述制备)(42mg, 0.12mmo1)、 2-噁唑烷酮(21mg, 0.24mmo1)、碳酸 钾(50mg, 0.36mmo1)、碘化亚铜(I)(8.0mg, 0.04mmol)和N，N'匿二曱基-1，2-乙 二胺(5pl， 0.04mmol)在二噁烷(1.5ml)中的混合物在微波(高吸收)中在IO(TC 下加热30分钟。再次加入相同量的2-噁唑烷酮、碳酸钾、碘化亚铜(I)和N，N'-二曱基-l,2-乙二胺，接着将混合物在150。C下在微波中加热4小时。反应混 合物在真空中蒸发，然后用SCX柱提纯，接着用Mass Directed Autopreparation提纯，得到标题化合物(E37)。 MS(ES+)m/e 353[M+H]+.3-[4—(6-环丁基-5,6，7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)苯基]-l-曱基 -2,4-咪唑烷二酮(E38)实施例382-(4-溴苯基)-6-环丁基-2,4，5,6,7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如实施 例35中所述制备)(80mg, 0.23mmo1)、 1-曱基乙内酰脲(52mg, 0.46mmo1)、 碳酸钾(95mg， 0.7mmo1)、碘化亚铜(I)(13mg， 0.07mmol)和N，N'-二曱基-l，2-乙二胺(8(Il, 0.07mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物在微波(正常吸收(normal absorption))中在150。C下加热2小时。反应混合物用SCX柱提纯，接着用 Mass Directed Autopreparation和硅胶柱色语提纯，用2M氨在曱醇/二氯甲烷 (0-5%)中的混合物洗脱，得到标题化合物(E38)。 MS(ES+)m/e 380[M+H]+.实施例396-环丁基-2-[4-(4-吗啉基)苯基]-2,4，5，6,7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂 萆(E39)2-(4-溴苯基)-6-环丁基-2，4，5,6,7,8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂箪(可以如实施 例35中所述制备)(80mg， 0.23mmo1)、吗啉(40ji1， 0.46mmo1)、碳酸铯(115mg， 0.35mmo1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg， 0,01mmol)和(9,9-二曱基-9H-站吨—4，5-二基)二(二苯基膦)(20mg， 0.035mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物在 微波(正常吸收)中在100。C下加热2小时。再次加入相同量的吗啉、碳酸铯、 三(二亚卡基丙酮)二钯(0)和(9,9-二曱基-9H-卩占吨-4,5-二基)二(二苯基膦)，接 着将混合物在150。C下在微波中加热2小时。反应混合物用SCX柱提纯，接 着用Mass Directed Autopreparation和硅胶柱色谱提纯，用2M氨在曱醇/二氯 甲烷(0-5%)中的混合物洗脱，得到标题化合物(E39) 。 MS(ES+)m/e 353[M+H]+.6—环丁基—2—[4-(1-哌啶基)苯基]-2,4,5,6,7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂 萆(E40)实施例40，7,8-六氩吡唑并[3，4-d]氮杂萆(可以如描 述43中所述制备)(42mg， 0.14mmol)在二氯曱烷(4ml)中的溶液中加入环丁酮 (30(il， 0.42mmo1)，接着加入乙酸(3滴)。混合物在室温下搅拌50min，然后 用三乙酰氧基硼氬化钠(89mg， 0.42mmol)处理。混合物在室温下搅拌2.5小 时，然后它用曱醇稀释并用SCX柱提纯，得到标题化合物(E40)。 MS(ES+)m/e 351[M+H]+实施例416-环丁基-2-[4-(l-吡咯烷基)笨基]-2,4,5,6,7，8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂 革(E41)向2-[4-(l-吡咯烷基)苯基]-2，4,5,6,7,8-六氢吡唑并[3，4-d]氮杂萆(可以如 描述45中所述制备)(25mg， 0.09mmol)在二氯曱烷(4ml)中的溶液中加入环丁 酮(30pl, 0.45mmo1),接着加入乙酸(3滴)。混合物在室温下搅拌30min,然 后用三乙酰氧基硼氬化钠(95mg， 0.45mmol)处理。混合物在室温下搅拌4小 时，然后它用曱醇稀释并用SCX柱提纯，得到标题化合物(E41)。 MS(ES+)m/e 337[M+H]+.实施例423-{4-[6-(2-曱基丙基)-5,6，7，8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂革-2(4H)-基]苯 基}-1,3-噁唑烷-2-酮(E42)〇向3-[4-(5，6,7,8-四氢吡唑并[3，4-(1]氮杂萆-2(4印-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(可以如描述27中所述制备)(35mg, 0.12mmol)在二氯曱烷(4ml)中的溶液 中加入2-曱基丙醛(35mg， 0.48mmo1)，接着加入乙酸(3滴)。混合物在室温 下搅拌20min，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(102mg， 0.48mmol)处理。混合物在室温下搅拌20小时，然后它用曱醇稀释并用SCX柱提纯，得到标题化合物(E42)。 MS(ES+)m/e 355[M+H]+. 实施例43l-(5-[6-(l-曱基乙基)-5,6,7，8-四氩吡唑并[3,4-d]氮杂蕈-2(4H)-基]-2-吡啶 基}-2-吡咯烷酮(E43)1-[5-(5,6,7，8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)-2-吡咬基]-2-吡咯烷酮 (可以如中所述制备描述19)(37 mg， 0.12 mmol)在二氯曱烷(2.5 ml)中的溶液 用丙酮(0.018ml， 0.25mmol)处理，然后在氩气中搅拌20 min,用三乙酰氧 基硼氢化钠(53 mg， 0.25 mmol)处理后，所得混合物在氩气中在室温下搅拌 16.5小时。2小时后，然后加入更多的丙酮(2 eq)， 5 min后，加入更多的三 乙酰氧基硼氢化钠(2叫)，接着将混合物在氩气中在室温下搅拌5小时。然 后，混合物用曱醇稀释，接着用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用2M氨的 甲醇溶液洗脱，得到73:27(由LCMS DAD)88:12(由LCMS ELSD)的 1 _{5-[6-( 1 -曱基乙基)-5，6,7,8-四氢吡唑并[3，4-d]氮杂革-2(4H)-基]-2-吡啶 基》-2-吡咯烷酮盐酸盐(E43)和l-[5-(5，6,7,8-四氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆-2(4H)-基)-2-吡。定基]-2-吡咯烷酮(D19)混合物(33 mg)。此混合物在二氯曱烷(2.5 ml) 中的溶液在氩气中用丙酮(0.018 ml， 0.25 mmol)处理，接着将混合物在室温 下搅拌2-3min。加入三乙酰氧基硼氬化钠(53 mg， 0.25 mmol)，接着将混合 物在室温下在氩气中搅拌15.75小时。再过1小时后，加入更多的丙酮(5叫)， 5 min后，加入更多的三乙酰氧基硼氬化钠，然后混合物在室温下在氩气中 再搅拌7.75h。然后，所述的混合物用甲醇稀释，用SCX提纯，用曱醇洗脱， 然后用甲醇/NH3(2M)洗脱。通过SPE(Si)进一步提纯，用二氯甲烷甲醇 50:1—25:1 — 10:1—5:1—2:1洗脱。由Mass Directed Autopreparation进一步^是 纯，接着用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用曱醇/NH3(2M)洗脱，得到标题 产物(E43)。实施例446-环丁基-2-[ 1 -(6-曱基-3-吡啶基)-4-哌啶基]-2,4，5,6，7,8-六氬吡唑并 [3，4-d]氮杂萆(E44)l，l-二曱基乙基2-[l-(6-甲基-3-吡啶基)-4-哌啶基]-4，5,7,8-四氢吡唑并 「3，4-d]氮杂萆-6(2H)-羧酸西旨(可以如描述50中所述制备)(27mg， 0.065 mmol) 在三氟乙酸(0.5 ml)/二氯曱烷(1 ml)中搅拌2小时。然后，混合物用曱醇稀释， 接着通过SCX柱。该产物在二氯甲烷(1.3 ml)中的混合物用环丁酮(0.010ml， 0.13 mmol)处理，接着用三乙酰氧基硼氬化钠(28 mg， 0.13 mmol)(约5 min 后)处理。然后，所得混合物在氩气中搅拌17.25 h。再过1.25小时后，加入 更多的二氯曱烷(2.5 ml)、环丁酮(0.030 ml)，然后加入三乙酰氧基硼氬化钠(28 mg)，接着将混合物再搅拌3.75小时，然后再搅拌2.5小时。再过1小时后， 加入更多的环丁酮(0.030 ml)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(2叫)，然后将 所得混合物在室温下在氩气中保持16.75小时。然后加入二氯曱烷(2 mL)。 然后，加入曱醇，所述的混合物用SCX提纯，用甲醇洗脱，然后用曱醇/氨 (2M)洗脱。此物质用Mass Directed Autopreparation ^是纯，得到产物，该产物 进一步用SCX提纯，用曱醇洗脱，然后用曱醇/在曱醇中的2M NH3洗脱， 得到标题化合物(E44)。实施例456-环丁基-2-苯基-2,4,5,6,7,8-六氬吡唑并[3，ld]氮杂萆(E45)向2-苯基-2，4，5，6,7,8-六氬吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如描述46中所述制 备)(39mg， 0.18mmol)在二氯曱烷(4ml)中的悬浮液中加入3滴乙酸、环丁酮 (28|il, 0.36mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(77mg， 0.36mmo1)。将所得混合物 在室温下搅拌1小时。所得反应混合物用2M盐酸酸化，并施加于预平衡的 离子交换柱(SCX)上，用曱醇洗涤，然后用2M氨的曱醇溶液洗涤。然后， 碱性馏分在真空中蒸发，得到标题产物(E45); MS(ES+)m/e 268[M+H]+作为 标题化合物和7-环丁基-2-苯基-2，4，5，6，7,8-六氢吡唑并[3，4-c]氮杂萆的95:5混 合物。实施例464-[(6-环丁基-5,6,7，8-四氬吡唑并[3,4-d]氮杂革-2(4H)-基)曱基],腈(E46)<formula>formula see original document page 73</formula>6-环丁基-2，4，5,6,7,8-六氢吡唑并[3,4-d]氮杂萆(可以如描述31中所述制 备)(0.03， 0.16 mmol)的二曱基曱酰胺(2ml)溶液用氬化钠(在油中60%分散 体)(0.007g， 0.172mmol)处理。20分钟后，加入4-(溴曱基),腈(0.037g， 0.172mmo1)，然后将混合物在70。C加热18小时。然后，将反应冷却至室温， 用曱醇稀释并通过SCX离子交换柱，用曱醇洗涤，然后用2M氨的曱醇溶 液洗涤。然后，合并和浓缩含氨馏分，将所得粗残余物用硅胶色谱分离，用 2:98的2M氨在曱醇和二氯曱烷中的混合物洗脱，得到标题化合物(E46); (MS(ES+):[M+H]+at m/z 307.1在本说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在 此将它们整个引入作为参考，就象每个单独的出版物具体地和单独地在此被充 分阐述。缩写scx 强阳离子交换生物学数据根据下列方法可以制备含组胺H3受体的膜制品 (i)组胺H3细胞林的增殖将DNA编码的人组胺H3基因(Huvar, A.等.(1999)Mo1. Pharmacol. 55(6)， 1101 -1107)克隆到保存载体，pCDNA3.1 TOPO(InVitrogen)中，通过用酶 BamHl和Not-l进行质粒DNA的限制性酶切将它的cDNA从所述载体中分 离并连接到用相同酶系消化的诱导型表达载体pGene(InVitrogen)上。如在美 国专利号5,364,791; 5,874,534和5,935,934中所述使用GeneSwitch 系统(一 种在没有诱导物的情况下关并在诱导物存在下开的转基因表达系统)。将连 接DNA转化到感受态DH5a大肠杆菌宿主细菌细胞中并以50 (ig ml"的浓度 接种到含有ZeocinTM(—种抗菌素，其允许细胞选择性表达shble基因，所述 基因存在于pGene和pSwitch上)的Luria Broth(LB)琼脂上。含再连接质粒的 菌落通过限制酶切分析确认。从含pGeneH3质粒的宿主细菌的250ml培养 物中制备用于转染到哺乳动物细胞的DNA,接着使用DNA制备试剂盒 (Qiagen Midi-Prep)按照厂商的指示(Qiagen)进行分离。在使用前24小时，将先前用pSwitch调节性质粒(InVitrogen)转染的CHO Kl细胞以2xl06细胞每T75瓶接种到完全培养基(Complete Medium )中， 该完全培养基含有Hams F12(GIBCOBRL, Life Technologies)培养基，补充有 10% v/v透析的胎牛血清、L-谷氨酰胺和潮霉素(100吗mr1)。使用 Lipofectamine且根据厂家指示(InVitrogen)将质粒DNA转染到所述细胞。转 染后48小时，将细胞置于到补充有500吗mr1 zeodnTM的完全培养基中。选择10-14天后，将10nM米非司酮(InVitrogen)加入到培养基，诱导受 体表达。诱导18小时后，使用乙二胺四乙酸(EDTA; 1:5000; InVitrogen)从 瓶中分离细胞，用pH 7.4的磷酸盐緩沖盐水洗涤数次后，接着再悬浮在 Sorting培养基中，该培养基含有最低必须培养基(Minimum Essential Medium) (MEM),不含酚红，并且补充有Earles盐和3%的Foetal Clone II (Hyclone)。通过用抗组胺H3受体的N-末端区域的兔多克隆抗体4a染色， 检查约lx 107细胞的受体表达，在冰上培养60分钟，接着在sorting培养基 中洗涂两次。通过将细胞与用Alexa 488荧光标记(Molecular Probes)缀合的 山羊抗兔抗体在水上培养60分钟，测定受体结合抗体。用Sorting培养基再 洗涤两次后，细胞通过50 (im FilconTM(BD Biosciences)过滤，然后在装有自 动细胞沉积装置(Automatic Cell D印osition Unit)的FACS Vantage SE流式 细胞仪上进行分析。对照细胞是以类似方式处理的非诱导细胞。将阳性染色 细胞以单细胞形式分选到96孔板中，该96孔板中含有含500吗mr1 Zeocin 的完全培养基，并且在通过抗体重新分析受体表达以及配体结合研究之前， 让其膨胀。选择一个克隆3H3用于膜制备。(ii) 来自培养细胞的膜制品该方案的所有步骤都在4。C下进行并使用预冷却的试剂。将细胞沉淀再 悬浮在10体积匀浆緩沖液(50mM的N-2-羟基乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸 (HEPES), ImM乙二胺四乙酸(EDTA), pH7.4含KOH)，补加有10-4M亮肽 素(乙酰基-亮氨酰基-亮氨酰基-精氨酰(arginal); Sigma L2884), 25叱/ml杆 菌肽(Sigma B0125)， ImM苯甲基磺酰氟(PMSF)和2xl(T6M胃酶抑素 A(Sigma)。然后，在1升玻璃韦林氏搅切器中通过2x 15秒破裂将细胞匀浆， 接着以500g离心20分钟。然后，将所述上清液在48，000g下旋转30分钟。 将颗粒再悬浮在匀浆緩沖液(4X原始细胞沉淀的体积)中，所述緩沖液补充有 1(T4M亮肽素(乙酰基-亮氨酰基-亮氨酰基-精氨酰；Sigma L2884)和25吗/ml74杆菌肽(Sigma B0125),或者通过涡旋5秒，接着在Dounce匀浆器(10-15振 幅)中匀浆化或使它通过管底没有针头的10或20ml注射器，然后使用20或 50ml注射器通过0.6mm针。此时，将制品等分至聚丙烯试管中并在-80。C下储存。(iii)组胺H1细胞系的增殖人Hl受体使用在文献中所述的已知方法进行克隆[Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994， 201(2), 894]。稳定地表达人H1受体的中国仓鼠卯巢细 胞根据在文献中所述的已知方法进行增殖[Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6), 1071]。根据下列实验测试本发明化合物的体外生物学活性 (I)组胺H3功能性拮抗剂实验 将每一实验化合物加入到纯白色384孔板中(a) 在DMSO中将0.5)il测试化合物稀释至所需浓度(或0.5|il的DMSO作为对照)；(b) 30(il珠粒/膜/GDP混合液，其通过将Wheat Germ AgglutininPolystyrene LeadSeeker (WGA PS LS)闪烁近似测定法(SPA)珠粒与膜(根据 如上所述的方法制备)和鸟苷5'二磷酸(GDP)(Sigma)在测定緩冲剂(20mM的 N-2-羟基乙基哌。秦-N'-2-乙磺酸(HEPES)+100mM的NaCl十10mM的MgCl2, 使pH7.4的NaOH)中混合制得，得到30(il的最终体积，其含有5吗蛋白和 0.25mg珠粒每孔和10|iM最终浓度的GDP,接着在室温下在转瓶上培养60 分钟；(c) 15|il 0.38nM[35S]-GTPYS(Amersham;放射性浓度-37MBq/ml;比 活性^160Ci/mmo1)，组胺(在引起组胺最终实验浓度为EC肌的浓度下)。2-6小时后，将板在Viewlux计数器上使用613/55过滤器计数5 min/板。 在对板读数之前，将其在1500rpm下离心5 min。数据使用4-参数逻辑方程 进行分析。所用基础活性作为最小量，即没有向孔中加组胺。(n) 组胺Hl功能性拮抗剂实验将组胺Hl细胞抹接种到无涂层黑色管壁透明底384孔组织培养板在a 最4氐'义、须；咅养基(alpha minimum essential medium) (Gibco/Invitrogen' cat 号22561-021)中，补充有10。/o透析胎牛血清(Gibco/Invitrogencat号12480-021) 和2mM的L-谷氨酰胺(Gibco/Invitrogen cat号25030-024)并在5% C02， 37°C下保持过夜。从每孔中除去过量培养基以留下10pL。 30(il负载染料(250jaM的Brilliant Black， 2|liM Fluo-4稀释在Tyrodes缓沖剂+丙磺舒中(145 mM的NaCl， 2.5mM的KC1,10mM的HEPES,10mM右旋葡萄糖，1.2mM的MgCb, 1.5mM的CaCl2， 2.5mM丙磺舒，用NaOH l.OM将pH调节到7.40))加入 到每孔中，接着将板在5%002， 37。C下培养60分钟。10|iL的测试化合物，在Tyrodes缓冲剂+丙磺舒(或10pL的Tyrodes緩 冲剂+丙磺舒作为对照)中稀释到所需浓度，接着加入到每孔中，然后将板在 37。C下，5%C02下培养30min。然后，在以引起组胺的最终实验浓度为EC80 的浓度加入lO[iL组胺之前和之后，将板放入FLIPRTM(Molecular Devices, UK)中以Sullivan等中所述的方式(In: Lambert DG(ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999， 125-136)，以监测细胞焚光 (Xex=488 nm, XBM=540 nm)。通过组胺抑制诱导的菱光增加显示功能拮抗作用，如通过FLIPR系统 TM(Molecular Devices)测定。根据浓度效应曲线使用标准药理数学分析确定功 能亲和力。结果在组胺H3功能性拮抗实验中测试实施例E1-E34和E336-E46的化合物 的盐酸盐。结果用功能性pKi(fpK,)值来表示。功能性pKi是在H3功能性拮 抗剂实验中使用由培养H3细胞制得的膜测定的拮抗剂平衡解离常数的负对 数。结果以若干实验的平均值给出。所有测试的盐酸盐表现出拮抗作用〉6.5 fpKi，更特别地，实施例E9-E10、E12-E15、E18、E20、E24-E25、E27、E30-E31、 E36-E37、 E39、 E42和E44的盐酸盐表现出拮抗作用〉9.0 fpKi。最特别地， 实施例E13、 E18和E36-E37的盐酸盐表现出拮抗作用〉9.5 fpK"在组胺HI功能性拮抗剂实验中测试实施例E1-E34和E336-E46的化合 物的盐酸盐。结果再次用功能性pKi(fpKj)值来表示并且是若干实验的平均 值。所有测试化合物表现出拮抗作用< 6.0 fpKi。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物其中R1表示-C1-6烷基、-C3-7环烷基或-CH2-C3-7环烷基，其中所述的环烷基可以任选被C1-3烷基取代；X表示键或-CH2-，R2表示-芳基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环基、-杂芳基、-杂芳基-芳基、-杂芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基、-杂环基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基或-杂环基-杂环基；其中所述的R2的芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个或多个相同的或不同的取代基取代，且所述取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-O-卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-CO2R4、-COR4、-C1-6烷基-COR4、-SR4、-SO2R4、-SOR4、-OSO2R4、-C1-6烷基-SO2R4、-C1-6烷基-NR4SO2R5、-C1-6烷基-SO2NR4R5、-NR4R5、-C1-6烷基-NR4R5、-C3-8环烷基-NR4R5、-CONR4R5、-NR4COR5、-C1-6烷基-NR4COR5、-C1-6烷基-CONR4R5、-NR4SO2R5、-OCONR4R5、-NR4CO2R5、-NR6CONR4R5或-SO2NR4R5(其中R4、R5和R6独立地表示氢、C1-6烷基，或其中-NR4R5可以表示含氮的杂环基)；和其中R4、R5和R6可以任选被一个或多个相同的或不同的取代基取代，且所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基和＝O。
2. 权利要求1的化合物，其中X表示键。
3. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中112表示-芳基、-芳基-杂环 基、-芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基和-杂环基-杂芳基。
4. 权利要求3的化合物，其中R 表示-芳基-杂环基或-杂芳基-杂环基。
5. 前面任何一项权利要求的化合物，其中在f的芳基、杂芳基或杂环基上的取代基选自卣素、羟基、氰基、硝基、=0、 6烷基、囟代CL6烷基、-0-卣代C'-6烷基、-0-C,—6烷基、-S02R4、 -CONR4R5、 -NR4COR5、 -NR4S02R5 或陽S02NR4r5。
6. 前面任一项权利要求的化合物，其中R"、rS和W独立地选自氢和C,-3烷基。
7. 权利要求1的化合物，其是式E1-E46的化合物或其药学上可接受的盐。
8. 药物组合物，其包含权利要求l-7任一项所定义的式(I)化合物或其药 学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
9. 权利要求l-7任一项所定义的化合物，其用于治疗。
10. 权利要求1-7任一项所定义的化合物，其用于治疗神经病。
11. 权利要求l-7任一项所定义的化合物在制备用于治疗神经病的药物 中的用途。
12. 治疗神经病的方法，其包括向需要治疗的宿主给药有效量的权利要 求l-7任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13. 用于治疗神经病的药物组合物，其包含权利要求l-7任一项所定义 的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
14. 如权利要求1所所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备 方法，该方法包4会(a) 式(II)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中X和R"如权利要求1所定义，与式R"K)的化合物反应，其中R1' 是d—6烷基、Cw环烷基或CH-Cw环烷基，其中所述的环烷基可以被Cw 烷基任选取代；或(b) 式(II)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中X和W如权利要求1所定义，与式R'-l7的化合物反应，其中R如权利要求1所定义且其中L7是合适的离去基团如卣素；或 (c) 式(VI)的化合物(VI)<formula>formula see original document page 4</formula>其中R'如权利要求1所定义，与式R、X-B(OH)2的化合物反应，其中 R"是芳基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、芳基-杂环基、杂芳基、杂芳基-芳基、 杂芳基-杂芳基或杂芳基-杂环基，且X是键；或(d) 式(VI)的化合物(VI)<formula>formula see original document page 4</formula>其中R"如权利要求1所定义，与式R2-X-L'的化合物反应，其中R"如 权利要求l所定义，其中X是键，且其中L'是合适的离去基团如卤素；或 (e) 式(VI)的化合物(VI)<formula>formula see original document page 4</formula>其中R"如权利要求1所定义，与式R、X-L1的化合物反应，其中112如 权利要求l所定义，其中X是-CH2-,且其中L'是合适的离去基团如卤素； 或(f) 对被保护的式(I)化合物进行脱保护；或(g) 将式(I)的一种化合物转化为另 一种化合物。
全文摘要
本发明涉及具有作为H3拮抗剂的药理学活性的新吡唑衍生物，它们的制备方法，包含它们的组合物以及它们在治疗神经病和精神障碍中的用途。
文档编号A61P25/28GK101258154SQ200680032277
公开日2008年9月3日 申请日期2006年7月4日 优先权日2005年7月6日
发明者戴维·M·威尔逊, 马克·J·班福德 申请人:葛兰素集团有限公司