专利名称：低聚糖在预防和治疗组织老化中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗或预防老化现象的组合物，它包含在非还原端具有D-半乳糖的低聚糖或低聚糖的衍生物，这些衍生物发挥成纤维细胞弹性蛋白酶的合成和/或分泌调节剂的作用。
已知在皮肤结缔组织产生具有生物合成活性的成纤维细胞，它从简单的成分合成细胞外基质(Labat—Robert，J.，等，EeseviesScience Pubeisher B.V，248386—393，1990)。
细胞外基质是由四种大分子组成的。这些大分子是构成皮肤纤维性物质的胶原蛋白和弹性蛋白，提供细胞和细胞外基质之间粘结力并提供弹性组织微原纤维性物质的结构糖蛋白和提供组织水合作用并控制分子流动和相互作用的含蛋白多糖。
弹性蛋白在成纤维细胞膜上具有复杂的受体，它包含67KD亚单位，该亚单位包括碳水化合物的结合部位。
A.Hinek等(Science239)1539—1541 1988)指出，当将弹性蛋白受体的67KD亚单位固定在其中配位体是由弹性蛋白或弹性蛋白的肽组成的亲合柱上时，乳酸(1mM)能洗脱该67KD蛋白质，并且半乳糖代替67KD蛋白质与弹性蛋白结合是同样有效的。
另一方面，不含半乳糖的低聚糖不能洗脱结合到弹性蛋白亲和柱上的67KD蛋白质。
由此作者推断弹性蛋白受体是具有与半乳糖苷结合性质的蛋白质。
也已知，在溶解或不溶解状态的弹性蛋白都易于被内蛋白酶，尤其是弹性蛋白酶水解。
不同类的蛋白酶和内肽酶已被详细说明并且有关这些不同的内肽酶及其性质的评论已由Barretl等1977(Barret，A.J.Eds.，North Holland，Amsterdam)公开。
弹性蛋白酶是蛋白酶和内肽酶，现开始彻底研究它的性质。下列文章(其内容引入本文供参考)描述了这些性质—Bieth J.(1978)“弹性蛋白酶结构，功能和病学作用”。Front of Matrix Bioe.Cis1—82和—Homsy，R.等(1988)“人皮肤成纤维细胞弹性蛋白酶活性的特征”。Journ.Invest.Dermatol.91472—477。
酶的名称为弹性蛋白酶不表示该蛋白质酶是对弹性蛋白特异性的。事实上，弹性蛋白酶水解大量蛋白质物，并且例如，白细胞弹性蛋白酶实际上能够粘着结缔组织的所有大分子(Rokert，L.1988，Path.Bioe.；361101—1107)。
这些弹性蛋白酶型的蛋白酶能够降解组织的弹性纤维(此外)和其它组分如胶原纤维或糖蛋白，例如粘连蛋白。这种现象已在细胞老化现象中描述；大量研究表明，在老化过程中，这种酶的合成和蓄积增加，并尤其介绍下列研究—Labat—Rokert，J.等人，Ann。New York Acad。Sci.(1992)，67316—22，—Rokert，J.Sang Thrombose Vaisseaux(1991)，3267—330，—Rokert，L.Pathol.Biol.(1988)，361101—1107。
这些相同的蛋白酶和内肽酶也能降解其它器官的基质组分，例如肺的弹性蛋白，因此导致肺气肿，或者能降解动脉的弹性层和静脉的弹性蛋白和胶原蛋白，因此促进血管性疾病的发展动脉粥样硬化和动脉硬化以及静脉曲张。所有这些病变，其发病率和严重性随着年龄增大而增加。
其它同种内肽酶(Zn金属内肽酶)能将不活泼的血管紧张肽I激活为血管紧张肽II，它能触发严重的动脉高血压。
最后，脑啡肽酶(相同种类的其它Zn内肽酶)干扰脑啡肽的功能并且依赖其过剩的程度可导致脑动能紊乱。
所有这些内肽酶对不同底物发挥作用和导致形形色色病变的共同特性是它们具有含Zn的活性部位并都结合在细胞膜上。
在下面说明中，将讨论皮肤成纤维细胞弹性蛋白酶的情况，但将要介绍的病理生理机理和治疗原则对上述非限定性列举的其它内肽酶和其它病变同样有效。
本发明涉及治疗或预防结缔组织老化现象的组合物，其特征是它们至少含一种具有2—5个糖苷残基的低聚糖，或在非还原端含半乳糖的这种低聚糖苷的衍生物。
本发明涉及一组合物，其特征是当低聚糖或其衍生物与一种与化妆品相容的载体结合并且优选局部给药时，该组合物可用于治疗或预防皮肤老化现象。
本发明也涉及治疗或预防与结缔组织的成纤维性基质有关的加速老化现象的组合物，这种加速老化现象伴随某种病变，尤其是心血管病变和肺气肿，所述组合物含有在非还原端具有半乳糖的低聚糖或其衍生物。
参与组合物的治疗或预防皮肤老化现象或与皮肤结缔组织纤维性基质有关的加速老化现象的低聚糖优选为乳糖，蜜二糖，水苏糖或这些糖中一种的衍生物或这些糖的混合物。
参与本发明组合物的低聚糖衍生物在非还原端都含有半乳糖残基；它们都属于下述范畴，其中低聚糖苷符合下列通式半乳糖-n(α或β)-(Hex)n’其中n代表1，2，3，4或6位，Hex代表以α或β构型连接的戊糖或己糖，n’为1和5之间的数；a)—符合下式的糖苷(I)低聚糖苷1-O-R，其中R为具有1—18个碳原子的直链或支链烷基，(II)低聚糖苷1-O-R-O-1-低聚糖苷，其中R＝(CH2)n’，n为2和10之间的数，b)—符合下式之一的酰化葡基胺，其中低聚糖苷优选为乳糖，蜜二糖或水苏糖—符合下式之一的酰化葡基胺(III)低聚糖苷1-NH-CO-R，其中R为具有2—18个碳原子并包含0，1，或2个双键的烷基，(IV)低聚糖苷1-NH-CO-R-CO-NH-1-低聚糖苷，其中R-(CH2)n，n为2和8之间的数，C)—通过低聚糖苷氧化作用得到的醛糖酸酰化的烷基胺，(V)低聚糖苷-CO-NH-R；其中R的含义与式(HI)相同，
(VI)低聚苷CO-NH-R-NH-CO-低聚糖苷，其中R的含义与式(III)相同，d)—或Schiff碱还原的产物，它是由低聚糖苷与脂族单或二胺形成的，并符合下式之一·(VII)Gal-(Hex)n-XH-HN-R，·(VIII)Gal-(Hex)n-X-HN-R-NH-X-(Hex)n-Gal，其中Hex为己糖或戊糖，n＝0，1或2，X＝1-NH2-己糖酸，并且R的含义与(III)相同。
上述所有这些低聚糖或其衍生物都有共同的特征，即在培养的成纤维细胞中，弹性蛋白酶的合成和/或分泌至少减少20％。
测得的这些细胞的培养基中及细胞本身中酶的活性减小证明了该作用。
所用的方法在于在标准状态下培养人皮肤成纤细胞和通过比色法，用合成的底物(N-琥珀酰三丙氨酰-对-硝基苯胺)来测定培养物的弹性蛋白酶的活性。
使用这种合成的底物时，也可能显示出，弹性蛋白酶型的内肽酶的生物合成在成纤维细胞的连续培养中增加，因此构成符合Hayfeick模型(1980，Cell Adding In.〔sic〕Annual Review ofGerontology and Geriatrics；Springer，New York 126—67)的体外老化系统；Labat—Robert J.等(1988，Expert Gerontol.235—18)。
实质上，酶的活性与细胞膜有关并且当成纤维细胞在可溶性成分中受胰蛋白酶作用后能重新恢复。
在培养基中能恢复总活性的2—10％并且剩余部分与细胞残余物有关并能用洗涤剂加溶。
本发明涉及使用上述低聚糖或其衍生物通过存在于人成纤维细胞，特别是皮肤成纤维细胞上的弹性蛋白受体，来控制从成纤维细胞来生物合成和分泌弹性蛋白酶型的蛋白酶，这种控制具有预防或治疗皮肤老化现象，或(尤其)因含过量的内肽酶引起病变所导致的加速老化现象的作用。
结果，如上所述，弹性蛋白受体的67KD亚单位具有特异性地与乳糖或在末端含半乳糖的低聚或多糖结构反应的结构(Labat—Robert，J.等，如上引用，和Mecham，R.P.等1989，Biochem.283716—3722)。
如后面实施例中所述，也可以按化学方法来合成参与本发明组合物中的低聚糖衍生物，或从生物基质，特别是奶，血液或胎盘中提取，或者作为可供选择的替代方式从天然产物如含半乳糖苷的蜂蜜中提取，这些都是制备本发明组合物的补充内容(R.Siddiqui，in Advance in Carbohydrate Chemistry andBiochemistry，EdD.Horton，Vol，49，PP.285—309)。
因此可以按标准方法(Frontiers of Matrix Biology(1985)，Vol.10，S.Kargar Edition)来提取多糖或其衍生物，然后经过酶降解或化学水解，最后通过盐析或离子交换色谱法或琼脂糖凝胶色谱法，或通过任何适宜的方法来分离有关的化合物。
本发明也涉及制备用于预防或治疗皮肤老化的组合物的方法，其特征是将适于局部给药的赋形剂与在非还原端含乳糖的2—5个糖苷残基的低聚糖，或这种低聚糖的衍生物合并，在所述组合物中，其含量为0.5—6％重量/体积。
在皮肤病和/或整容术方面，该组合物可有效地用于治疗或预防皮肤的老化作用。
同样，本发明涉及制备一组合物的方法，该组合物用于预防或治疗与结缔组织纤维基质有关的加速老化现象，这种加速老化现象伴随着与异常的弹性蛋白酶合成相关的病变，尤其是肺气肿，动脉粥样硬化和动脉硬化及静脉曲张，或者最后，当弹性蛋白酶型的内肽酶将血管紧张肽I激活为血管紧张肽II时，该组合物用于治疗或预防动脉高血压；这种使用的特征是将在非还原端含半乳糖苷的低聚糖或低聚糖衍生物与可药用的赋形剂一起并入组合物中。
当低聚糖衍生物含疏水基时，有利的赋形剂可由脂质体组成，它使得衍生物糖苷部分存在于脂质体表面。
在下列详述的实施例中，显示了乳糖，蜜二糖，水苏糖及其衍生物对经过15—25次培育的人成纤维细胞合成和分泌弹性蛋白酶的作用经过如此处理的细胞符合Hayflick模型(见上述参考)的进入衰老阶段的细胞并因此构成体外老化模型。
在该系统中，通过施用本发明低聚糖衍生物可以观察到弹性蛋白酶的合成和分泌减少，这是这些抗衰老化合物作用的标志，因为如上可知，增加弹性蛋白酶的合成和分泌是与这些成纤维细胞老化相关的现象。
这此实施例不限制于对皮肤成纤维细胞的作用，而且可以推广到任何型的成纤维细胞和其它在其细胞膜上具有弹性蛋白受体的内皮细胞，平滑肌细胞和白细胞，这种受体含有与半乳糖苷有亲和力的67KD亚单位。
—材料和方法在年令为16—24岁之间的女性乳房整形手术中采集皮肤活组织检查，并从中获得人皮肤成纤维细胞。
在90/10％氧气/氮气环境下，在35×10mmNUNCLON—KELTA塑料瓶中，用含10％胎牛血清，200ug/毫升青霉素和200单位/毫升链霉素的Duebecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)中培养细胞。
在第18和第21传代之间进行试验，因为正是在这个水平，弹性酶活性增大并反映细胞衰老的状态。
在试验开始前24小时，提取培养基并在1毫升新鲜DMEM培养基中加入乳糖使其最终浓度为10mM。
在指定的时间间隔后，除去培养基并用加到培养基中的1毫升PBS(磷酸盐缓冲的盐水)清洗细胞层两次。
然后，在37℃下，用浓度为每毫升PBS含20μg胰蛋白酶(Worthington)的新鲜溶液处理细胞层5分钟，接着在4℃下在100g离心5分钟。
倾去上清液并用1毫升PBS清洗后，将细胞残余物悬浮在1毫升，PH＝7.4，含0.1％Triton x—100的0.1M TRIS—HCl缓冲剂中并在Potter均化器中搅均。
通过向按Bieth，J.1978(如上)所述技术得到的等分试样的细胞提取物中加入在二甲基甲酰胺中的浓度为125mM的底物N-琥珀酰三丙氨酰-对-硝基苯胺或N-琥珀酰三丙氨酰-对-硝基苯胺钠进行弹性蛋白酶型酶活性的测定。
将56微升培养基加到890微升0.1M PH＝7.8的Tris—Hcl缓冲剂和10微升底物溶液中。
将50微升胰蛋白(Trypsinate)或细胞残余物加到940微升TRIS缓冲剂和10微升底物中。
在37℃下，将培养基孵育3小时，并将胰蛋白(Trypsinate)和细胞残余物孵育1小时。
在分光光度计410纳米处读出因酶对底物的作用显现的黄色的光密度。
所有的试验都用4—6个培养物平行进行，并用Student t—试验的统计学方法来比较平均值。
用每小时，相对于106个细胞，底物水解的nM数来表示酶的活性(EA)，如下进行计算 其中—OD为光密度，—N为反应容积中细胞数，—T为孵育时间，并且—8.8为摩尔消光系数，它与在细胞厚度为1cm的底物摩尔溶液的OD相对应。
在接下来不同的实施例中，通过用弹性蛋白肽kappa—弹性蛋白(KE)测定弹性蛋白酶活性变化的改变来研究半乳糖及其衍生物对成纤维细胞弹性蛋白酶活性变化的作用；按照Robert L.和Poullain N.所述的技术，通过在含水乙醇中加碱水解的方法水解来自牛颈部韧带的弹性蛋白，由此得到上述弹性蛋白肽(EtudesSur la structure de l＇elastine et le mode d＇action de l＇elastase.I.Nouvelle méthode de préparation de dérivés solubles de 1＇elastine。〔关于弹性蛋白及弹性蛋白酶作用方式的研究。I.制备可溶性弹性蛋白衍生物的新方法〕Bull.Soc.Chin。Biol.45a1317—1326(1963)。
实际上，该肽具有弹性蛋白受体激动剂的性质，也就是说，它的存在导致培养基中成纤维细胞弹性蛋白酶活性的增加。
下表1显示在第20传代，作为孵育时间的函数，1mg/片层的kappa—弹性蛋白对人成纤维细胞作用的动力学。
表1KE的孵育时间0h2h6h24h 48hEA DMEM 0.04 0.04 0.03 0.21 0.99EA TRYPS 0.267 0.2 0.207 0.190 0.123经过24小时的潜伏期后注意到培养基中弹性蛋白酶的活性大大增加(分泌)。同时，胰蛋白(trypsinate)膜活性降低。因此可见培养基中酶活性的增加可能与膜酶释放到培养基中有关。
—实施例1乳糖作用的研究所用乳糖的浓度为10mM或3.6mg/ml。下表2显示10mM的乳糖对第21传代人成纤维细胞弹性酶活性及其在游离形式，膜形式(胰蛋白)和与细胞有关的形式之间分布的作用(在作用以后)以水解的底物的光密度与103/小时相乘来表示106个细胞的活性。
计算对4不同培养物平行测定的平均值。
以总活性百分数来表示活性在三个隔离室之间的分布，并且类似地，以不含乳酸时相当活性的百分数来表示乳糖的抑制作用。
表2对照乳糖活性总活性的活性 总活性的 百分数百分数 百分数总活性 588.1 100 262.2 10055培养基 56.1±7.6 10 18.8±1.1 7 66胰蛋白 359.5±41.7 61 91.9±31.7＊35 74细胞172.5±16.8 29 151.5±28.858 12*对照与乳糖相比较P＜0.05。
该表显示总活性减小55％及酶活性在三个部分分布的变化。
与对照培养相比，在培养基中测定的游离酶的活性减小66％并且能由胰蛋白酶释放的，与膜有关的酶减小74％，而残余物(细胞)的活性与对照相比来显示出显著区别。
这种与膜有关并释放到基质中的活性的选择性抑制作用改变了总活性的分布。
在对照培养中，大部分总活性与细胞膜有关(61％)并可由胰蛋白酶释放；在用乳糖处理的培养中，只有35％的总活性由胰蛋白酶释放；58％与细胞残余物有关。
因此可见，乳糖具有减小酶合成和释放的作用。
—实施例2蜜二糖对弹性蛋白酶合成作用的研究在与乳糖相同的培养条件下，以10mM；即3.4mg/ml的浓度将蜜二糖加到培养基中。
与对照相比，蜜二糖引起基质中酶活性减少60％并引起胰蛋白(trypsinatl)中酶活性减少80％及细胞颗粒中酶活性略有减少。
酶总活性减小50％—实施例3水苏糖的作用水苏糖是按Methods of Carbohydrate Chemistry I.P.368—369.Academic Press，1962中所述的M.L.Woefrom和A.Thompson技术制备的四糖。
以10mM，即6.6mg/ml的浓度将水苏糖加到培养基中。
与对照相比，胰蛋白中酶活性减小30％，而培养基中酶活性略有减小。
与单独kappa—弹性蛋白酶的作用相比，以1mg/ml的浓度含kappa—弹性蛋白酶时，基质中酶活性显著减小(52％)再与单独kappa—弹性蛋白酶的作用相比，可见胰蛋白中酶活性增加32％细胞颗粒中酶活性未显著变化。
—实施例4油酰乳糖基酰胺的作用油酰乳糖基酰胺是符合式X的化合物，并且其合成是新的。
a)油酰乳糖基酰胺的合成将1-氨基乳糖与油酰氯反应得到下式乳糖酰-油酰胺
在80℃下，将3.3g乳糖酰胺溶解在30ml甲醇中并加入1.2g二乙胺。在不超过30℃的温度下，在搅拌下，向该溶液中加入4g油酰氯。
通过加HCl将混合物的PH调至3。通过用庚烷萃取除去油酸。让甲醇的水相连续通过酸和碱离子交换柱并真空除去溶剂。
得到的产品仍含约20％乳糖。用辛基-琼脂糖柱可纯化油酰乳糖酰胺。
Rf＝在硅胶上(甲醇薄层)，0.8(氯仿/甲醇1∶1v/v)。
b)对开始衰老的成纤维细胞培养的作用以0.5mM的浓度加入油酰乳糖酰胺。
在该浓度下，引起胰蛋白中酶活性略增加并且在细胞颗粒中酶活性下降约20％。
—实施例5蜜二糖酰二氨基己烷的作用a)二蜜二糖酰二氨基己烷的制备按下述新技术来合成该产品。
将374mg蜜二糖(1.1mM)和116mg(0.5mM)二氨基己烷溶解在5ml 0.2M pH＝8的磷酸盐缓冲剂中并冲入270mg氰基硼氢化钠(4.4mM〔sic〕)。将混合物在室温下静置11天并在37℃加热2天。将溶液通过酸离子交换柱〔H+〕并用水洗涤柱子。
用0.5M氨溶液来洗脱并冷冻干燥溶液。产物为200mg二蜜二糖酰二氨基己烷(dimeeibionity ldiaminohexane)。硅胶上的Rf＝0.2(丁醇/乙酸/水，h＝1∶1)。
图1显示产生二蜜二糖酰二氨基己烷衍生物的反应流程式。
b)二蜜二糖酰二氨基己烷对人成纤维细胞培养物酶活性的作用可见与对照相比，在基质中酶活性增加及在胰蛋白中酶活性减小40％。
在含kappa—弹性蛋白酶时，在基质中酶活性减小71％，在胰蛋白中酶活性不增加。
对比之下，与单独kappa—弹性蛋白酶的作用相比，在细胞颗粒中恢复的酶活性略有增加。
c)各种作用的比较下列表3概述各种半乳糖苷衍生物对人成纤维细胞弹性蛋白酶活性作用所得到的全部结果表4对弹性蛋白酶活性的作用底物 总活性 DMEM胰蛋白 C.颗粒乳糖 ↓27％ ↓30％ ↓70％ ↓30％乳糖 +KE↑13.5％↑20％ ↑50％ ↓30％蜜二糖 ↓58％ ↓60％ ↓80％ ↓30％蜜二糖+KE↑15％ ↓27％ ↑31％ ↑9％水苏糖 ↓17％ ↑14％ ↓35％ -水苏糖+KE↓17％ ↓56％ ↑32％ -角叉菜胶 ↑28％ - ↑66％ ↑30％角叉菜胶 +KE - ↓28％ ↑29％ -L.O.胺 ↓15％ ↑44％ ↑61％ ↓19％L.O.胺+KE↓27％ - ↑41％ ↓32％M.L.胺 ↑13％ ↓10％ ↓15％ ↑50％M.L.胺+KE↑40％ ↑11％ ↑17％ ↑50％
MBA ↓23％ ↑67％ - ↓35％MBA＋KE ↓7％ ↓60％ ↓20％ ↓23％DMDAH - ↑67％ ↓53％-DMDAH＋KE ↑23％ ↑70％ ↓18％ ↑34％MDH ↑58％ ↓60％ ↑37％ ↑60％MDH＋KE ↑54％ ↓80％ ↑14％ ↑56％LOAMENE＝乳糖酰基油酰胺MLAMINE＝肉豆蔻酰乳糖基酰胺MBA＝MELIBIONIC ACID(蜜二糖酸)DMDAH＝二蜜二糖酰二氨基己烷MDH＝DIMELIBIITYLDIAMINOHEXANE划线的衍生物为上述实施例中提到的那些。
—实施例6在先天无胸腺鼠中，乳糖和蜜二糖的作用两组鼠中，一种用乳糖或蜜二糖，另一组用空自对照剂处理并比较。
然后用3MED的剂量(最小红斑剂量)来照射鼠。
按原料和方法项下所述的方法，用从受照射的鼠上采到的活组织来测定弹性蛋白酶的活性。
权利要求
1.治疗或预防结缔组织老化现象的组合物，其特征是该组合物至少含一种由2—5个糖苷基组成的低聚糖或含疏水基的该低聚糖的衍生物，条件是半乳糖基处在低聚糖的非还原端。
2.权利要求1的组合物，其特征是当低聚糖或其衍生物与适于化妆的载体结合并优先局部给药时，该组合物可用于治疗皮肤老化现象。
3.权利要求1的组合物，用于治疗或预防与结缔组织纤维状基质有关的伴随某种病变引起的加速老化现象，其特征是低聚糖或其衍生物与可药用载体结合。
4.权利要求1—3的组合物，其特征是低聚糖符合下式半乳糖-n(α或β)-(x)n＇，其中n代表1，2，3，4，或6位，x代表以α或β构型连接的戊糖或己糖，n＇是1—5之间的数字，尤其，该低聚糖可能是乳糖或蜜二糖或水苏糖或其化合物。
5.权利要求1—3的组合物，其特征是低聚糖衍生物选自下列类型之一a)—符合下式之一的糖苷，其中，低聚糖优选是乳糖，蜜二糖或水苏糖的低聚糖苷(I)低聚糖苷1-O-R，其中R为具有1—18个碳原子的直链或支链烷基，(II)低聚糖苷1-O-R-0-1低聚糖苷，其中R＝(CH2)n，n为2和10之间的数。b)—或符合下式之一的乙酰化的糖基胺，其中优选低聚糖苷为乳糖，蜜二糖或水苏糖(III)低聚糖苷1-NH-CO-R，其中R为具有2—18个碳原子的烷基，它包含0，1或2个双键，.(IV)低聚糖苷-NH-CO-R-CO-NH-1-低聚糖苷，其中，R＝(CH2)n，n为2和8之间的数，c)—通过低聚糖苷氧化作用得到的醛糖酸酰化的烷基胺.(V)低聚糖苷-CO-NH-R，其中R具有与式(III)相同的含义，.(VI)低聚糖苷CO-NH-R-NH-CO-低聚糖苷，其中R具有与式(III)相同的含义，d)—或schiff′s碱还原的产物，它是由低聚糖苷与脂肪族单或二胺形成的并符合下式之一.(VII)Gal-(Hex)n-X-HN-R，.(viii)Gal-(Hex)n-X-HN-R-HN-X-(Hex)n-Gal，其中，Hex是己糖(或戊糖)基，n＝0，1或2，X＝己糖醇(或戊糖醇)基，并且R具有(III)中相同的含义。
6.制备权利要求1—3中任一组合物的方法，其特征是通过化学合成得到低聚糖衍生物。
7.制备权利要求1—3中任一组合物的方法，其特征是该方法包括下列步骤a)从生物基质，尤其是奶，血液或胎盘中提取糖，b)所提取的糖进行酶降解或化学水解，c)分离需要的化合物。
8.制备用于预防或治疗老化作用的组合物的方法，其特征是该方法包括加入适宜的载体，该载体适于局部给予在非还原端含半乳糖的具有2—5个糖苷基的低聚糖或这种低聚糖的衍生物，该低聚糖或其衍生物为所述组合物的0.5％—6％并且优选1—4％重量/体积。
9.在皮肤学方面使用权利要求1—4中任一组合物和可透皮给药的载体。
全文摘要
治疗或预防结缔组织老化症的组合物，其特征是它包含一个或多个具有2-5个低聚糖基的低聚糖或含疏水基的上述低聚糖的衍生物，假设在上述低聚糖的非还原端含一半乳糖基。
文档编号A61K8/00GK1131389SQ9419345
公开日1996年9月18日 申请日期1994年8月16日 优先权日1993年8月17日
发明者L·罗伯特, A·罗伯特, E·马克兹尔 申请人:罗克有限公司