用于治疗皮肤结缔组织疾病的β₂-肾上腺素受体激动剂的制作方法

专利名称：用于治疗皮肤结缔组织疾病的β₂-肾上腺素受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药理科学领域。提供了通过为个体受侵害的皮肤区域给药P2-肾上腺素受体激动剂以治疗皮肤结締组织疾病，特别是个体中皮肤型红斑狼疮
(Cutaneous forms of Lupus Erythematosus )的l斤原理。而且，本发明4十对可以 局部给药的组合物，其以对映异构体上富集的或者对映异构体上纯的形式包含
132-肾上腺素受体激动剂。
背景技术：
对于皮肤结締组织疾病(例如皮肤型红斑狼疮)没有持久的治疗。现今， 对结締组织疾病的治疗包括使用强类固醇进行局部治疗，有时联合抗疟疾药物 或者系统免疫抑制剂。不幸的是，使用这些药物进行的治疗具有严重的副作用， 并且不能长时间使用。
本发明的发明人已经认识到对于能够有效緩解皮肤型红斑狼疮(LE)症 状、并且不表现出显著有害作用的治疗药物的强烈需求。令人非常吃惊的是， 本发明的发明人已经发现局部使用P 2-肾上腺素受体激动剂有效地减轻皮肤 型红斑狼掩中的临床表现。
皮肤型红斑狼掩(皮肤红斑狼齊(Cutaneous Lupus Erythematosus ))包括 至少10 15种不同的临床表现，其通常可以被分成3类包括(l)急性皮肤红 斑狼齊(ACLE )、 ( 2 )亚急性皮肤红斑狼裔(SCLE )和(3 )慢性皮肤红斑狼 齊(CCLE)。某些通常类型的皮肤LE包括慢性皮肤红斑狼疮(CCLE)及其 各种亚型。
目前的证据显示皮肤红斑狼疮是一种与系统性红斑狼疮不同的疾病，其不 仅仅是系统性LE的良性变体，因为这两种疾病似乎是遗传上不同的疾病
5wra爭乂竊禪，祝acybve〃5We"ce, 20似)。系统性红斑狼疮(SLE)是最常见 的结締组织疾病，其特征是多器官炎症，其大多一^t殳侵害皮肤、关节和脉管系
统。几乎身体的任何器官或者系统包括肺、肾、心脏或者脑都可能被炎症侵害。 P 2-肾上腺素受体激动剂通常被用于治疗呼吸疾病例如哮喘、慢性支气管 炎和神经系统损伤。02-肾上腺素受体激动剂还被发现与T-淋巴细胞上的特异
性受体相互作用以介导抗炎活性(5arawh'D爭乂， Mc^w/af/ow q/T-ce〃/wwc"ow
刀,./0P(3人449-54) ^乂及尸《/ ^fe" c^6e/"-ago"&fc ow /w/7amwato/^ ce〃s. J 」〃erw C//w /wmw"o/ 7卯9孚S力;7似f2 A ".S/0-57尸。
已经提出了许多药剂及其组合物来治疗包括盘状红斑狼疮的各种炎症疾 病，其中除了其它的药物制剂以外，|32-肾上腺素受体激动剂被提议作为次级 活性药物给药。
专利申请US2005192261涉及使用抗组胺剂或抗组胺剂类似物与皮质甾类
的组合进行局部治疗。
专利申请WO05051293涉及使用异丁司特或相关化合物进行局部治疗。 专利申请US2004220153涉及使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)
进行局部治疗。
专利申请US2004224876涉及使用非类固醇免疫亲合蛋白依赖性 (immunophilin-dependent)免疫抑制剂(NsIDI)和NsIDI增强剂(NsIDIE) 进行局部治疗。
值得注意的是，上述专利申请都没有涉及使用(32-肾上腺素受体激动剂对 皮肤型LE进行直^^'台疗，既不作为唯一的治疗药剂，也不作为主要的治疗药 剂。
而且，已经设计了许多治疗方案用于治疗系统性LE。在这些治疗中，主 要的治疗有效药剂最终可以被与P 2-肾上腺素受体激动剂进行共给药
专利申请WO2003092617涉及通过局部给药类固醇和(3 -肾上腺素受体配 体进^f亍皮肤疾病(例如系统性红斑狼疮)的炎症治疗。
专利申请US2003236298A1( Atherogenics Pharmaceuticals, Inc )涉及将1,3-双-0皮取代的苯基)-2-丙烯-l-酮(VCAM-1表达的抑制剂)用于治疗VCAM-1 介导的疾病的患者例如系统性红斑狼疮。专利申请US2005130935和WO 2003097073 ( Astion Development A/S )涉 及P 2-肾上腺素受体激动剂和氨基糖的组合物用于治疗炎症疾病包括系统性 红斑纟良疳。
专利申请US20050176714和WO2003104204涉及作为磷酸二酯酶IV抑制 剂的p达。秦f;f生物用于治疗自体免疫疾病例如系统性红斑《良疮。
此外，已经使用沙丁胺醇(albuterol)(舒喘灵(Salbutamol))治疗系统 性红斑狼疾的异常呼吸表现"肺萎缩，，(T7zom;^o"户,D/z/〃ow 丄e&"g/2am 乂
丄w/ ws ^V^^^wfi^c^ws.爿w i ev i es/nV732f^人/9S5 )。
局部给药P 2-肾上腺素受体激动剂已经表现为导致皮肤的敏化和过敏反
应。例如，舒喘灵(Salbutamol)(沙丁胺醇(albuterol))已经被报道为局部 敏化剂，当被施加给人类皮肤表面时，其引起接触性皮炎反应(在历0c/7em/ca/ Mo血/""V " q/")S^/" 尹,i, Jg7.s尺A^^/o"/ew^弄Jb/z"乂附〃e
^禅，Q CiV^s丄CC^^)
然而，本发明的发明人已经通过提供可局部给药的组合物克服了这个问 题，其中所述组合物仅包含或者主要包含R-对映异构体0 2-肾上腺素受体激动剂。
在本领域中已经公开了包含对映异构体上纯的P 2-肾上腺素受体激动剂
的可局部给药的组合物
专利申请US2005192261公开了局部组合物，其主要包含抗组胺剂或抗组 胺剂类似物和皮质甾类。
专利申请WO05051293 ( COMBINATORX, INCORPORATED)公开了局 部组合物，其主要包含异丁司特或相关化合物。
专利申请US2004220153公开了局部组合物，其主要包含选择性5-羟色胺 再摄取抑制剂(SSRI)。
专利申请US2004224876公开了局部组合物，其主要包括非类固醇免疫亲 合蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI)和NsIDI增强剂(NsIDIE)。
专利申^fr WO2003092617 ( COMBINATORX, INCORPORATED)公开了 局部組合物，其包含类固醇和P-肾上腺素受体配体。
在几个文献中提议了 02-肾上腺素受体激动剂的局部组合物，但这些都没
强调给药对映异构体上纯的形式的重要性专利申请US4574129 (Bristol-Myers Company)公开了包含|3 2-肾上腺素受体激动剂和载体材料的 局部组合物用于治疗哺乳动物中的局部抗炎作用。
专利US4699777 ( Schering Corporation)公开了沙丁胺醇的经皮组合物， 其还包含5% 50%的l-十二烷基-氮杂环庚-2-S同和5%至50%的无水脲。
专利US4975466 ( Ciba-Geigy Corporation )公开了基于福莫特罗和相关化 合物的局部组合物用于治疗炎症皮肤疾病。
专利US498059 (Bristol-Myers Squibb Company )公开了包含P 2-肾上腺 素受体激动剂的剃须后组合物(水溶液)以达到毛发运动效果。
专利US6267972 ( Societe L'Oreal S.A)公开了化妆品/药物组合物以治疗 皮肤疾病和敏感性皮肤，其包含效应物质P拮抗剂有效量的至少一种P 2-肾上 腺素受体激动剂以及皮肤刺激物。
专利申请W005102296 ( HEPTAGEN LIMITED)公开了用于治疗牛皮癬 的局部组合物，其包含维生素D或其类似物、其前体或其衍生物、大麻素或 大麻素受体以及(3 2-肾上腺素受体激动剂的组合。
专利申请WO03088997 ( UNIVERSITEIT UTRECHT HOLDING B.V )公 开了抗原和P 2-肾上腺素受体激动剂的局部组合物用于诱导对治疗自体免疫 疾病、迟发性超壽文反应和/或移植排异和/或移植物抗宿主反应和/或过敏反应的 耐受力。
专利申请US2003236298A1 (Atherogenics Pharmaceuticals, Inc )公开了抑 制VCAM-1表达的1，3-双-(被取代的苯基)-2-丙烯-1-酮的局部组合物。
专利申请US2005130935A1 (Astion Development A/S )公开了 (32-肾上腺 素受体激动剂和氨基糖的组合用于治疗炎症疾病。
专利申请JP7304647 ( KAO CORP )公开了用于按摩的组合物，其包含选 自下列的一种或者多种化合物(A) : (i)黄嘌呤衍生物、(ii) (3-肾上腺素 药物、(iii)a-2肾上腺素活性抑制剂和(iv)联吡啶衍生物；和(B)净化剂。
专利申请JP9110674 (KAOCORP)公开了一种洗浴组合物，其包含胡椒 家力矣才直4为(例:V尸^ er w/gr"w Z、尸^ er /o"gww 禾口尸&er ""gMWzyb/^/w )的4匕
合物、碳酸盐和有机酸。
专利申请JP61-154201(TEIJINLTD)公开了经皮组合物，其包含P-刺激 剂和分解辅助剂。
专利申请JP 06-048497 ( Kao Corp )公开了一种洗浴组合物，其包含P-肾上腺素刺激剂、无机盐、有机酸和油质组分。
专利申请US4088756 ( The Regents of the University of Michigan )涉及局 部施加的组合物，其包含选自下列组的至少一种活性化合物al， (31和(32-肾上腺素药物和口服低血糖症药物。
专利申请WO05102296A2 ( HEPTAGEN LIMITED )涉及用于治疗免疫增 生性皮肤疾病的局部施加的组合物，其包含维生素D或其类似物、大麻素或 大麻素受体；以及P-肾上腺素受体激动剂。
专利申请WO2003092617 ( COMBINATORX， INCORPORATED)涉及用 于治疗炎症皮肤疾病的局部施加的组合物，其包含类固醇和P-肾上腺素受体 激动剂。
专利申请W09519336 (IOVIS BIOMEDICAL AND PHARMACEUTICAL CONSULTANTS)涉及苯基乙醇胺醚作为P-肾上腺素受体激动剂，其可以被 局部施加给皮肤。
值得注意的是，上述专利和专利申请都没有公开可局部给药的组合物，其 中P 2-肾上腺素受体激动剂是主要的治疗药物或者唯一的治疗药物。

发明内容
令人吃惊的，本发明的发明人发现即使在作为唯一的治疗活性成分施加给 患有皮肤LE的患者时，(32-肾上腺素受体激动剂(简而言之"P2激动剂") 在治疗皮肤型红斑狼疮中也具有强治疗能力。在这里，临床数据清楚地证明在 使用局部舒喘灵为患有盘状红斑狼疮的患者治疗仅3周后，发炎损伤的显著改 善。在另一个^C诊断为患有亚急性皮肤红斑狼疮的患者中，在使用局部舒喘灵 治疗后8周，观察到了皮肤症状的完全好转。值得注意的是，这些患者已经患 有这些疾病许多年，而使用强皮质甾类仅有非常小的效果。
因此，本发明提供了在治疗皮肤型LE中的显著改进，甚至在对糖皮质激 素没有充分响应的患者中。
临床数据是非常令人吃惊的，因为皮肤红斑狼疮非常难治疗。
与现有在治疗皮肤红斑狼疮中所采用的治疗药物相反，本发明的Pr肾上 腺素受体激动剂具有不可能与任何严重的副作用相关的优点，因为这些激动剂 是安全的，并且能够以药理相关的剂量被有机体所忍受。
皮肤型红斑狼疮的特征是斑片皮肤淋巴细胞浸润，其中大部分浸润的淋巴 细胞是表达抗原的T-淋巴细胞。在不受到具体理论的限制的前提下，本发明对 02-肾上腺素受体激动剂新型应用的发现可以扩展到所有的皮肤疾病，其中所 述病理至少一部分包括在白细胞中，例如在丁-淋巴细胞中表达|32受体。通常， 这些表现出真皮淋巴细胞浸润的皮肤疾病包括所有类型的结締组织疾病。
因此，本发明第一方面涉及一种治疗或者预防个体中皮肤红斑狼疮或者其 他侵害皮肤的结締组织疾病的方法。该方法包括为所述个体给药有效量的治疗
活性成分，其中所述活性成分以(32-肾上腺素受体激动剂、其立体异构体、其
对映异构体、其生理上可以接受的衍生物和/或其药物上可以接受的盐的形式。
优选，所述治疗是通过单一治疗(monotherapy)起作用的，其中没有其他的 治疗有效成分与P2-肾上腺素受体激动剂一起给药。而且，所述给药优选是通 过为皮肤局部施加起作用的。
在相关的方面中，本发明涉及|32-肾上腺素受体激动剂、其立体异构体、 其对映异构体、其生理上可以接受的衍生物和/或其药物上可以接受的盐用于 制备治疗或者预防个体中皮肤红斑狼疮或者其他侵害皮肤的结締组织疾病的 药物中的应用。在这些药物中，优选Pr肾上腺素受体激动剂是唯一的治疗活 性成分，或者至少是主要的治疗活性成分。
而且，发明人还通过选择特别的对映异构体解决了由P2-肾上腺素受体激 动剂所引起的皮肤敏化的问题，其中所述对映异构体是药理活性的，并且不会 引起皮肤中的敏化反应。
因此，本发明的第二个方面涉及可局部给药的药物组合物，其包含
i) 治疗活性成分，其以对映异构体上富集的P2肾上腺素受体激动剂的 R-对映异构体或者对映异构体上纯的P2肾上腺素受体激动剂的R-对映异构 体、其生理上可以接受的衍生物和/或其药物上可以接受的盐的形式；和
ii) 一种或者多种皮肤病学上可以接受的赋形剂或载体。
优选，所述治疗活性成分是局部给药的组合物中所包含的唯一的治疗药物 或者至少是主要的治疗活性成分。
其中，在本发明的这些方法、药物或者可局部给药的组合物中，期望釆用
不太相关或者不太适合，并且最好从这些方法、药物和组合物中排除出去。这
类治疗活性成分可以选自类固醇；异丁司特或相关化合物；选择性5-羟色胺 再摄取抑制剂(SSRI);非类固醇免疫亲合蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI); 抗组胺剂；或氨基糖。
本发明可局部给药的组合物具有不存在与使用局部糖皮质甾类治疗相关 的皮肤萎缩的显著优点，其中所述局部糖皮质甾类治疗到目前为止仍然是治疗 皮肤红斑狼疮的主要依靠。
具体实施例方式
本发明的发明人已经认识到(32激动剂在治疗结締组织疾病中的有利效 果，特别是在治疗皮肤型红斑狼疮中的有利效果。
因此，本发明的第 一个方面涉及治疗或者预防例如皮肤型红斑狼疮的皮肤 结締组织疾病的方法。该方法包括为需要治疗的个体受侵害的皮肤区域给药足 够量的P2激动剂、其立体异构体、其对映异构体、其生理上可以接受的衍生 物和/或其药物上可以接受的盐。更特别地，在某些实施方式中，所述P2激动 剂可以是被给药的唯一治疗活性成分，或者至少是被给药的主要/首要治疗活 性成分。
也就是说，本发明的第一个方面还涉及^2激动剂、其立体异构体、其对
映异构体、其生理上可以接受的衍生物和/或其药物上可以接受的盐用于制备 治疗皮肤结締组织疾病的药物中，例如治疗皮肤型红斑狼疮的药物中的应用。
因此，本发明是针对预防、緩解和治疗患有或者被诊断为皮肤结締组织疾 病的个体中皮肤表现例如皮肤型红斑狼疮。
这里所4吏用的术^吾"皮月夫型红斑《良掩(cutaneous forms of Lupus Erythematosus)"和"皮月夫红斑《良痴(cutaneous Lupus Erythematosus )"是可以 交换的术语，其包括具有个体皮肤或粘膜中该疾病皮肤表现的各种类型LE。 通常，这类皮肤型LE的特征在于在皮肤损伤的真皮-表皮结合处出现免疫球蛋
白IgG、 IgA和IgM以及#卜体达到6周或更长(AooA:、 7fex幼ooAo/D^vwato/ogK #65 #5(5.5 56.仰f, #3蕃，#7成'7b"y 爭乂竊禪，祝adbve〃
5Wewe，^ 似)。某些专家倾向于将皮肤型LE分成三种主要的类型(l)急性皮 肤红斑狼疮(ACLE)、 (2)亚急性皮肤红斑狼疮(SCLE)慢性皮肤红斑狼疮 (CCLE)。 CCLE的主要形式是盘状红斑狼裔(DLE)，其与许多皮肤型红斑 狼疮的亚族同时存在例如肥大性LE ( —种DLE形式)、疣状红斑狼疮(一 种DLE形式)、肿胀性红斑狼疮、狼疮脂膜炎、播散型DLE、大疱性SLE、 毛细管扩张性LE、冻疱样狼疮、儿童DLE、深在性红斑狼瘙和粘膜DLE。术 语"皮肤型红斑狼疮"的意思还包括系统性LE的皮肤表现。例如在被诊断为 SLE的受治者中与治疗皮肤表现相关。
因此，在本发明感兴趣的实施方式中，对皮肤型红斑狼疮的治疗包括治疗 急性皮肤红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、慢性皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼 疮的皮肤表现以及其各种亚组例如盘状红斑狼疮、肥大性红斑狼疮、疣状红斑 狼疮、肿胀性红斑狼疮、狼疮脂膜炎、播散型盘状红斑狼疮、大疱性系统性红 斑狼掩、毛细管扩张性盘状红斑狼疮、冻疮样狼疮、儿童盘状红斑狼疮、深在 性红斑狼痦和/或粘膜盘状红斑狼疮。
术语"皮肤表现(cutaneous manifestations)"和"皮肤显示(cutaneous presentations)"是可以交换的术语，其是指在有患有皮肤结締组织疾病的风险 的个体或者被诊断为皮肤结締组织疾病的个体的皮肤或者粘膜中出现病理或 临床特征。
皮肤型红斑狼疮的典型皮肤表现(病理上或者临床上)包括出现斑块真皮 淋巴细胞浸润；表皮基底细胞层的液化变性；表皮下的结締组织水肿；表皮下 的结締组织纤维蛋白样；真皮萎缩；角栓与嚢泡口的角化过度和成栓相关的 表皮变薄和苍白；表皮以及某些时候小血管基底膜的变厚；光暴露区域中胶原
的提早弹力组织变性。
典型的临床特征是皮肤皮疹、冻齊样损伤、头皮损伤中的脱发、可能包括 脱落的界限清晰红斑斑块、表皮角化病、毛细管扩张、结节损伤、非疤痕丘疹 鳞屑性损伤和环状多环损伤(annular polycyclic lesion )。
皮肤表现可以被限制为皮肤例如头皮、耳、鼻、嘴唇、手臂、腿、手指、
脚、脚趾、胸部和躯干的皮肤。而且，在例如嘴唇和舌头的口腔粘膜中以及在 外阴和肛门的粘膜中可以发现皮肤表现。
术语"DLE"限定一种结締组织疾病，其仅侵害皮肤，通常是脸部、颈部 和头皮的皮肤。DLE的特征是不同尺寸的界限清晰红色鳞状斑块(钱币状红 肿块)，其治愈会伴随萎缩、疤痕以及色素改变。当DLE损伤治愈时，它们会 留下皮肤变厚和疤痕区域。当头皮被严重侵害时，它们可能伴随头发损失(脱 发)。有时DLE被称作慢性皮肤红斑狼疮(CCLE)。
术语"SCLE"限定狼疮的一种具体亚族，其特征可以在于不产生疤痕和 不产生萎缩的光敏性皮肤病。SCLE可以出现在患有系统性红斑狼疮(SLE)、 口腔干燥-风湿性关节炎综合症(Sj6gren综合症)的患者中，以及出现在缺乏 补体第二组分(C2d)的患者中。其也可以是被药物诱导的。某些患者还具有 DLE的损伤，某些还可能发展成小血管脉管炎。因此，SCLE可以被认为是被 分类为在盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮之间的中间体的皮肤疾病。SCLE可 以伴随其他的疾病或者对这些疾病的治疗，例如在对牛皮癣的皮肤治疗设备 (PUVA)治疗、射线治疗的过程中，或者与癌症相关例如霍奇金氏病、肺癌、 乳癌和肝癌。
术语"ACLE"限定了一种"蝶形皮渗"。蝶形皮渗具有突然的发作，并 且可以持续几个小时或者几天，并且其治愈没有疤痕。通常，其位于脸部，但 是其能够出现在身体的任何部位。通常，其出现在被诊断为SLE的患者中。 已经观察到了这种皮渗的变化包括疱状形成物或者水疱。
系统性红斑狼瘉(SLE)被认为是与皮肤型红斑狼疮不同的疾病。被诊断 为SLE的个体可以具有皮肤表现例如通常在ACLE、 SCLE和DLE中所发现 的皮肤表现。表现出皮肤表现的某些个体可能患有疱状系统性红斑狼疮。
因此，术语"系统性红斑狼痴的皮肤表现"的意思是包括某些被诊断为系 统性红斑狼疮的患者也具有皮肤疾病例如与在被诊断为ACLE、 SCLE和DLE 中所发现的相似的皮肤表现。
正如所提到的，本发明的根本药学原理涉及增强皮肤中(32肾上腺素受体 的活性，其中这些(32肾上腺素受体至少在白细胞中被表达，例如在T-淋巴细 胞中被表达，其中P2激动剂的激动活性减少了皮肤损伤。
因此，&激动剂可以用于治疗所有类型的皮肤疾病，其中表皮、真皮和/ 或粘膜中的淋巴细胞浸润是这些皮肤疾病的病理学特征。
因此，根据本发明其他的皮肤结締组织疾病也可以被P2激动剂所治疗。 术语"结締组织疾病"是指不同种类的疾病组，某些是遗传的，另外一些是后 天的，其特征是结締组织的一种或者多种成分(即胶原、弹性蛋白或者黏多糖) 的异常结构或者功能，其中皮肤可能被侵害。术语"皮肤的结締组织疾病"的 是为了限定一种结締组织疾病，其具有皮肤表现。因此，所述结締组织疾病可 以是皮肤被侵害的系统性疾病，其中是主要侵害皮肤或仅侵害皮肤的皮肤疾 病。皮肤的结締组织疾病的例子至少包括硬皮病、硬斑病、假性硬皮病、职业
硬皮病、移植物抗宿主病、嗜酸性筋膜炎、结缔组织脂膜炎、系统性硬化症； 混合型结締组织疾病；硬化莒藓；硬肿病；皮肌炎；类风湿病；斯提耳病(Still's disease); 口腔干燥-风湿性关节炎综合症(Sj6grens综合症)和风湿性发热。
淋巴细胞浸润作为皮肤疾病的病理学特征的其他相关疾病是Jessner淋巴 细胞浸润、多形性日光渗(PLE)、淋巴细胞淋巴瘤、皮肤淋巴细胞瘤和红斑 性天疱疮。
术语"需要治疗的个体"是为了限定需要治疗皮肤结締组织疾病的人或动 物例如哺乳动物。术语"个体"是指动物，更典型的是哺乳动物。术语"哺乳 动物，，在这里用于指所有^:分类为哺乳类的动物包括人、家畜和牧场动物(farm animal )、动物园的动物、运动动物(sports animal)或宠物，例如狗、马、猫、 牛等。优选，所述个体是人、猫、狗或马。
根据本发明，侵害人和动物的所有皮肤型LE或其他皮肤结締组织疾病都 可以被32激动剂治疗。例如，这里所描述的治疗、应用和药物可以用于治疗 狗的类狼疮皮炎和马的高弹性纤维皮炎。 /^-|^/:應#:￡傳濃动^ r/ 2濃^W
根据本发明的根本原理，任何表现出上述P 2激动活性的药剂或者药理工 具都可以用于这里所述的组合物、方法和应用。
属于"(32-肾上腺素受体激动剂"或"(32激动剂"是为了表示任何具有 选择性或者部分刺激/激活p2-肾上腺素受体能力的无机、有机和生物特征的药 剂或药理工具。这里受体是G蛋白偶联的受体，其广泛分布在动物和人中，
并会被内源儿茶酚胺所激活，并且其在调节心脏、血管、肺和代谢功能中发挥 重要作用。
优选所述(3 2激动剂是有机分子。
在本发明的一个实施方式中，本发明的P2激动剂是p2-肾上腺素受体的
选择性结合搭档(binding partner)或者至少是主要的结合搭档(binding partner )。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的(32激动剂还可以发挥对其他受 体家族的结合能力，例如al、 a2Pl和P3-肾上腺素受体，只要对^2-肾上腺 素受体的激动活性足以获得本发明期望的效果。因此，02激动剂可以表现出 对P 2-肾上腺素受体非特异性的结合。
通过本领域技术人员已知的方法可以容易确认药剂或者药理工具对 肾上腺素受体的P 2-激动活性。 一个例子是通过使用代表P 2-肾上腺素受体的 配体，在结合检验中测试所述激动活性，例如由MDS药物中心(MDSPharma Services)所进行的结合4全验(Catalogue no. 204110 MDS Pharma Services Discovery, 2004-2005 )。通过测量产生一半最大效果所需的P 2激动剂的浓度 (nM) (EC5G)来确定激动活性。通常，根据MDS药物中心所进行的基于结 合的检验或者类似的基于结合的检验，所需要的浓度低于10，000nM。所得到 的EC5。结果浓度优选低于7000nM,更优选低于5000nM,例如低于4000nM、 3000 nM、 2000 nM、 1000 nM、 800 nM、 700 nM、 600 nM、 500 nM、 400 nM、 300 nM、 250 nM、 200 nM、 150 nM、 100 nM、 80 nM、 60 nM、 40 nM、 20 nM 或者10 nM。
根据另一个可以替换的例子，本发明P2激动剂的激动剂活性可以通过 McCrea和Hill SJ.所描述的细胞^r验来确定(McOe"和/fz'〃 57. 5"a/m"era/,"
"ewra"a/ce〃 BrJ尸/zwm"co/. 7993;〃0:679-26)。在本发明的一个实施方式 中，在上述McCrea和HillSJ的细胞检验中进行测试时，与选择性激动剂(例 如福莫特罗或特布他林)相比，本发明的02激动剂具有在0.01和1000之间 的相对能力，优选在0.1和500之间，例如在1和200之间。
根据另一个可以替换的例子，在上述基于结合的检验或者细胞检验中，在
作为P2激动剂方面，本发明的P2激动剂与舒喘灵相比具有至少0.01并最高
达到1000的相对能力。优选，如果在上述McCrea和Hill SJ细胞检验中进行 测试，所述02激动剂与舒喘灵相比具有在0.02-500范围内的相对能力，更优 选在0.1和100之间。
目前，可以得到许多P2激动剂。它们中的大部分具有与儿茶酚胺相关的 结构。因此，在本发明的一个实施方式中，所述，2激动剂选自包含下列结构
式I作为其骨架结构的P2激动剂组
<formula>formula see original document page 23</formula>
术语Z、 Y和X是为了限定结构式I中苯环的取代基，以便限定未取代、 单取代、双取代或三取代的苯环，其中Z、 Y和X可以相同或者不同。
根据本发明，术语Z、 X和Y可以独立地表示选自氢(H)、可选择地可
以被取代的C,—6-烷基、C4-6-环烷基、C2-6-烯基、<:2.6-炔基、d—6-烷氧基、苯基、
Cw4烷芳基、Cw4烷杂环基、酰基(OOR')、氰基(CN)、尿素(NH-CO-NH2)、 曱酰胺(NH-CO)、三卣代曱基、卣素(Br、 Cl、 F和I)、羟基(OH)、羟基 衍生物(OR')、伯胺(NH2)、仲胺(NHR')、叔胺(NR'R")、羧基(CO)、 羧基衍生物(CO-R')、磺酰基(HS02)、磺酰基衍生物(R'-S02)和磺酰胺基 (NH-SOrR')的基团。此外，这些基团中选自Z、 X和Y中的两个可以共同 形成五碳环或者六碳环或者在环中具有一个氮原子(N)的碳环，例如Z和X、 Y和X或者Y和Z共同形成五碳环或者六碳环或者在环中具有 一个氮原子(N) 的碳环(杂环)。
术语"R,"和"R2"是指连接到结构式I的碳原子2 (C2)上的氨基原子 的取代基。R,和R2可以独立地表示选自氢(H)、 d(烷基、C(-6-环烷基、C2-6-
烯基、C2-6-炔基、C,-6-烷氧基、Cw4烷芳基、C^4烷杂环基的基团，并且R,
和R2可以共同形成五碳环或者六碳环或者在环中具有一个氮原子(N)的碳环。
术语"R3，，表示选自氢(H)、卣素(Br、 Cl、 F和I)、 C,.6-烷基、(^4.6-环 烷基、<32.6-烯基和(:2-6-炔基的基团。
术语R'和R"独立地限定了选自Cw-烷基、Ct-6-环烷基、(:2-6-烯基、C2.6-
炔基、C,—6-烷氧基、C7."烷芳基、Cw4烷杂环基的基团，优选C,-6-烷基、C4.6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和Q-6-烷氧基。
术语"d—6-烷基"是为了限定含有1 6个碳原子的饱和、直链或支链烷基
基团，例如曱基达到己基的所有烷基基团包括其所有异构体例如异丁烯基。 术语"<:2.6-烯基"限定含有2 6个碳原子的不饱和直链或支链烯基基团例
如l-丙烯基或2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等及其异构体。
"<:2.6-炔基"限定含有2 6个碳原子的不饱和直链或支链炔基基团例如乙 炔基、l-丙炔基、l-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等及其异构体。
术语"CL6-烷氧基，，意指含有最高达6个并且优选最高达4个碳原子的烷 氧基基团，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基等。
术语"(:4.7-环烷基"意指含有4 7个碳原子的环烷例如环丁烷、环戊烷、 环己烷。
<:7-14烷芳基包括含有7~14个碳原子的芳基取代的烷基基团例如苄基、二 苯曱基、苯乙基、二苯乙基。
术语"(37.|4烷杂环基"表示被烷基取代的杂环基团，除了 1个或者多个杂 原子N、 S、 P或O外其还具有7~14个碳原子(例如3-呋喃基曱基 (3-fUranylmethyl )、 2-呋喃基曱基(2-furanylmethyl )、 3-四氢呋喃基曱基或2-四氢呋喃基曱基)。杂环的非限制性例子是吡咯烷基、四氢糠基、四氬呋喃基、 吡喃基、嘌呤基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢 p比喃基、咪唑基、吡咯啉基(pyrolinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl )、 二氢。引。呆 基、二氧戊环基或1，4-二氧杂环己烷基(1,4-dioxanyl )、吖丙啶基(aziridinyl )、 呋喃(fbryl )、呋喃基(fUranyl )、吡啶(pyridyl )、吡啶基(pyridinyl )、哒嗪 基和嘧咬基。
可以选择的，基团d-6-烷基、C化环烷基、C2-6-烯基、C^-炔基、C,-6-烷
氧基、Cw4烷芳基和(:7.14烷杂环基可以被伯胺(NH2)、仲胺(NHR')、叔胺
(NR'R")、 OH、氰基、硝基和卣素所单取代或者双取代，其中R'和R"是这里 所限定的。
术语"卣素"限定溴、氯、氟和跌。 术语"氢"表示单个氢原子(H)。
在一个实施方式中，术语Z、 X和Y可以独立地表示选自氢(H)、可选
择地可以被取代的C"6-烷基、Cw环烷基、Q-6-烯基、C2-6-炔基、Q-6-烷氧基、
苯基、Cw4烷芳基、Cw4烷杂环基、(OOR')、氰基(CN)、尿素(NH-CO-NH2)、 曱酰胺(NH-CO)、三卣代曱基、卣素(Br、 Cl、 F和I )、羟基(OH)、羟基 衍生物(OR')、伯胺(NH2)、仲胺(NHR')、叔胺(NR'R")、羧基(CO)、 羧基衍生物(CO-R')、磺酰基(HS02)、磺酰基衍生物(R'-S02)和磺酰胺基 (NH-SOrR')的基团,其中R'和R"优选表示C,-6-烷基、CW烯基、CW炔基 和Cw-烷氧基。
在进一步优选的实施方式中，结构式I的苯环限定了未取代、单取代或者 双取代的苯环，其中Z和Y可以相同或者不同，X是氢(H)。
此外，在更进一步的实施方式中，可选择的，基团C,-6-烷基、C4-6-环烷基、 C2-6-烯基、C^6-炔基、Q-6-烷氧基、C7.14烷芳基和C7-14烷杂环基可以被伯胺 (NH2)、仲胺(NHR')、 OH、氰基、硝基和卤素所取代，其中R'和R"是这里
所限定的，例如优选其中R'和R"优选表示C,-6-烷基、C4-6-环烷基、C2-6-烯基、 (^.6-炔基和C卜6-烷氧基。
本发明的化合物可以含有一个或者多个不对称的碳原子。因此，目前的发 明还可以包括单独的非对映异构体和对映异构体，其可以通过本领域技术人员 所已知的方法进行制备或分离。例如，c,所表示的碳原子代表不对称碳原子， 结构式I的化合物可以作为外消旋物或者对映异构体上纯的或者对映异构体上
富集的"R"或"S"型被提供。
具有结构式I的构架结构的卩2激动剂的例子是 氨喘通(4-氨基-[[(1 -曱基丙基)氨基]曱基]苯曱醇)； 巴美生((丁基氨基)曱基]-4-羟基苯曱醇)；
比托特罗(4-[2-[(l,l-二曱基乙基)氨基]-l-羟乙基]-l,2-亚苯基4-曱基苯曱
酸)；
丁氧胺(a-l-[[(l,l-二甲基乙基)氨基]乙基]-二5-二曱氧基苯曱醇)； 卡布特罗([5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]尿素)； 克伦特罗(4-氨基-3，5-二氯—[[(l,l-二曱基乙基)氨基]曱基]-苯曱醇)； 氯丙那林(2-氯-[[(1 -甲基乙基)氨基]曱基]苯甲醇)； 可尔特罗(4-[2-[( 1,1 -二曱基乙基)氨基]-1 -羟乙基]-1 ，2-苯二酚)； 3-去羟异丙肾上腺素(4-幾基-[[(l-曱基乙基)氨基]曱基]苯曱醇)； 二羟西君(4-[2-(乙基氨基)-1 -羟丙基]-1,2_苯二酚)；
乙基麻磺碱([H乙基甲基氨基)乙基]苯曱醇)； 乙诺那林(2-氨基-1-(3,4_二羟基苯基)-1-丁醇)；
酚间羟异丙肾上腺素(5-[l-羟基-2-[[2-(4-羟基苯基)-l-曱基乙基]氨基〗乙
基]-l，3-苯二酚)；
氟丁特罗(a-[[(l， 1 -二曱基乙基)氨基]甲基]-2-氟代苯曱醇)；
福莫特罗(N-[2-羟基-5-[l-羟基-2-[[2-(4-曱氧基苯基H-曱基乙基]氨基]乙
基]苯基]曱酰胺)；
海索那林(4，4'-[1，6-己二撑双[亚胺基(1-羟基-2,1-乙二撑)]]双-1,2-苯二酚)； 茚达特罗(Indacaterol) (5-[2-[(5,6-二乙基-2，3-二氢-lH-茚-2-基)氨基]-l-羟 乙基]-8-羟基-2(1印-喹啉酮)；
新异丙肾上腺素(4-[l-羟基-2-[(l-曱基乙基)氨基]丁基]-l，2-苯二酚)； 异丙肾上腺素(喘息定，(4-[l-羟基-2-[(l-曱基乙基)氨基]乙基]-l,2-苯二
、马布特罗(4-氨基-3-氯-[(二甲基乙基氨基)曱基]-5-(三氟曱基)苯曱醇)； 美沙洛尔(5-[2-[[3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-1 -甲基丙基]氨基]羟乙
基]-2-羟基苯甲酰胺)；
美卢君(Meluadrine) (2-氯-[[(l，l-二曱基乙基)氨基]曱基]-4-羟基苯曱醇)； 那地特罗(a-[[[3-(lH-苯并咪唑-l-基H，l-二曱基丙基]氨基]曱基]-2-氟-4-
羟基苯曱醇)；
2-(曱基氨基)-1-苯基-1-丙醇；
环丁肾上腺素(4-[2_(环丁基氨基)-1-羟乙基]-1,2_苯二酚)； 去曱肾上腺素(正肾上腺素,4-(2-氨基-l-羟乙基)-l，2-苯二酚)；
间羟异丙肾上腺素(异丙喘宁，5-[1-羟基-2-[(1-曱基乙基)氨基]乙基]-1,3-苯二酚)；
吡库特罗(Picumeterol) (4-氨基-3,5-二氯—[[[6-[2-(吡啶基)乙氧基]己基]
氨基]曱基]-苯曱醇)；
吡布特罗(6-[[(l，l-二曱基乙基)氨基]曱基]-3-羟基-2，6-吡啶二曱醇)； 丙卡特罗(8-羟基-5-[1-羟基-2-[(1-曱基乙基)氨基]丁基]-2(1印-喹啉酮)； 普罗托醇(4-[[2-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-1-曱基乙基]氨基]-1-
羟乙基]-1，2-苯二酚)；
喹丙那林(8-羟基-[[(1-曱基乙基)氨基]曱基]-5-喹啉曱醇)；
瑞普特罗(7_[3-[[2-(3,5-二羟基羟基)-2-羟乙基]氨基]丙基]-3，7-二氢-13-
二曱基-lH-嘌呤-2，6-二酮)；
利米特罗(4-(羟基-2-哌嗪基曱基)-1 ，2-苯二酚)；
舒喘灵(沙丁胺醇(l-[[(l，l-二甲基乙基)氨基]曱基]-4-羟基-l,3-苯二曱
醇)；
甲氧苯舒喘宁(4-羟基-'-[[[2-(4-曱氧苯基H-甲基乙基]氨基]曱基]-l,3-苯
二甲醇)；
沙美特罗(4-羟基-'-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]曱基]-1,3-苯二曱醇)； 索特瑞醇(N-[2-羟基-5-[l-羟基-l[(曱基乙基)氨基]乙基]苯基]-曱烷磺 酸胺)；
磺丁喘宁(a-[[(l，l-二曱基乙基)氨基]曱基]-4-羟基-3-[(曱基磺酰基)曱基]-苯曱醇)；
特布他林(5-[2-[(U-二曱基乙基)氨基]小羟乙基]-l，3-苯二酚)；
妥洛特罗(2-氯-[(l,l-二曱基乙基氨基)曱基]苯甲醇)；
齐帕特罗(Zilpaterol) (4,5,6，7-四氢-7-羟基-6-[(1-曱基乙基)氨基]咪唑并 [4,5，l-jk][l]苯曱蒎-2(lH)-酮)；
净特罗(N-[5-[2-[(l，l-二曱基-2-苯乙基)氨基]-l-羟乙基]-2-羟苯基]曱烷 磺酸胺)。
的&激动剂氨喘通；巴美生；比托特罗；丁氧胺；卡布特罗；塞曼特罗
(Cimaterol);可尔特罗；克伦特罗；氯丙那林；可尔特罗；3-去羟异丙肾上 腺素；二羟西君；乙基麻磺石咸；乙诺那林；酚间羟异丙肾上腺素；氟丁特罗； 福莫特罗；海索那林；茚达特罗(Indacaterol);新异丙肾上腺素；异丙肾上腺 素(喘息定)；马布特罗；美沙洛尔；美卢君(Meluadrine);那地特罗；环丁肾 上腺素；去曱肾上腺素(正肾上腺素)；间羟异丙肾上腺素(异丙喘宁)；吡库特 罗(Picumeterol);吡布特罗；丙卡特罗；普罗托醇；喹丙那林；瑞普特罗； 利米特罗；舒喘灵(沙丁胺醇)；曱氧苯舒喘宁；沙美特罗；索特瑞醇；磺丁喘 宁；特布他林；妥洛特罗；齐帕特罗；净特罗；其立体异构体；其生理上可以 接受的衍生物；其药物上可以接受的盐；及其混合物。
卩2激动剂的进一步例子包括那些它们的骨架具有与上述结构式I紧密相关 的结构，但缺少不对称碳原子(d)的药物 非限制性例子是
溴沙特罗(3-溴-[[(l,l-二曱基乙基)氨基]曱基]-5-异噁唑曱醇)；
曱氧那明(2-曱氧基-N,-二曱基苯乙胺)；和
酚异胺酮(l-(3,4-二羟基苯基)-2-[(l-甲基乙基)氨基]-l-丙酮).
卩2激动剂的进一步例子还包括那些具有与结构式I不同的结构的药物
非限制性例子是
曲托喹酚(喘速要，1,2,3,4-四氢-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)曱基]-6，7-异喹啉
二醇)；和
西本那德(Sibenadet) (4-羟基-7-[2-[[2-[|>(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基] 乙基]氨基]乙基]J(3H)-苯并噻吩)。
此外，根据它们的研究编号(Research Code )，目前已经知道了许多02激 动剂AR-C68397、 CHF-1035 、 QAB-149 (来自Novartis/Skyepharma)、 GW-685698 (GSK)、 GW-159797 (GSK)、 AD-237 (Arakis， Vectura)、 HOKU-81、 678007 (GSK)、 159802 (GSK)、 642444 (GSK)、 159797 (GSK)、 597901 (GSK)、 KUR画1246、 KUL-7211、 KUL-1248、 AR画C89855、 S-1319和TA-2005。
因此，本发明的p2激动剂可以选自包括下列的组中氨喘通；巴美生； 比托特罗；丁氧胺；卡布特罗；塞曼特罗(Cimaterol);可尔特罗；克伦特罗； 氯丙那林；可尔特罗；3-去羟异丙肾上腺素；二羟西君；乙基麻磺碱；乙诺那
林；酚间羟异丙肾上腺素；氟丁特罗；福莫特罗；海索那林；萍达特罗 (Indacaterol);新异丙肾上腺素；异丙肾上腺素(喘息定)；马布特罗；美沙洛 尔；美卢君(Mduadrine);那地特罗；环丁肾上腺素；去曱肾上腺素(正肾上 腺素)；间羟异丙肾上腺素(异丙喘宁)；吡库特罗(Picumeterol);吡布特罗； 丙卡特罗；普罗托醇；喹丙那林；瑞普特罗；利米特罗；舒喘灵(沙丁胺醇)； 曱氧苯舒喘宁；沙美特罗；索特瑞醇；磺丁喘宁；特布他林；妥洛特罗；齐帕 特罗；净特罗；AR-C68397; CHF陽1035; QAB-149; GW-685698 (GSK); GW-159797 (GSK); AD-237 (Arakis, Vectura); HOKU-81; 678007 (GSK); 159802 (GSK); 642444 (GSK); 159797 (GSK); 597901 (GSK); KUR-1246; KUL-7211; KUL-1248; AR-C89855; S-1319; TA-2005或其立体异构体，其对映异构体， 其生理上可以接受的衍生物，和/或其药物上可以接受的盐。
在本发明感兴趣的实施方式中，p2激动剂具有合适的log P值和分子大小， 其非常适合和适应具备局部施加给皮肤。因此，本发明的02激动剂优选具有 在_4~4之间的logP值，优选在-3.5~3.5之间，更优选在-3 3之间。最理想的， 所述log P值在-3.5 3之间，例如在-3.5~2.5之间，例如在-3.5 2之间。而且， 本发明P2激动剂的分子量应该低于800道尔顿，优选低于700道尔顿、600 道尔顿和500道尔顿。更优选低于450道尔顿，例如低于400道尔顿。在更加 优选的实施方式中，所述分子量低于300道尔顿，例如在大约136道尔顿 大 约500道尔顿的范围内，大约136道尔顿 450道尔顿的范围内，大约136道 尔顿 400道尔顿的范围内。在更优选的实施方式中，所述P2激动剂具有136 道尔顿 大约350道尔顿的范围内的分子量，例如136 300道尔顿。
因此，在更加优选的实施方式中，所述p2激动剂是选自包括下列的组的 儿茶酚胺氨喘通；巴美生；丁氧胺；卡布特罗；塞曼特罗(Cimaterol);可 尔特罗；克伦特罗；氯丙那林；可尔特罗；3-去羟异丙肾上腺素；二羟西君； 乙基麻磺碱；乙诺那林；新异丙肾上腺素；异丙肾上腺素(喘息定)；马布特罗； 美沙洛尔；美卢君(Meluadrine);环丁肾上腺素；去曱肾上腺素(正肾上腺素)； 间羟异丙肾上腺素(异丙喘宁)；丙卡特罗；利米特罗；舒喘灵(沙丁胺醇)；甲 氧苯舒喘宁；沙美特罗；索特瑞醇；磺丁喘宁；特布他林；妥洛特罗；其立体 异构体，其对映异构体，其生理上可以接受的衍生物，和/或其药物上可以接
受的盐。
在本发明目前感兴趣的实施方式中，所述(32激动剂是舒喘灵(Salbutamol) 或其生理上可以接受的衍生物，和/或其药物上可以接受的盐例如舒喘灵的磁i 酸盐或盐酸盐，或者舒喘灵的氨基酸盐例如舒喘灵和氨基酸的盐。
正如所提到的，所述P2激动剂可以作为其立体异构体，其对映异构体， 其生理上可以接受的衍生物，和/或其药物上可以接受的盐而被提供。
本领域技术人员可以理解的是，在这些化合物的任何功能团都可以对(32 激动剂进行修饰，以提供其生理上可以接受的衍生物。特别感兴趣的是通过对 羟基或者在氨基上进行修饰所形成的衍生物。本领域技术人员可以理解的是， 可以在多个位置衍生出生理上可以接受的衍生物。
术语"其生理上可以接受的衍生物"的意思是本发明P2激动剂的任何生 理上可以接受的酯或者这类酯的盐，通过为人或动物给药能够提供(直接或者 间接)本发明的P2激动剂或其活性代谢物或者残基。也就是说，其生理上可 以接受的衍生物是为了限定(32激动剂的前药。合适的酯类的典型例子是曱酸 酯、乙酸酯、丙酸酯(proprionate)和苯甲酸酯。
术语"药物上可以接受的盐，，的意思是表示来自药物上可以接受的无机和 有机酸碱的|32激动剂的盐。适当的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、 高氯酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、 对曱苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、曱基磺酸、曱酸、苯曱酸、丙二酸、萘 -2-磺酸和苯磺酸。此外，这些盐还可以来自天然氨基酸例如来自必需氨基酸。
所述P2激动剂可以以药物活性盐、前药、异构体、互变异构体、外消旋 混合物或以其任何其他化学形式或其组合的形式被提供，其在生理条件下，仍 能够提供对P2肾上腺素受体的激动活性。本发明包括所有可能的非对映异构 体和对映异构体以及它们的外消旋和分解、对映异构体上纯的形式。
对映异构体形势可以是(R)或者(S)构型的，或者可以是其混合物。 这样，本发明的P 2激动剂可以是对映异构体上纯的或者是立体异构体或者非 对映异构体混合物。
术语"其立体异构体，，包括具有相同的构成但在空间上它们的原子排布不
同的任何异构体，例如对映异构体、非对映异构体和顺-反异构体。
在P2激动剂具有非对称碳原子的本发明感兴趣的实施方式中，所述|32
激动剂被以对映异构体上纯的形式或者对映异构体上富集的形式提供。术语
"对映异构体上富集的形式"包括R和S对映异构体的混合物，其中R或者 S对映异构体分别以S或R对映异构体数量上过量的方式存在。如果它们是非 对映异构体，则其被称作对映异构体选择性。对映异构体上富集的形式包括这 两种对映异构体的混合物，其中R对映异构体和S对映异构体的比例在70: 30至IOO:O的范围内，例如所述混合物中至少70%是以R对映异构体的形式， 例如至少75°/。、 80%、 85%、 90%或者95%是以R对映异构体的形式存在。
本领域中公知的是R和S对映异构体通常具有不同的生物活性。因此， 在本发明感兴趣的实施方式中，其中(32激动剂是在结构式的C,具有一个不对 称碳原子的儿茶酚胺衍生物，(32激动剂被以R-对映异构体的形式提供，因为 本发明已经显示局部施加这种对映异构体不会引起有害反应，例如对那些相应 的外消旋混合物所报道的有害反应。此外，本发明的发明人还证明这种对映异 构体能有效地局部治疗结締组织疾病。
因此，在本发明目前优选的实施方式中，所述P2激动剂被作为对映异构 体提供，其能药物上起作用地用于治疗结締组织疾病，其在局部施加给皮肤后， 还不会引起皮肤的敏化。根据本发明，这些实施方式包括至少对映异构体上纯 的P2激动剂的R-对映异构体或者对映异构体上富集的(32激动剂的R-对映异 构体，其在上述结构式I的它们的骨架中，Q上包含R立体构型。
本发明的这些优选的实施方式包括式I所描述的P2激动剂，其中结构式I 的碳原子d表示带有形成R-构型的取代基的非对称碳原子。
因此，本发明的p2激动剂可以以对映异构体的形式被提供，其在结构式 I的Q具有R立体构型。这类P 2激动剂可以是对映异构体上纯的R-对映异构 体者对映异构体上富集的选自下列的|32激动剂的11-对映异构体氨喘通；巴 美生；比托特罗；丁氧胺；卡布特罗；塞曼特罗(Cimaterol);可尔特罗；克 伦特罗；氯丙那林；可尔特罗；3-去羟异丙肾上腺素；二羟西君；乙基麻磺碱； 乙诺那林；酚间羟异丙肾上腺素；茚达特罗(Indacaterol);异丙肾上腺素(喘 息定)；马布特罗；美卢君(Meluadrine);那地特罗；环丁肾上腺素；去曱肾 上腺素(正肾上腺素)；间羟异丙肾上腺素(异丙喘宁)；吡库特罗(Picumeterol);
吡布特罗；喹丙那林；瑞普特罗；舒喘灵(沙丁胺醇)；曱氧苯舒喘宁；索特瑞 醇；磺丁喘宁；特布他林；妥洛特罗；净特罗；其生理上可以接受的衍生物和
/或其药物上可以接受的盐。在这些实施方式中，结构式I中的R3仅仅表示氢。
在另外的实施方式中，R3表示选自由卤素、Cw烷基、Cw环烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基所组成的组的基团，02激动剂可以以两种非对映异构体的形 式提供，其在C,都具有R立体构型，例如乙诺那林、氟丁特罗、福莫特罗、 海索那林、新异丙肾上腺素、美沙洛尔、2-(曱基氨基)-l-苯基-l-丙醇、丙卡特 罗、普罗托醇、利米特罗、曱氧苯舒喘宁和齐帕特罗、其生理上可以接受的衍 生物和/或其药物上可以接受的盐的RR或RS非对映异构体，其中RS中的R 是指结构式I的非对称碳Q。需要理解的是，这些非对映异构体可以以非对映 异构体纯的RS或者RR异构体或者作为非对映异构体富集的RS或RR异构 体被提供。
因此，术语"32激动剂的R-对映异构体"是为了包括任何02激动剂其 在它们的骨架中包含结构式I的R-对映异构体构型，而不管它们还具有手性中 心的事实。因此，P"敫动剂的R-对映异构体包括RR和RS对映异构体，其 中第一个R表示结构式I碳原子C,的手性中心，例如乙诺那林、氟丁特罗、 福莫特罗、海索那林、新异丙肾上腺素、美沙洛尔、2-(曱基氨基)-1-苯基-1-丙醇、丙卡特罗、普罗托醇、利米特罗、曱氧苯舒喘宁和齐帕特罗、其生理上 可以接受的衍生物和/或其药物上可以接受的盐。
在本发明目前感兴趣的实施方式中，所述(3 2激动剂是R-舒喘灵或其生理 上可以接受的衍生物和/或其药物上可以接受的盐，例如R-舒喘灵的硫酸盐或 者氨基酸盐，例如R-舒喘灵和氨基酸的盐。R-舒喘灵还被认称作左旋沙丁胺 醇(levo-salbutamol )、 R-沙丁胺醇或者左沙丁胺醇(levalbuterol )。
其他优选的P 2激动剂是R-特布他林和RR-福莫特罗。
發秀才4和W量
可以通过能够达到在皮肤或者粘膜中局部出现所述激动剂，或者系统性出 现所述激动剂的任何给药途径，为个体给药本发明的P2激动剂。各种实施方 式的给药途径包括但不限于局部给药、经皮给药、经鼻给药和系统性给药(例 如静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、吸入给药、直肠给药、口腔给药、阴
道给药、腹膜内给药、关节内给药、眼部给药、耳部给药或者口服给药)。这 里所使用的"系统性给药"指所有的非经皮给药途径，特别地不包括局部给药 途径。
术语"皮肤或粘膜中局部出现激动剂"的意思是包括为皮肤或者粘膜局部 给药P2激动剂，例如眼部粘膜、口腔、鼻腔或者肠道，假设系统性摄取02 激动剂有效或者没有。因此，预计低于15重量％,例如10重量％、 8重量％、
5重量％和3重量％的局部给药的本发明激动剂可以进入血流或者被回收到尿 和粪便中。
术语"系统性出现激动剂"和"系统性给药，，是可以交换的术语，其意思
是包括能够达到所述激动剂进入血流的任何P2激动剂的给药形式。因此，所
述激动剂可以通过经口服、经皮、经粘膜或者肠胃外途径进行给药。
在本发明目前感兴趣的实施方式中，所述P 2激动剂^C预计用于皮肤的局
部治疗，并用于局部给药，例如对给替的皮肤。优选，所述治疗是通过对受到
侵害的皮肤区域局部，施加这里所限定的P2激动剂而达到的。在这些实施方 式中，在局部施加之后系统吸收应到受到限制或者没有。
这些P2-肾上腺素激动剂的能力显著不同，因此被施加的充分临床相关剂 量以及被施加的必要剂量方案也会显著不同。
在系统性给药的情况中，每日的总剂量通常在0.000001-5 mg/(kg体重)的 范围内，这依赖于治疗的持续时间、P2激动剂的药物制剂以及在经口服、经 皮、经粘膜或者肠胃外给药后的生物利用度。本领域的技术人员能够接受每日 的总剂量可以被分成一份或者多份剂量，例如每日两份剂量或者每日三份剂 量。
在局部给药的情况中，根据可局部给药的组合物中(32-肾上腺素激动剂的 含量，确定每日|32-肾上腺素激动剂的剂量。所述P2-肾上腺素激动剂的含量 通常在0.0001(w/w) °/。~50.0(w/w) %的范围内，这依赖于治疗的持续时间、制 剂类型以及每日所述局部组合物被施加的次数数目。
正如所提到的，在本发明目前感兴趣的实施方式中，所述P2激动剂是R-舒喘灵或其药物上可以接受的盐，就系统性给药的R-舒喘灵而言，每日有效 的总剂量为在0.05mg 10mg之间，优选在l~2.5mg之间。考虑到可局部给药
的R-舒喘灵或其药物上可以接受的盐，就R-舒喘灵而言，优选含量为在 0.01(w/w) %~10.0(w/w) %之间，优选在0.05(w/w) % 5.0(w/w) %之间。
考虑到为皮肤局部给药P2激动剂，无论作为外消旋混合物还是作为R-舒
喘灵， 一种可局部给药的组合物应当优选包含P2激动剂，其量在0.01重量
%~10重量％之间，优选在0.05重量％ 7重量％之间，例如在0.05重量％~6 重量°/。之间、在0.05重量％~5.5重量％之间、在0.05重量％ 5重量％之间、在 0.05重量°/。~4.5重量％之间、在0.05重量％~4重量％之间、在0.05重量％ 3.5 重量％之间，例如0.05重量％~3重量％。在本发明更优选的实施方式中，所述 皮肤病制剂应该包含(32激动剂，其量在0.2重量％~7重量％之间，优选0.2重 量％~6.5重量％之间，例如0.2重量％ 6重量％之间，0.2重量°/。 5.5重量°/0之 间，0.2重量％~5重量％之间，0.2重量％~4.5重量％之间，0.2重量％~4重量 %之间，0.2重量％~3.5重量％之间，例如0.2重量％~3重量％。在本发明进一 步优选的实施方式中，所述皮肤病制剂应该包含(32激动剂，其量在0.2重量 % 2.5重量％之间，例如大约0.5重量％、 1重量％、 1.5重量％和2重量％。 T乃來勢秀麟合參
正如所提到的，对P2激动剂的安全给药可能需要给药对映异构体或者非 对映异构体，其不会引起皮肤的敏化，但仍具有02-肾上腺素受体的激动活性。
因此，本发明的另一个方面涉及可通过皮肤/局部给药的药物组合物，其 含有衍生自儿茶酚胺的|32激动剂的R对映异构体，其可以以对映异构体上纯 的对映异构体或者作为被富集的对映异构体的形式被提供；该组合物还包含一 种或者多种皮肤病学上可以接受的赋形剂或载体。
术语"不会引起敏化，，是为了限定，在KalishR等人所描述的接触性敏化 测试或者耳部月中月长激发测试中(Kafc/z爭人，Sera"/zaf!'o" o/m/ce fo toj^ca//_y
Dem加'他7卯6半S y^35②:76-S2 )，在以与其治疗有效的含量对应的含量(通 常为0.5 (w/w) % 5 (w/w) °/。之间)进行施加时，02激动剂的对映异构体 不会产生皮肤的接触性敏化或耳部肿胀。可以替换的，用于皮肤敏化的测试可 以根据Magnusson和Kligman方法(J. Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-276 )以 及按照进行1992年7月17日的O.E.C.D. Guideline N。 406以及96/54 E.E.C
Directive的B.6测试方法进4亍。
术语"可局部给药的药物组合物"包括配制成为皮肤施加的组合物，其科 立即直接用于皮肤而不需要进一步的稀释，或者是在被施加给皮肤之前将一定
浓度的P 2激动剂在生理上可以接受的载体稀释的结果。
因此，本发明提供了可局部给药的药物组合物，其包含作为治疗活性成分 的对映异构体上纯的或者对映异构体上富集的P2激动剂的R对映异构体或其
生理上可以接受的衍生物或其药物上可以接受的盐，其中所述P2激动剂是才艮
据结构式II所限定的；<formula>formula see original document page 35</formula>
其中术语Z、 Y、 X、 R,、 R2、 R3、 R'和R"是根据上面对结构式I所限定 的；其中所述组合物还包含一个或者多个皮肤病学上可以接受的赋形剂或载体。
具体的，这类可局部给药的组合物包含作为治疗活性成分的根据式II的 p2-肾上腺素受体激动剂，或其生理上可以接受的衍生物，或其药物上可以接 受的盐，其中Q位的碳原子表示具有R-构型的非对称碳，其中Z、 Y、 X、 Rp R2、 R3、 R'和R"如上面所限定的。
优选，这类R-对映异构体(以对映异构体上纯的或者对映异构体上富集 的形式提供)选自由下列的对映异构体上纯的R-对映异构体或者对映异构体 上富集的R-对映异构体氨喘通、巴美生、比托特罗、丁氧胺、卡布特罗、 塞曼特罗(Cimaterol)、可尔特罗、克伦特罗、氯丙那林、可尔特罗、3-去羟 异丙肾上腺素、二羟西君、乙基麻磺碱；乙诺那林、酚间羟异丙肾上腺素、茚
达特罗(Indacaterol)、异丙肾上腺素、马布特罗、美卢君(Meluadrine )、那地 特罗、环丁肾上腺素、去曱肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、吡库特罗 (Picumeterol )、吡布特罗、喹丙那林、瑞普特罗、舒喘灵、曱氧苯舒喘宁、 索特瑞醇、磺丁喘宁、特布他林、妥洛特罗、净特罗、其生理上可以接受的衍 生物及其药物上可以接受的盐。
其中，结构式II的P 2激动剂具有多个不对称碳原子，例如两个对称碳原 子，因此所述P2激动剂可以作为非对映异构体被提供，其中结构式IId位的 不对称碳原子具有R-构型。这样的02激动剂可以选自氟丁特罗、福莫特罗、 海索那林、新异丙肾上腺素、美沙洛尔、丙卡特罗、普罗托醇、利米特罗、曱 氧苯舒喘宁和齐帕特罗、其生理上可以接受的衍生物及其药物上可以接受的盐。
在另一个实施方式中，可局部给药的组合物包括选自下列的作为P2激动
剂的P2激动剂的RR或RS非对映异构体形式氟丁特罗、福莫特罗、海索那 林、新异丙肾上腺素、美沙洛尔、丙卡特罗、普罗托醇、利米特罗、甲氧苯舒 喘宁和齐帕特罗、其生理上可以接受的衍生物及其药物上可以接受的盐。
正如所提到的，本发明已经显示舒喘灵不会在局部施加之后使皮肤发生皮 肤敏化反应。因此，在本发明目前感兴趣的实施方式中，所述局部组合物包括 R-舒喘灵或其他紧密相关的^激动剂，其在结构式I的碳原子C,位具有R构 型。
在目前感兴趣的实施方式中，所述可局部给药的组合物包含
i) R-舒喘灵，其生理上可以接受的衍生物或其药物上可以接受的盐；以
及
ii) 一种或者多种皮肤病学上可以接受的赋形剂或载体。
优选，所述盐是以R-舒喘灵的硫酸盐或盐酸盐的形式，或者舒喘灵的氨 基酸盐形式，例如舒喘灵与必需氨基酸的盐。
本领域技术人员可以理解的是，本发明可局部给药的组合物可以是任何适 合局部被施加给皮肤并根据本发明避免系统性吸收P 2激动剂或者至少将系统
性吸收P 2激动剂最小化的形式。
因此，所述组合物可以以乳状液的形式例如霜剂或洗剂、凝月交、溶液、擦
剂、糊剂、喷剂、气雾剂、泡沫、液体或者粉末，优选以能够限制系统性摄取 的方式进行配制，例如可以达到低于15重量％的本发明可局部给药的激动剂 在为皮肤局部给药后进入血流或者被会受到尿尿和粪^^中，例如低于10重量
%、 8重量％、 5重量％和3重量％。
在本发明的另一个实施方式中，系统性摄取是可以忍受的。因此，经皮制 剂也可以指本发明的皮肤病组合物。
根据其能力，)32激动剂的含量可以显著不同。通常在这些组合物中的含 量为在0.0001 (w/w) yo 50.0(w/w)。/。的范围内，这依赖于治疗的持续时间、制剂 类型以及每日所述局部组合物被施加的次数数目。更优选，所述含量在 0.01(w/w) c/o 10(w/w)o/o的范围内，例如更典型的是0.02(w/w) "/o 5(w/w)o/o的范 围内。更优选的，所述含量在0.05重量％~5重量°/。之间、在0.05重量％~4.5 重量％之间、在0.05重量°/。~4重量°/。之间、在0.05重量％ 3.5重量％之间，例 如0.05重量％~3重量％。在本发明更优选的实施方式中，所述皮肤疾病制剂 应该包含P 2激动剂，其量在0.2重量％~7重量％之间，优选在0.2重量％~6.5 重量％之间，例如在0.2重量％ 6重量％之间、在0.2重量％~5.5重量％之间、 在0.2重量％~5重量％之间、在0.2重量％~4.5重量％之间、在0.2重量％ 4 重量％之间、在0.2重量％~3.5重量％之间，例如在0.2重量％ 3重量％之间。 在本发明更加优选的实施方式中，所述皮肤疾病制剂应该包含P2激动剂，其 量在0.2重量％~2.5重量°/。之间，例如0.5重量％、 1重量％、 1.5重量％和2重 量％。
其中，所述可局部给药的组和物包含R-舒喘灵或其生理上可以接受的衍 生物或其药物上可以接受的盐，关于R-舒喘灵，优选的含量是在 0.01(w/w)o/o 5.0(w/w)。/o之间，优选0.05(w/w)% 2.0(w/w)%。就R-舒喘灵的良 好忍受性而言，被给药的所述组合物可以含有甚至更高的量，例如最高达到占 所述组合物的10重量％ 20重量％,例如在0,01重量％ 10重量％之间。
根据传统的药物实践，参见例如"Remington: The science and practice of pharmacy"第20版，Mack Publishing, Eastern PA, 2000 ISBN 0-912734隱04-3和 "Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology", Swarbrick纟扁!專,J. &丄C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988 ISBN 0-8247-2800-9，本发明的所述药物组
合物可以^皮配制成适合被局部给药的任何固体、半固体或液体形式。
通常而言，皮肤病组合物可以以多种设计;故提供，例如以乳状液(包括凝:
乳状液和脂质体制剂)、凝胶、溶液、擦剂、油膏、泡沫、喷剂、气溶剂、微
嚢海绵(microsponge )、药膏或粉末的形式。
在一个实施方式中，所述可局部给药的组合物是霜剂。霜剂通常是水包油 乳状液，其含有超过30%的亲水相，例如水或者含水的緩沖剂。
用于本发明的典型皮肤病制剂可以以乳状液的形式提供，例如本发明的 P2激动剂R-对映异构体，其量在0.01重量％ 20重量％之间的范围内，和下 面的皮肤病上可以接受的成分组成的水包油乳状液脂肪组分，其量占所述组 合物的2重量％~30重量％之间的范围内；油质组分，其量占所述组合物的2 重量％~30重量°/。之间的范围内；水，其量在所述组合物的30重量％ 90重量 %之间的范围内；乳化剂，其量在所述组合物的0.2重量％~10重量％之间的范 围内；润肤剂，其量在所述组合物的1重量％~20重量％之间的范围内；可选 择的亲脂性溶剂，其量在所述组合物的1重量％~20重量％之间的范围内；可 选择的亲水性溶剂，其量在所述组合物的1重量％ 20重量％之间的范围内； 可选择的增稠剂，其量在所述组合物的0.2重量％ 10重量°/。之间的范围内； 可选择的共乳化剂，其量在所述组合物的0.2重量％~10重量％之间的范围内； 可选择的防腐剂，其量在所述组合物的0.05重量％~3重量％之间的范围内； 可选择的抗氧化剂，其量在所述组合物的0.05重量％ 3重量％之间的范围内； 可选择的pH调节剂，其量在所述组合物的0.05重量％ 3重量％之间的范围内； 可选择的螯合剂，其量在所述组合物的0.05重量％~3重量°/。之间的范围内， 条件是所有的成分构成所述组合物的100重量％。
根据另一个实施方式，该组合物被配制为油膏。药膏通常是油包水的乳状 液，其含有最高达到70%,但优选大约20% 大约50%的水或者液相。烃类化 合物特别适合作为脂相；例如凡士林、石蜡油和/或固体石蜡，其优选含有适 合的羟基化合物，例如脂肪醇或其酯，例如十六烷醇或羊毛蜡醇或羊毛蜡，以 便提高它们结合水的能力。乳化剂是相应的亲脂性物质，例如脱水山梨糖醇脂 肪酸酯(Span),例如脱水山梨糖醇油酸酯和/或脱水山梨糖醇异硬脂酸酯。水 相的添加剂是潮湿保持剂和其他的物质，例如多元醇、丙二醇、山梨醇和/或
聚乙二醇和防腐剂、芳香剂等。
根据另一个实施方式，所述组合物被配制成无水的油脂性油膏，其含有特 别作为基础材料的烃类化合物，例如石蜡、凡士林和/或液体石蜡和天然或者 部分合成脂肪，例如甘油三椰子脂肪酸酯或者优选固体石蜡，例如氢化花生油 或者蓖麻油，以及甘油的部分脂肪酸酯，例如甘油单硬脂酸酯，或者甘油二硬 脂酸酯，同样例如脂肪醇，其能够提高水吸附能力以及乳化剂和/或与油膏相 关的所提到的添加剂。
根据另一个实施方式，所述组合物被配制为膏药，其是具有吸附分泌物的 粉末成分的霜剂和油膏，其中所述粉末成分例如金属氧化物，例如氧化钛或者 氧化锌、以及云母和/或硅酸铝，其功能是结合任何湿气或所出现的分泌物。
根据另一个实施方式，所述组合物被配制为凝胶。在凝胶的情况中，在水 相和非水相或者低水含量的凝胶之间形成区分，其由可膨胀的形成凝胶的物质
构成。特别的，使用透明的水凝胶，其给予无机或者有机高分子。具有形成凝 胶性能的高分子量无机组分主要是含水的硅酸盐，例如硅酸铝，例如膨润土、
硅酸镁铝，例如硅酸镁铝(Veegum)或者硅胶例如气相二氧化硅。作为高分 子量有机物质，例如使用天然、半合成或者合成高分子。天然和半合成聚合物 来自例如具有不同糖构造单元的多糖例如纤维素、淀粉、黄芪胶、阿拉伯树胶 琼脂、白明胶、褐藻酸及其盐，例如藻酸钠及其衍生物例如低级烷基纤维素， 例如曱基-或者乙基-纤维素，和羧基-或羟基低级烷基纤维素，例如羧曱基纤维 素或者轻乙基纤维素。合成的形成凝胶的高分子的构造单元是例如相应的被取 代的不饱和脂肪族化合物，例如乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯 酸。这些聚合物的例子是聚乙烯醇衍生物，例如聚乙烯醇(Polyviol)、聚乙烯 基吡咯烷酮，例如三甲基吡啶、聚炳烯酸脂和聚曱基炳烯酸脂，例如RohagitS 或者Eudispert。可以向凝胶中加入通常的添加物，例如防腐剂或者芳香剂。
根据另一个实施方式，所述组合物被配制为泡沫。这些泡沫;故例如从被加 压的容器中给药，并且是以气雾剂的形式的水包油乳状液，其含有被用作推进 剂的卣代烃，例如氯氟代低级烷烃，例如二氯二氟曱烷或者二氯二氟甲烷。作 为油相，使用例如烃类化合物如石蜡油、脂肪醇，例如十六烷醇、脂肪酸酯， 例如十四烷酸异丙酯和/或其他蜡。作为乳化剂，使用下列混合物具有主要亲水特性的混合物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(Tween)和那些具 有主要亲脂性能例如脱水山梨糖醇脂肪酸酯(Span)的混合物。另外，还可以 使用通常的添加剂，例如防腐剂等。
通常，在各种制剂中所使用的皮肤病上可以接受的成分可以选自下列成分
油质组分,其是各种皮肤病组合物形式的疏水相的组成成分，并且其可以 由下列皮肤病上可以接受的成分之一或者其两种或者更多种的混合物制成杏 仁油、蓖麻油、可可豆油、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、橄榄油、棕 榈油、花生油、婴粟籽油、油菜籽油、芝麻油、大豆油、向日葵油、以及茶油、 矿物油、脂肪油、液体石蜡、矿物油、异丙醇十四烷酸酯、蜂蜡、棉籽油、鲸 蜡硬脂醇(cetosteraryl alcohol)(包括鯨蜡硬脂醇和十二烷基硫酸盐的混合 物)、羊毛脂醇、白色软石蜡、黄色软石蜡、菜籽油(canola oil )、十六烷醇(鯨 蜡醇)、花生油、油酸、棕榈酸异丙酯、蓖麻油、硬脂醇、霍霍巴油(jojoba oil )、 硬脂酸和^圭油。
脂肪组分，其是各种皮肤病组合物形式的疏水相的组成成分，并且其可以 和油相组合使用或者代替油相进行使用，其通常包括选自下列的一种或者多种 成分蜂蜡、石蜡、矿脂、甘油三酸酯、十六烷基棕榈酸酯、植物油、脱水山
梨糖醇脂肪酸酯(Span)、固体碳蜡(聚乙二醇)以及脱水山梨糖醇脂肪酸酯 和环氧乙烷之间的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇醇单油酸酯 (Tween)。典型的脂肪组分可以选自包含下列的组矿脂、石蜡、植物油、 动物脂肪、合成的甘油酯、蜡、羊毛脂和液体聚烷基硅氧烷。典型的脂肪组分 是单不限于固体碳蜡(聚乙二醇)。
水相，其构成亲水相，并且其主要包含水、亲水溶剂、表面活性剂、乳化 剂、防腐剂、pH调节剂、香料、色素和其他亲水成分。
亲水溶剂，其可以被加入到水相中，例如以水、丙二醇、甘油、山梨糖醇、 乙醇、工业用曱醇变性酒精、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯和三醋精形式的 极性溶剂。
亲脂溶剂，例如以异丙醇和中等链甘油三酸酯(MCT)形式的非极性溶 剂，其可以:陂加入到亲脂相中。
润肤剂,例如脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯和脂肪 酸酯、十二烷、角鲨烷、胆固醇、异十六烷、异壬酸异壬酯、PPG醚、矿脂、 羊毛脂、红花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、大 豆油、多羟基羧酸酯、其衍生物和其混合物。
乳化剂(乳化试剂)，其可以被加入到水相中，或者被加入到油相中本
发明的组合物可以包含一种或者多种乳化剂以将该组合物进行乳化。正如这里 所使用的，术语"乳化剂"的意思是两性分子，其同时具有被共价连接的极性 区域和非极性区域，其能够降低水的表面应力以及水和不能混合的液体之间的 界面应力。该术语的意思包括肥皂、去污剂、乳化剂、表面活性剂等。所述乳 化剂能够是阳离子型乳化剂、阴离子型乳化剂、非离子型乳化剂或者两性型乳
化剂。其包括许多种传统的乳化剂；
非离子型乳化剂。非离子型乳化剂的例子包括但不限于多元醇酯包括二醇 (例如乙二醇、二甘醇、硬脂酸乙二醇酯、脂肪酸丙二醇单酯(硬脂酸丙二醇 酯、油酸丙二醇酯或硬脂酸棕榈酸丙二醇酯))和甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、 单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、单辛酸甘油酯)；
脱水山梨糖醇衍生物，其由山梨醇的环酐与脂肪酸(C12-C18)的酯构成。 脱水山梨糖醇衍生物被分成两类i)脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脱水山梨 糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(SPAN 60))、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三 油酸酯或脱水山梨糖醇三硬脂酸酯)和ii)聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(例如聚 氧乙烯脱水山梨糖醇单^J旨酸酯(TWEEN 60 )、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三 硬脂酸酯(TWEEN 65 )、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(TWEEN 80 ));
聚氧乙烯酯(也被称作聚乙二醇酯)是聚乙二醇(PEG)的单脂肪酸酯或 二脂肪酸酯(C12-C18)的混合物例如PEG的硬脂酸酯(PEG-40、 PEG-50和 PEG-55)、 PEG的月桂酸酯、油酸酯和肉豆蔻酸酯；
聚氧乙烯醚是聚乙二醇和脂肪醇的醚，例如这些醇的醚硬脂醇(Steareth 乳化剂)、鯨蜡硬脂醇(包括鯨蜡硬脂醇和月桂基硫酸钠的混合物，Ceteareth 乳化剂)和油烯基(Oleth乳化剂)；
泊洛沙姆(Poloxamer)是具有聚氧乙烯基团的聚氧乙烯-聚氧丙烯衍生物
(例如泊洛沙姆-188);
壬基苯基醚(壬苯聚醇)，其是聚氧乙烯壬基酚； 丙二醇二乙酸酯；
聚乙烯醇；
通过脂肪酸与单乙醇胺或二乙醇胺的反应而制备的链烷醇酰胺； 脂肪醇(例如鲸蜡醇和硬脂醇)；烷基葡糖苷； 烷基聚葡萄糖普；多羟基脂肪酸酰胺； 蔗糖酯；
脂肪酸链烷醇酰胺；
乙氧基脂肪酸；
乙氧基脂肪族酸；
乙氧基脂肪醇(例如可以以商品名TRITON X-100获得的辛基苯氧基聚乙 氧基乙醇，以及可以以商品名NONIDETP-40获得的辛基苯氧基聚(乙氧基)， 都是从Sigma, St. Louis, MO获得)；
乙氧基和/或丙氧基脂肪醇；
乙氧基甘油酯；
乙氧基丙氧基嵌4殳共聚物例如可以从BASF获得的PLURONIC和 TETRONIC表面活性剂。
阳离子型乳化剂。阳离子型乳化剂的例子包括但不限于伯-脂肪胺、仲-脂肪胺或叔-脂肪胺，其可选择地被聚氧烷烯基化；季铵盐，例如四烷基铵、 烷基酰氨基烷基三烷基铵、三烷基节基铵、三烷基羟基烷基铵或烷基烷基吡啶 卣化物(优选氯化物或溴化物)以及其他阴离子的反离子，例如但不限于烷基 硫酸盐例如但不限于曱基赋^酸盐和乙基硫酸盐；咪唑啉衍生物；阳离子特征(例 如以酸性pH)的氧化胺。氧化胺乳化剂的例子包括月桂基二曱基氧化胺、月 桂基酰胺丙基二甲基氧化胺以及鯨蜡基氧化胺。
阴离子乳化剂。阴离子乳化剂的例子包括但不限于肌氨酸盐、谷氨酸盐、 烷基硫酸盐、烷基硫酸钠或烷基硫酸钾、烷基硫酸铵、月桂基-n-硫酸盐、 laweth-n-硫酸盐、羟乙磺酸盐、甘油醚磺酸盐、磺基琥珀酸酯、烷基甘油醚磺 酸盐、烷基磷酸酯、芳烷基磷酸酯、烷基膦酸酯和芳烷基膦酸酯。这些阴离子
乳化剂可以具有金属或有机铵负离子。
剂，以及含有两性离子乳化剂的季铵。这些两性型乳化剂的例子包括但不限于 某些甜菜碱例如可可甜菜碱和椰油酰胺丙基甜菜碱；单醋酸盐例如月桂酰两性 基乙酸钠；二醋酸盐例如月桂酰两性基乙酸二钠；氨基-和烷基氨基-丙酸盐例 如月桂基氨基丙酸。磺酸铵型两性分子。这类两性型乳化剂是指"甜菜碱 (sultaine)"或"磺基甜菜碱"例如椰油酰胺丙基甜菜碱。
优选的乳化是具有至少4更优选至少6的HLB (即亲水与亲脂平衡) 的乳化剂。更加优选的乳化剂是亲水型乳化剂，其具有在8 20之间的范围内 的HLB,例如在10 ~ 20的范围内。最优选的乳化剂具有至少12的HLB，例 如至少15。 一种或者多种乳化剂可以以能够产生期望结果的水平用于本发明 的组合物中。在优选的实施方式中，所述一种或者多种乳化剂以总量为基于准 备使用的组合物的总重量至少0.1wt。/。存在，优选至少0.5wt°/。，更优选至少 1.0wt%。为了避免由于乳化剂所造成的刺激，在优选的实施方式中，所述乳化 剂以总量基于准备使用的组合物的总重量不超过10wt。/。存在，更优选不超过 3wt%，更加优选不超过2wt0/0。
*聚合物增稠剂,其可以被加入到亲水相中；例如胶质诸如藻酸盐、鹿 角菜胶、曱壳糖、胶原、黄芪胶和黄原胶；纤维素诸如羧曱基纤维素 钠、羟曱基纤维素、羟基基曱基纤维素；丙烯酸诸如卡波姆(carbomer) 和聚卡波菲(Polycarbophil);胶状固体例如硅石、粘土和微晶纤维素； 水凝胶诸如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮；热转化聚合物诸如泊洛沙姆。 * pH调节剂(緩沖试剂)，其可以被加入到亲水相中，诸如二乙醇胺、 乳酸、单乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸、乙酸、酒 石酸、氬磷酸(hydrogen phosphoric acid )、磷酸盐和二乙基胺。 *滲透增强剂，其可以被加入到亲脂相或者亲水相中，以提高奥沙普。秦
在角质层内的渗透。 *防腐剂,诸如抗菌剂诸如苯扎氯铵、苯甲醇、氯己定、咪唑烷基脲、 苯酚、山梨酸钾、安息香酸、溴硝丙二醇(bronopol)、氯化曱酚、对 羟基苯曱酸酯、苯氧乙醇和山梨酸及其混合物。
保湿剂,其可以选自甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸、尿素及其混合物 中。
*螯合剂，诸如柠檬酸和乙二胺四乙酸。
*抗氧化剂，诸如a-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基 苯甲醚、丁基羟基曱苯、半胱氨酸钠抗坏血酸盐、焦亚硫酸钠。
悬浮剂，其可以选自包含纤维素衍生物(例如诸如羧曱基纤维素、羟 乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、角叉菜胶、阿拉伯
树胶、阿拉伯胶、黄芪胶及其混合物。
*形成凝胶的试剂(增稠剂)。适当的凝胶基质和粘性提高组分(增稠剂) 可以选自包含液体石蜡、聚乙烯、脂肪油、硅胶或铝皂、锌皂、甘油、 丙二醇、黄芪胶、羧基乙烯基聚合物、硅酸锰铝、Carbopol 、亲水聚 合物例如诸如淀粉或者纤维素衍生物例如诸如羧曱基纤维素、羟乙基 纤维素和其他纤维素衍生物、可以吸水膨胀的水凝胶、交叉菜胶、透 明质酸盐(例如透明质酸凝胶，其可选择地可以含有氯化钠)以及藻 酸盐包括丙二醇藻酸盐。进一 步的例子是高分子多糖胶例如黄原胶。
因此，在本发明可局部给药的组合物中，所述(32激动剂通常将分散在液 体载体体系中例如水或其他含有有机或无机材料的任何水溶液中。另外，所述
組合物可以含有一种或者多种成分以修饰或者增强它们的结构、外形气味特征 或稳定性。所述组合物的说明性添加剂包括油性组分、脂肪组分、油膏基质、 亲水溶剂、亲脂溶剂、润肤及、水、緩沖试剂、pH-调节剂、防腐剂、保湿剂、 螯合剂、抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、悬浮剂、凝胶形成剂、香味剂、皮肤保 护剂、芳香剂、杀菌剂和防腐剂。
本发明可局部给药的组合物是物理和化学稳定的。其中对乳状液的亲脂和 亲水相进行相分离是一个问题，已经发现重要的是选择对电解质不太敏感的乳 化剂。因此，在本发明的某些优选实施方式中，需要选择非离子型乳化剂作为 乳化剂。示范性的非离子型乳化剂包括但不限于多元醇酯包括二醇和甘油酯； 脱水山梨糖醇衍生物包括脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯； 聚氧乙烯酯；聚氧乙烯醚；泊洛沙姆；壬基苯基醚。优选的是脱水山梨糖醇脂 肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯。
通过观察在将乳状液施加物理压力后，观察所述乳状液的相分离倾向可以 确定所述物理稳定性。例如，可以将所述乳状液暴露于重复的"冻融"循环下，
例如6次，接着进行离心。可以替换的，可以在25。C、 40°C、或60。C下1个 月、3个月、6个月、12个月进行长时间储存所述乳状液后观察所述的相分离， 可选择地在对所述皮肤病组合物离心后进行观察。
在本发明的某些实施方式中，所述皮肤病组合物是水包油的乳状液例如以 霜剂或擦剂的形式提供。亲水相和亲脂相之间的比例可以以能够修饰P 2激动 剂在角质层内的扩散/溶解度的方式进行调节。
所述的皮肤病上可给药的药物制剂是以本身已知的方式进行制备的，例如 通过与药物附加剂进行混合，其中所述药物附加剂是该目的所常用的，例如如 果必要的话，通过将所述活性成分溶解或者悬浮在基础材料或其一部分中。为 了制备活性成分被溶解在所述液相之一的乳状液，在进行乳化之前，通常将所 述活性成分溶解在其中；为了制备活性成分悬浮在乳状液中的悬浮液，所述活 性成分被与一部分所述的基础材料在进行乳化作用之后进行混合，并接着加入 所述制剂的其余成分。
其它成分，可以是治疗上的活性成分或者皮肤病上可以接受的成分，都可 以与本发明的P2激动剂进行共给药，或者加入到本发明的药物或者皮肤病组 合物中，以增强、改善、加强或者延长这里所描述的治疗功能，或者提供更低 毒性、更安全、更^f更利、更能忍受或者^f更宜的治疗方法。
因此，在发明的某些实施方式中，所述药物、方法、应用和皮肤病组合物 还包括一种或者多种额外的治疗活性成分。例如，通常在治疗皮肤结締组织疾 病中所采用的治疗活性成分，例如NSAID类和免疫抑制剂。
然而，在本发明的优选实施方式中，由于安全性的考虑，所述&2激动剂 可以是在药物中所给药的或者出现的唯一治疗活性成分，或者是主要的/首要 的治疗活性成分。类似的，本发明的皮肤病组合物优选包含这里所述的(32激 动剂，作为唯一治疗活性成分，或者作为主要治疗活性成分。
如果期望添加额外的治疗活性成分，由于安全性的考虑，下列药剂的一种 或者多种可以从本发明的应用、方法、药物和皮肤病组合物中排除或者，不采
用实质的量
■ 抗组胺剂或其类似物，例如在专利申i青US2005192261中所 公开的。
讕皮质类固醇，例如在专利申请US2005192261中所公开的。
■ 异丁司特和相关化合物，例如在专利申请WO0505129 3中由
结构式I所限定的化合物。(与皮质类固醇或者糖皮质激素受体调节剂 共给药)
■ 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),例如在专利申请 US2004220153中所公开的。
■ 非类固醇免疫亲合蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI)或NsIDI 增强剂(NsID正)，例如在专利申请US2004224876中所公开的。
■ 类固醇，例如在专利申请WO2003092617中所公开的类固醇。 因此，在本发明的一个实施方式中，本发明的药物或可局部给药的组合物
不含有实质量的类固醇例如皮质类固醇。在更进一步的实施方式中，所述组合 物不含有异丁司特或相关化合物；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI);非 类固醇免疫亲合蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI)和/或氨基糖。
术语"不含有实质量"是为了限定不会为根据本发明治疗皮肤结締组织疾 病增加任何贡献的量。典型的，这些量低于5重量％,例如低于1重量％，或 者更优选低于0.1重量％。在更优选的方式中，上面所提到的化合物在这里所 描述的组合物、方法和应用中被排除。
术语"类固醇"或"皮质类固醇"是为了限定所有任何天然存在或者合成 的化合物，其特征在于氢化环戊烷多氢菲环系统。天然存在的皮质类固醇通常 是由肾上腺皮质所产生的。合成的皮质类固醇可以被卣代。皮质类固醇的例子 是l-烯氢化可的松、可的松、地塞米松、氢化可的松、曱泼尼龙、氟代卡松、 泼尼龙、曲安西龙和二氟4i+〉。
术语"异丁司特或相关化合物，，是为了限定吡唑并吡啶，如在专利申请 WO 2005/051293中所限定的
术语"选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)"是为了限定(i)抑制中枢 神经系统的神经元对5-羟色胺的再摄取，(ii)抑制常数(Ki)为10nM或更小，
以及(iii)对5-羟色胺的选择性为去曱肾上腺素(即Ki (去曱肾上腺素)与
Ki (5-羟色胺)的比例)高于100的化合物类别的任何成员。典型的，当作 为抗抑郁药进行使用时，SSRI被以超过10mg/日的剂量进行给药。在本发明 中所使用的SSRI的例子是氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰 和文拉法辛。
术语"非类固醇免疫亲合蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI)"包括能够降低 促炎症反应细胞因子产生或者分泌的所有非类固醇药剂，其结合免疫亲合蛋 白，或者造成促炎症反应的下调。NsIDI包括钙调神经磷酸酶，例如环孢霉素、 他克莫司(Tacrolimus )、 子嚢霉素(ascomycin )、 晚美莫司(pimecrolimus ) 以及其他药剂(肽、肽片段、化学修饰的肽或肽模拟物)，其抑制钙调神经磷 酸酶的磷酸酶活性。NsIDI还包括拉珀霉素(西罗莫司)和依维莫司 (Everolimus ),其结合到FK506-结合蛋白、FKBP-12上并阻断抗原诱导的白 细胞增殖和细胞因子分泌。
术语"抗组胺剂"限定一种化合物，其阻断组胺的功能。抗组胺剂的种类 包括单不限于乙醇胺、乙二胺、吩漆"秦、烷基胺、哌n秦和哌啶。抗组胺剂的例 子是溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定(desloratadine)、氯雷他定、
苹果S吏碌u乙哌丙嗪和普鲁米近。
而且，下列药剂中的一种或者多种可以从与P2激动剂的共给药中被排除 掉，或者可以被包括在本发明的药物或者皮肤病组合物中
■ 1,3-双(被取代的苯基)-2-丙-l-酮，如在专利申请US 2003236298中所公 开的，例如具有至少一个苯基取代基的1，3-双(被取代的苯基)-2-丙-1-酮，其中所述苯基取代基为芳基、杂芳基或杂环成分。
■氨基糖，如在专利申请US 2005130935或WO 2003097073中所公开的， 例如选自由下列所组成的组的氨基糖葡糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺 及其衍生物和盐，例如其中所述氨基糖是N-乙酰氨基葡糖胺、N-乙酰 半乳糖胺或N-乙酰甘露糖胺被从本发明的应用、方法和组合物中被排 除。
■歧溱衍生物，如在US 20050176714或WO 2003104204中所描述的。 术语"l,3-双(被取代的苯基)-2-丙-l-酮"是指那些由专利申请
US2003236298中的通式(1 )所限定的化合物，例如具有至少一个苯基取代基 的1,3-双(被取代的苯基)-2-丙-1-酮，其中所述笨基取代基为芳基、杂芳基或杂 环成分。
术语"氨基糖，，是为了包括在专利申请US2005130935或WO 2003097073 中所限定的，例如为了为了包括一种或者多种单糖(醛醣和酮糖)的氨基衍生 物，以及其相应的糖醇(醛醇)例如丙糖、四糖、戊糖、己醣、庚糖和辛糖。 醛醣、酮糖或醛醇具有一个或者多个羟基，其在包括异头位置的任何位置被任 何氨基所取代。因此，氨基糖是醛醣、酮糖或醛醇的脱氧氨基衍生物。该术语 也是为了表示多氨基糖，其中多个羟基都已经被氨基所取代(例如二脱氧二胺， 三脱氧三胺-衍生物)。而且，术语"氨基糖"也是为了表示二糖、寡糖和多糖 的氨基衍生物，其包含至少一种所述的单糖。因此，在二糖、寡糖和多糖的氨 基衍生物的情况中，所述氨基可以是苷化位置。
术语"哒嗪衍生物"是为了包括在US20050176714或WO2003104204中 由式(1)所描述的那些化合物。这类哒溱衍生物是磷酸二酯酶IV抑制剂。
此外，在皮肤病组合物中下列药剂的一种或者多种是不期望的皮肤刺激 物、大麻素或大麻素受体激动剂(如在专利申请WO05102296中所公开和限 定的)、抗原(如在WO03088997中所公开和限定的)、清洁剂(例如在专利 申请JP7304647中所限定的)、胡椒家族植物(例如Piper nigrum L 、 Piper longum L和Piper angustifolium)的化合物(例如在专利申请JP9110674中所公开和限 定的化合物)、分解辅助剂(例如在专利申请JP 61 -154201中所限定和公开的)、 无机盐或有机酸(例如在专利申请JP06-048497中所公开和限定的)和低血糖 症药物(例如在专利US4088756所中公开和限定的)。
实施例
实施例1
可局部给药的p2肾上腺素受体激动剂组合物。
根据本发明制备了一种药物组合物，其通过在将下列组合物(w/w)的油 相和水相进行混合之前，将R-舒喘灵硫酸盐溶解在水相中 疏水相
矿脂 5.0%
石蜡油 10.0% Cetylan ( 9份鲸蜡硬脂醇和1份十二烷基硫酸钠的混合物)5.0 °/o
单硬脂酸甘油酯 6.0%
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween 80) 0.5 %
亲水相
R-舒喘灵碌^酸盐 0.5 %
丙二醇 5.0 %
苯曱醇 0.5% 水 加至100%
通过首先将R-舒喘灵硫酸盐溶解在水相中，将两相都加热到70。C，接着 将两相混合，最后在搅拌下冷却该混合物，以制备所述乳状液。
实施例2 5涉及在患有盘状红斑狼疮或亚急性红斑狼疮的患者中，使用实 施例1的局部组合物在Bispebjerg Hospital, Denmark的治疗医生的控制下进行 皮肤表现的治疗。每日将所述组合物施加到受侵害的区域一次或者两次。
实施例2
—位50岁的女性，其已经患有盘状红斑狼疮达18年。她的手臂被手足发 绀稍微侵害，手指被手足发绀严重侵害。在这些年中，该女性已经被规律地使 用强局部类固醇进行治疗，但效果有限。
在该疾病的加重过程中，其特异性地侵害手指，该女性开始使用实施例l 的乳状液对手指进行治疗。在治疗6个星期之后，该受治者经历了几乎完全的 恢复，盘状红斑狼疮的症状几乎全部消失。该治疗又持续了 3个月以维持这些 手指没有这些症状。
实施例3
一位59岁的女性，其已经患有盘状红斑狼療达6年。其症状开始于下颚， 但已经扩散到几乎整个面部。
该女性已经周期性地被使用强局部类固醇、局部他克莫司和系统性曱氨蝶 呤进行治疗，但该疾病没有显著的改善。
在这些病症的加重过程中，该受治者开始使用实施例1的乳状液进行每日
两次的治疗。治疗4周后，面部红斑有显著的减少。在治疗1 2周后，较新
的和较小的红斑斑片完全消失了 。
实施例4
一位66岁的女性，其已经患有盘状红斑《良掩达32年。该疾病非强严重， 其严重侵害了手臂和背部，其成分(element)已经扩散到身体的其他部分。 该女性已经被使用碌b酸羟氯会(ercoquin)和强局部类固醇进行治疗，但效果 有限。
在这些病症的加重过程中，该受治者开始使用实施例1的乳状液进行每日 两次的治疗。在治疗最初的六周，该受治者经历了大量成分(dement)的显 著改善，在治疗的日子里，小的新生的成分(element)完全消失了。
实施例5
一位81岁的女性，其已经患有亚急性红斑狼疮达16年。该受治者在身体 的大面积上收到侵害，其成分在背部、胸部和面部。 、
该女性之前已经被使用口服1-烯氢化可的松、氯喹、沙利度胺和强局部类 固醇，但所有的效果都有限或者没有效果。
在这些病症的加重过程中，该女性开始使用实施例1的乳状液进行每日两 次的治疗。治疗3周后，观察到了所有成分的显著减少。治疗7周后，背部完 全没有了这些成分。
实施例6
评定R-舒喘灵的致壽丈特征。根据Magnusson和Kligman方法(J. Invest. Dermatol. 1969. 52， 268-276 )并根据O.E.C.D. Guideline N。 406, 1992年7月 17日以及96/54 E.E.C Directive的测试方法B.6,进行皮肤敏化测试。
步骤
使用蒸馏水对测试物质(R-舒喘灵的硫酸盐)进行稀释，以制备0.5(w/v)% 的浓度。
在至少5天的适应时间后，白色豚鼠Dimkin-Hartley品系被暴露于测试物质。
通过皮内途径注射在生理盐水溶液中稀释的下列浓度的测试物质，确定最 大无坏死浓度(M.N.N.C.): 0.25%、 0.125%、 0.0625%、 0.0312°/。和0.0156%。
通过将以下列浓度在生理盐水溶液中稀释的测试物质在封闭的包装
(occlusive dressing)给药24小时确定前-最大无刺激物浓度(pre-MN.I.C.): 0.5%、 0.25%、 0.125%和0麓5%。
通过先利用皮内注射生理盐水溶液和局部施加蒸馏水建立诱导期，*接着进 行18天的休息期，确定最大无剌激物浓度(M.N.I.C.)。在激发期，测试物质 是在封闭包装内持续24小时，所述测试物质被以在生理盐水溶液中稀释的下 列浓度施加到白色豚鼠的皮肤上0.5%、 0.25%、 0.125%和0.0625%。通过在 第0天以0.5%的浓度皮内注射所述测试物质形成诱导期，接着在第7天使用 月桂基^5危酸钠溶液刷洗之后，局部给药0.5%的测试物质。
结果
在去除封闭包装后的测试中(激发期)，在所处理的测试动物中，没有记 录到由于过敏所引起的任何宏观皮肤反应。在阴性对照组的动物中也没有记录 到任何皮肤不耐性的反应。
实施例7
根据无效对照剂控制和双盲概念证明(proof of concept)研究，可以确定 P2激动剂在治疗患有皮肤型LE中的效率和安全性。
在本研究中，招募了临床诊断为SLE或DLE的患者(至少30名，被分 成了两组)，其在皮肤中表现出新发展的盘状损伤。
在本研究中，仅检测新的炎症损伤。研究者将在每名患者上选择一处损伤 (目标损伤)以在每次探访时检测这一特定的损伤。所治疗的面积必须不超过 100 cm2。
将有两个治疗组在本研究中所招募的患者中一半将使用实施例1中0.5% 的霜剂对所选择的损伤区域进行治疗，另 一半的患者将使用无效对照剂霜剂对 所选择的损伤区域进行治疗。治疗将每日两次，进行8周。研究者将评定迹象 和症状(红斑、剥落/肥大、色素沉着异常、疤痕/萎缩/脂膜炎和硬化)，检测 损伤面积，在治疗2、 4、 6和8周后，患者以可视的类似标准在基线上评定痒 和疼痛(限定在目标损伤处)。
在治疗2、 4、 6和8周后，对所治疗的损伤的整体改善(研究者进行打分) 和患者对整体改善的评定进行评定。根据下列评分进行研究者对红斑的评定0二没有；1=粉红；微弱的红斑； 2=红，3=暗红；紫色/紫罗兰色/结硬皮/出血。
根据下列评分进行研究者对剥落/月巴大的评定0=没有；1=剥落，2=疣/月巴大。
根据下面的评分进行研究者对色素沉着异常的评定0=没有；1=色素沉 着异常。
根据下面的评分进行研究者对疤痕/萎缩/脂膜炎的评定0=没有；1=疤痕； 2=严重萎缩疤痕或脂膜炎。
根据下面的评分进行研究者对硬化的评定0=没有，1=硬化，2=严重硬化。
根据下面的评分进行研究者对目标损伤整体改善的评定-l-恶化，0=没 有变化，1=轻微改善，2=中等改善，3=完全治愈。
根据下面的评分，将对这些患者进行询问以评定目标损伤的整体改善-1= 恶化，0=没有变化，l-轻微改善，2=中等改善，3=完全治愈。
患者将^f吏用1 ~ 10的可-见类似标准对目标损伤中的疼痛和痒进行评定。
权利要求
1.β2-肾上腺素受体激动剂在制备治疗个体中侵害皮肤的结缔组织疾病的药物中的应用。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述P2-激动剂是由结构式I所限定的，包括其立体异构体，其生理上可以接受的衍生物及其药物上可以接受的<formula>complex formula see original document page 2</formula>其中，术语Z、 X和Y独立地表示选自由H;被耳又代的C1-6-烷基、C4-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、苯基、C7-14烷芳基、C7-14烷杂环基；OOR'、 CN、 NH-CO-NH2、 NH画CO、三卣代曱基、卣素、0H、 OR'、 NH2、 NHR'、 NR'R"、 CO、 CO-R'、 HS02、 R'-S02和NH-S02-R'所组成的组中的基团， 其中，这些基团中选自Z、 X和Y中的两个基团共同形成五碳环或者六碳环或 者在环中具有一个氮原子(N)的碳环；所述术语R1和R2独立地表示选自由H、 C1-6-烷基、C4-6-环烷基、C2-6-烯基、C2—6-炔基、C1—6-烷氧基、C7-14烷芳基、C7-14烷杂环基所组成的组中的基团，其中，R,和R2共同形成五碳环或者六碳环或者在环中具有一个氮原子(N) 的碳环；术语R3表示选自由H、卤素、C1-6-烷基、C4-6-环烷基、C2-6-烯基、C2—6-炔基所组成的组中的基团；其中，基团C1-6-烷基、C4-6-环烷基、C2-6-烯基、C2—6-炔基、C1-6-烷氧基、C7-14烷芳基和C7-14烷杂环基被画2、 NHR'、 NR'R"、 OH、氰基、硝基和卤素 单取代或双取代；以及 R'和R"独立地表示选自由Q-6-烷基、(34.6-环烷基、(32.6-烯基、Cw炔基、 Q-6-烷氧基、Cw4烷芳基和Cw4烷杂环基所组成的组中的基团。
3. 根据权利要求2所述的应用，其中，所述结构式I的苯环表示未取代、 单取代或双取代的苯环，其中，Z和Y可以相同或者不同，X是氢，并且其中 Z和X是如在权利要求2中所限定的。
4. 根据权利要求2或3所述的应用，其中，R'和R"表示选自由Cw烷基、C4-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-6-烷氧基所组成的组中的基团。
5. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述[32-肾上腺素受体激动剂选自 由下列所组成的组中氨喘通；巴美生；比托特罗；丁氧胺；卡布特罗；塞曼 特罗；可尔特罗；克伦特罗；氯丙那林；可尔特罗；3-去羟异丙肾上腺素；二 羟西君；乙基麻磺碱；乙诺那林；酚间羟异丙肾上腺素；氟丁特罗；福莫特罗； 海索那林；茚达特罗；新异丙肾上腺素；异丙肾上腺素；马布特罗；美沙洛尔； 美卢君；那地特罗；环丁肾上腺素；去曱肾上腺素；间羟异丙肾上腺素；吡库 特罗；吡布特罗；丙卡特罗；普罗托醇；喹丙那林；瑞普特罗；利米特罗；舒 喘灵；曱氧苯舒喘宁；沙美特罗；索特瑞醇；磺丁喘宁；特布他林；妥洛特罗； 齐帕特罗；净特罗；溴沙特罗；曱氧那明；酚异胺酮；曲托喹酚；西本那德； AR-C68397; CHF-1035; QAB画149; GW-685698; GW-159797; AD隱237; HOKU-81; 678007; 159802; 642444; 159797; 597901; KUR画1246; KUL-7211; KUL-1248; AR-C89855; S-1319; TA-2005;其立体异构体；其生理上可以接 受的衍生物；及其药物上可以接受的盐。
6. 根据权利要求2所述的应用，其中，所述P2-肾上腺素受体激动剂选自 由下列所组成的组中氨喘通；巴美生；比托特罗；丁氧胺；卡布特罗；塞曼 特罗；可尔特罗；克伦特罗；氯丙那林；可尔特罗；3-去羟异丙肾上腺素；二 鞋西君；乙基麻石黄^減；乙诺那林；酚间羟异丙肾上腺素；氟丁特罗；福莫特罗； 海索那林；茚达特罗；新异丙肾上腺素；异丙肾上腺素；马布特罗；美沙洛尔； 美卢君；那地特罗；环丁肾上腺素；去曱肾上腺素；间羟异丙肾上腺素；吡库 特罗；吡布特罗；丙卡特罗；普罗托醇；喹丙那林；瑞普特罗；利米特罗；舒 喘灵；甲氧苯舒喘宁；沙美特罗；索特瑞醇；磺丁喘宁；特布他林；妥洛特罗； 齐帕特罗；净特罗；其生理上可以接受的衍生物；及其药物上可以接受的盐。
7. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述(32-肾上腺素受体激动剂选自 由下列所组成的组中溴沙特罗、曱氧那明和酚异胺酮。
8. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述(32-肾上腺素受体激动剂是曲 托会酚或西本那德。
9. 根据权利要求2所述的应用，其中，所述P2-肾上腺素受体激动剂选自 由下列所组成的组中福莫特罗、舒喘灵、特布他林、其立体异构体；其生理 上可以接受的衍生物；及其药物上可以接受的盐。
10. 根据权利要求2所述的应用，其中，所述|32-肾上腺素受体激动剂选 自由下列所组成的组中舒喘灵、其生理上可以接受的衍生物或其药物上可以 接受的盐。
11. 根据权利要求2所述的应用，其中，结构式I的碳原子C,表示具有 R-构型的非对称碳原子。
12. 根据权利要求11所述的应用，其中，所述|32-肾上腺素受体激动剂 是以选自由下列所组成的组中的P2-肾上腺素受体激动剂的对映异构体上纯的或者对映异构体上富集的R-对映异构体被提供氨喘通；巴美生；比托特 罗；丁氧胺；卡布特罗；塞曼特罗；可尔特罗；克伦特罗；氯丙那林；可尔特 罗；3-去羟异丙肾上腺素；二鞋西君；乙基麻磺碱；乙诺那林；酚间羟异丙肾 上腺素；茚达特罗；异丙肾上腺素；马布特罗；美卢君；那地特罗；环丁肾上 腺素；去曱肾上腺素；间羟异丙肾上腺素；吡库特罗；吡布特罗；喹丙那林； 瑞普特罗；舒喘灵；沙美特罗；索特瑞醇；磺丁喘宁；特布他林；妥洛特罗； 净特罗；其生理上可以接受的衍生物，及其药物上可以接受的盐。
13. 根据权利要求11所述的应用，其中，所述Pr肾上腺素受体激动剂 是以选自由下列所組成的组中的P 2-肾上腺素受体激动剂的非对映异构体上 纯的或者非对映异构体上富集的RS或RR异构体提供的氟丁特罗、福莫特 罗、海索那林、新异丙肾上腺素、美沙洛尔、丙卡特罗、普罗托醇、利米特罗、 曱氧苯舒喘宁和齐帕特罗、其生理上可以接受的衍生物及其药物上可以接受的盐。
14. 根据权利要求11所述的应用，其中，所述P2-肾上腺素受体激动剂 是R-舒喘灵、其生理上可以接受的衍生物或其药物上可以接受的盐。
15. 根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述02-肾上腺素受 体激动剂是在制备所述药物中所使用的唯一治疗活性药剂。
16. 根据权利要求1 14中任一项所述的应用，其中，所述药物不再含有 实质量的类固醇、异丁司特或相关化合物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和非类固醇免疫亲合蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI)。
17. 根据权利要求1~14中任一项所述的应用，其中，所述药物不再含有 实质量的抗组胺剂、异丁司特或相关化合物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和非类固醇免疫亲合蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI)。
18. 根据权利要求1~14中任一项所述的应用，其中，所述药物不再含有 实质量的氨基糖。
19. 根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述侵害皮肤的结締 组织疾病选自皮肤型红斑狼疮。
20. 根据权利要求19所述的应用，其中，所述的皮肤型红斑狼疮选自由 下列所组成的组中急性皮肤红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、慢性皮肤红斑 狼疱、系统性红斑狼疮的皮肤表现、盘状红斑狼疮、肥大性红斑狼疮、疣状红 斑狼齊、肿胀性红斑狼疮、狼疮脂膜炎、播散型盘状红斑狼疮、大疱性系统性 红斑狼掩、毛细管扩张性盘状红斑狼疮、冻疮样狼疮、儿童盘状红斑狼疮、深 在性红斑狼疱和粘膜盘状红斑狼疮。
21. 根据权利要求1 19中任一项所述的应用，其中，所述的侵害皮肤的 结締组织疾病选自由下列皮肤疾病所组成的组中硬皮病、硬斑病、假性硬皮 病、职业硬皮病、移植物抗宿主病、嗜酸性筋膜炎、结締组织脂膜炎、系统性 硬化症；混合型结締组织疾病；硬化苔藓；硬肿病；皮肌炎；类风湿病；斯提 耳病；口腔干燥-风湿性关节炎综合症和风湿性发热。
22. 根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述的药物被配制成 用于对所述皮肤局部给药。
23. 根据权利要求22所述的应用，其中，所述用于对皮肤局部给药的药 物包含|32激动剂，所述02激动剂的量在0.01重量％至10重量％的范围内。
24. 根据权利要求22所述的应用，其中，所述用于对皮肤局部给药的药 物包含P 2激动剂，所述P 2激动剂的量在0.2重量％至2.5重量％的范围内。
25. 根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述个体是人、猫、 狗或马。
26. —种可局部给药的药物组合物，该组合物包含作为治疗活性成分的根 据式II所表示的32-肾上腺素受体激动剂或其生理上可以接受的衍生物，或其 药物上可以接受的盐，其中，C1位的碳原子表示具有R-构型的非对称碳，<formula>complex formula see original document page 6</formula>其中，术语Z、 Y、 X、 Rp R2、 R3、 R'和R"是如权利要求1中所限定的； 其中，所述组合物还包含一种或者多种皮肤病学上可以接受的赋形剂或载体。
27. 根据权利要求26所述的组合物，其中，所述的(32-肾上腺素受体激动剂选自下列P2-肾上腺素受体激动剂的对映异构体上纯的或者对映异构体上富集的R-对映异构体氨喘通；巴美生；比托特罗；丁氧胺；卡布特罗； 塞曼特罗；可尔特罗；克伦特罗；氯丙那林；可尔特罗；3-去羟异丙肾上腺素； 二羟西君；乙基麻磺碱；乙诺那林；酚间羟异丙肾上腺素；茚达特罗；异丙肾 上腺素；马布特罗；美卢君；那地特罗；环丁肾上腺素；去甲肾上腺素；间羟 异丙肾上腺素；吡库特罗；吡布特罗；喹丙那林；瑞普特罗；舒喘灵；曱氧苯 舒喘宁；索特瑞醇；磺丁喘宁；特布他林；妥洛特罗；净特罗；其生理上可以 接受的衍生物，及其药物上可以接受的盐。
28. 根据权利要求26所述的组合物，其中，所述02-肾上腺素受体激动 剂选自下列p2-肾上腺素受体激动剂的非对映异构体上纯的或者非对映异构 体上富集的RR或RS异构体氟丁特罗、福莫特罗、海索那林、新异丙肾上 腺素、美沙洛尔、丙卡特罗、普罗托醇、利米特罗、曱氧苯舒喘宁和齐帕特罗、 其生理上可以接受的衍生物及其药物上可以接受的盐。
29. 根据权利要求26所述的组合物，其中，所述P2-肾上腺素受体激动 剂是R-舒喘灵、其生理上可以接受的衍生物或其药物上可以接受的盐。
30. 根据权利要求26~29中任一项所述的组合物，其中，所述可局部给 药的组合物配制成用于皮肤局部施加。
31. 根据权利要求30所述的组合物，其中，所述可局部给药的组合物被 配制成乳状液、凝胶、溶液、擦剂、油膏、泡沫、皮肤的局部喷剂或粉末。
32. 根据权利要求26-31中任一项所述的组合物，其中，所述02-肾上 腺素受体激动剂的量在0.01重量％至10重量°/。的范围内。
33. 根据权利要求26-31中任一项所述的组合物，其中，所述02-肾上 腺素受体激动剂的量在0.05重量％至5重量％的范围内。
34. 根据权利要求26 31中任一项所述的组合物，其中，所述(32-肾上 腺素受体激动剂的量在0.2重量％至2.5重量％的范围内。
35. 根据权利要求26-31中任一项所述的组合物，其中，所述组合物不 再含有实质量的皮质类固醇。
36. 根据权利要求35所述的组合物，其中，所述组合物不含有氨基糖。
37. 根据权利要求26~36中任一项所述的组合物，其中，所述02-肾上 腺素受体激动剂是在所述组合物中的唯一治疗活性药剂。
38. —种用于治疗侵害皮肤的结締组织疾病的方法，该方法包括为需要治 疗的个体给药治疗活性量的P 2-肾上腺素受体激动剂。
39. 根据权利要求38所述的方法，其中，所述02-激动剂是由结构式I 所限定的，包括其立体异构体，其生理上可以接受的衍生物及其药物上可以接 受的&<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中，术语Z、 X和Y独立地表示选自由H;被取代的Cw-烷基、环烷基、(:2.6-烯基、C2-6-炔基、C,-6-烷氧基、苯基、C .,4烷芳基、(:7-|4烷杂环基；OOR'、 CN、 NH-CO-NH2、 NH-CO、三卤代曱基、卤素、OH、 OR'、 NH2、NHR'、 NR'R"、 CO、 CO-R'、 HS02、 R'-S02和NH-S02-R'所组成的组中的基团， 其中这些基团中选自Z、X和Y中的两个基团共同形成五碳环或者六碳环或者 在环中具有一个氮原子(N)的碳环；以及所述术语R1和R2独立地表示选自由H、 C1-6-烷基、C4—6-环烷基、C2-6-烯基、C2.6-炔基、C1-6-烷氧基、C7-4烷芳基、C7-4烷杂环基所组成的组中的基团，其中R1和R2共同形成五碳环或者六碳环或者在环中具有一个氮原子(N)的 碳环；术语R3表示选自由H、卤素、C1-6-烷基、C4-6-环烷基、C2-6-烯基和C2.6-炔基所组成的组中的基团；其中，基团C1-6烷基、C4-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C7-14烷芳基和C7-4烷杂环基被NH2、 NHR'、 NR'R"、 OH、氰基、硝基和卤素单取代或双取代；R'和R"独立地表示选自由C1-6-烷基、C4-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、 C1-6-烷氧基、C7-14烷芳基和C7-14烷杂环基所组成的组中的基团。
40. 根据权利要求39所述的方法，其中，所述结构式I的苯环表示未取 代、单取代或双取代的苯环，其中，Z和Y可以相同或者不同，X是氢，其中 Z和X是在权利要求2中所限定的。
41. 根据权利要求39所述的方法，其中，R'和R"表示选自由C1-6-烷基、C4.6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基和C1-6-烷氧基所组成的组中的基团。
42. 根据权利要求39所述的方法，其中，所述β2-肾上腺素受体激动剂选 自由下列所组成的组中氨喘通；巴美生；比4乇特罗；丁氧胺；卡布特罗；塞 曼特罗；可尔特罗；克伦特罗；氯丙那林；可尔特罗；3-去羟异丙肾上腺素； 二羟西君；乙基麻蟥碱；乙诺那林；酚间羟异丙肾上腺素；氟丁特罗；福莫特 罗；海索那林；茚达特罗；新异丙肾上腺素；异丙肾上腺素；马布特罗；美沙 洛尔；美卢君；那地特罗；环丁肾上腺素；去甲肾上腺素；间羟异丙肾上腺素； 吡库特罗；吡布特罗；丙卡特罗；普罗托醇；喹丙那林；瑞普特罗；利米特罗； 舒喘灵；曱氧苯舒喘宁；沙美特罗；索特瑞醇；磺丁喘宁；特布他林；妥洛特 罗；齐帕特罗；净特罗；溴沙特罗；甲氧那明；酚异胺酮；曲托喹酚；西本那 德；AR-C68397; CHF-1035; QAB-149; GW-685698; GW-159797; AD-237;HOKU画81; 678007; 159802; 642444; 159797; 597901; KUR-1246; KUL-7211; KUL-1248; AR-C89855; S-1319; TA-2005;其立体异构体；其生理上可以才妄 受的衍生物；及其药物上可以接受的盐。
43. 根据权利要求39所述的方法，其中，所述(32-肾上腺素受体激动剂选 自由下列所组成的组氨喘通；巴美生；比托特罗；丁氧胺；卡布特罗；塞曼 特罗；可尔特罗；克^f仑特罗；氯丙那林；可尔特罗；3-去羟异丙肾上腺素；二 羟西君；乙基麻磺碱；乙诺那林；酚间羟异丙肾上腺素；氟丁特罗；福莫特罗； 海索那林；茚达特罗；新异丙肾上腺素；异丙肾上腺素；马布特罗；美沙洛尔； 美卢君；那地特罗；环丁肾上腺素；去曱肾上腺素；间羟异丙肾上腺素；吡库 特罗；吡布特罗；丙卡特罗；普罗托醇；喹丙那林；瑞普特罗；利米特罗；舒 喘灵；曱氧苯舒喘宁；沙美特罗；索特瑞醇；磺丁喘宁；特布他林；妥洛特罗； 齐帕特罗；净特罗；其生理上可以接受的衍生物；及其药物上可以接受的盐。
44. 根据权利要求38所述的方法，其中，所述卩2-肾上腺素受体激动剂选 自由下列所组成的组中溴沙特罗、曱氧那明和酚异胺酮。
45. 根据权利要求38所述的方法，其中，所述(32-肾上腺素受体激动剂是 曲托喹酚或西本那德。
46. 根据权利要求39所述的方法，其中，所述P2-肾上腺素受体激动剂选 自由下列所组成的组中福莫特罗、舒喘灵、特布他林、其立体异构体；其生 理上可以接受的衍生物；及其药物上可以接受的盐。
47. 根据权利要求39所述的方法，其中，所述P2-肾上腺素受体激动剂选 自由下列所组成的组中舒喘灵、其生理上可以接受的衍生物或其药物上可以 接受的盐。
48. 根据权利要求39所述的方法，其中，结构式I的碳原子Q表示具有 R-构型的非对称碳原子。
49. 根据权利要求48所述的方法，其中，所述Pr肾上腺素受体激动剂 是以选自由下列所组成的组中的Pr肾上腺素受体激动剂的对映异构体上纯 的或者对映异构体上富集的R-对映异构体的形式提供的氨喘通；巴美生； 比托特罗；丁氧胺；卡布特罗；塞曼特罗；可尔特罗；克伦特罗；氯丙那林； 可尔特罗；3-去羟异丙肾上腺素；二羟西君；乙基麻磺碱；乙诺那林；酚间羟异丙肾上腺素；茚达特罗；异丙肾上腺素；马布特罗；美卢君；那地特罗；环丁肾上腺素；去曱肾上腺素；间羟异丙肾上腺素；吡库特罗；吡布特罗；喹丙那林；瑞普特罗；舒喘灵；曱氧苯舒喘宁；索特瑞醇；磺丁喘宁；特布他林；妥洛特罗；净特罗；其生理上可以接受的衍生物，及其药物上可以接受的盐。
50. 根据权利要求48所述的方法，其中，所述β2-肾上腺素受体激动剂 是以选自由下列所组成的组的β2-肾上腺素受体激动剂的非对映异构体上纯的或者非对映异构体上富集的RS或RR异构体提供的氟丁特罗、福莫特罗、 海索那林、新异丙肾上腺素、美沙洛尔、丙卡特罗、普罗托醇、利米特罗、曱氧苯舒喘宁和齐帕特罗、其生理上可以接受的衍生物及其药物上可以接受的盐。
51. 根据权利要求48所述的方法，其中，所述β2-肾上腺素受体激动剂是R-舒喘灵、其生理上可以接受的衍生物或其药物上可以接受的盐。
52. 根据权利要求38所述的方法，其中，所述β2-肾上腺素受体激动剂是在制备所述药物中所使用的唯一治疗活性药剂。
53. 根据权利要求38所述的方法，其中，所述药物不再含有实质量的类固醇、异丁司特或相关化合物、选棒性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和非类固醇免疫亲合蛋白依赖性免疫抑制剂NsIDI )。
54. 根据权利要求38所述的方法，其中，所述药物不再含有实质量的抗组胺剂、异丁司特或相关化合物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和非类固醇免疫亲合蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI )。
55. 根据权利要求54所述的方法，其中，所述药物不再含有实质量的氨基糖。
56. 根据权利要求38所述的方法，其中，所述侵害皮肤的结締组织疾病选自皮肤型红斑狼瘠。
57. 根据权利要求38所述的方法，其中，皮肤型红斑狼疮选自由下列所组成的组中急性皮肤型红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、慢性皮肤型红斑 狼疮、系统性红斑狼疮的皮肤表现、盘状红斑狼疮、肥大性红斑狼疮、疣状红斑狼瘠、肿胀性红斑狼疮、狼疮脂膜炎、播散型盘状红斑狼疮、大疱性系统性 红斑狼疮、毛细管扩张性盘状红斑狼疮、冻疮样狼疮、儿童盘状红斑狼疮、深在性红斑狼疮和粘膜盘状红斑狼疮。
58. 根据权利要求38所述的方法，其中，所述的侵害皮肤的结締组织疾病选自由下列皮肤疾病所组成的组中硬皮病、硬斑病、假性硬皮病、职业硬皮病、移植物抗宿主病、嗜酸性筋膜炎、结締组织脂膜炎、系统性硬化症；混 合型结締组织疾病；硬化苔藓；硬肿病；皮肌炎；类风湿病；斯提耳病；口腔干燥-风湿性关节炎综合症和风湿性发热。
59. 根据权利要求38所述的方法，其中，给药是对皮肤局部给药。
60. 根据权利要求38所述的方法，其中，所述用于对皮肤局部给药包括以在O.Ol重量％至10重量％的范围内的量给药02激动剂。
61. 根据权利要求38所述的方法，其中，所述用于对皮肤局部给药包括以在0.2重量％至2.5重量％的范围内的量给药p2激动剂。
62. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述个体是人、猫、狗或马。
全文摘要
本发明提供了用于治疗皮肤结缔组织疾病的有效和安全的药物，特别是对于皮肤型红斑狼疮的治疗。所述药物包含作为治疗活性成分的β₂肾上腺素受体激动剂。本发明还涉及没有皮肤敏化特征的皮肤病组合物，其含有对映异构体上纯的β₂肾上腺素受体激动剂的R-对映异构体或者对映异构体上富集的β₂肾上腺素受体激动剂的R-对映异构体。
文档编号A61K31/135GK101203214SQ200680016534
公开日2008年6月18日 申请日期2006年4月12日 优先权日2005年4月13日
发明者汉斯·克里斯蒂安·武尔夫, 莫滕·斯洛斯·韦德纳 申请人:艾升制药公司