复合骨移植替代物水泥以及由其制得的制品的制作方法

专利名称：：复合骨移植替代物水泥以及由其制得的制品的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种颗粒组合物、由所述颗粒组合物制得的骨移植替代物水泥、包含所述颗粒组合物的骨移植替代物试剂盒、制备和使用所述颗粒组合物的方法以及由所述骨移植替代物水泥制得的制品，其中所述颗粒组合物适用于与水溶液混合时形成骨移植替代物水泥。
背景技术：
：骨结构缺损出现在诸如创伤、疾病和手术等多种情况中。骨缺损的有效修复在各种外科领域，包括颌面-颅面部、牙周病学和整形外科等领域均有需求。很多天然的和合成的材料和组合物已被用来刺激骨缺损部位的愈合。对于用以修复其他类型组织的组合物，骨修复材料的生物学性质和机械性质对于决定在任何的特定应用中该材料的有效性和适合性是非常重要的。骨是仅次于血液的最普遍的植入材料。自体松质骨长久以来一直被认为是最有效的骨修复材料，因为它同时具有骨诱导性和非免疫原性。然而，并不是在所有的情况中都可获得足量的自体松质骨，而且该方法存在供体部位发病和创伤的严重缺陷。同种异体移植骨的使用可以避免在患者中产生次级外科手术部位的问题，但是有其自身的一些缺点。例如，同种异体移植骨通常具有低于自身移植骨的成骨能力、具有较高的再吸收速度、在骨缺损部位产生较少的血管重建，而且通常导致较严重的免疫原应答。使用同种异体移植物时还面临某些疾病传播的的危险。为了避免与自身移植骨和同种异体移植骨有关的问题，已经在能代替天然骨使用的合成骨替代物材料的领域中进行了大量的研究。例如，已提出包含脱矿骨基质(demineralizedbone)、磷酸钙和硫酸钙的各种组合物和材料。包含硫酸钙的水泥作为骨移植替代物使用已经有很久的历史。现代外科级硫酸钙水泥提供较高的初始强度和良好的操作性质，而且在许多应用中一向可以为骨所置换。然而，硫酸钙水泥的特征在于相对迅速地被身体再吸收，这在某些应用中可能是不适用的。羟基磷灰石是骨移植材料中使用最为普遍的磷酸钙之一。它的结构与骨的矿相类似，而且它还显示出优异的生物相容性。然而，羟基磷灰石具有极慢的再吸收速度，这在某些应用中可能是不适合的。本领域也曾使用其他的磷酸钙材料，如P-磷酸三钙，其显示出快于羟基磷灰石的再吸收速度，但是具有较低的机械强度。也己经尝试了原位固化的某些磷酸钙材料，如与水溶液混合时反应生成羟基磷灰石的磷酸四钙和磷酸二钙无水物或者二水合物的混合物。目前可获得的合成骨修复材料不具有可理想地用于所有的骨移植应用的功能特征。如上所述，一些组合物显示出不是过慢就是过快的再吸收速度。而且，许多骨移植水泥因为无法固化或者不能进行注射，所以难以植入。其他的缺点是强度不够以及难以添加生物活性物质来控制释放。由于这些原因，本领域仍然需要同时具有所需的再吸收速度、高机械强度、易处理性和骨诱导性的骨移植水泥组合物。
发明内容本发明提供了一种颗粒组合物以及由所述颗粒组合物制得的硬化骨移植替代物水泥，所述颗粒组合物适用于与水溶液混合时形成骨移植替代物水泥。本发明还涉及包含所述颗粒组合物的试剂盒以及制备和使用所述组合物的方法。本发明的颗粒组合物包含半水合硫酸钙粉末和透钙磷石形成性磷酸钙混合物。一旦将所述颗粒组合物与水性混合溶液混合，就会形成包含透钙磷石和二水合硫酸钙的硬化双相水泥。二水合硫酸钙提供有良好的机械强度，并且由于它具有相对迅速的再吸收速度，因此在所得的水泥中可以迅速地被骨组织所置换，而透钙磷石可用于减少水泥的总体再吸收速度(与只包含二水合硫酸钙的水泥组合物相比)。本发明的骨替代物水泥的某些实施方式显示出高机械强度，如高的抗压强度和径向抗张强度，在一段合理时间内固化成硬化组合物，有利于在骨缺损部位形成高质量的骨，而且显示出可接受的操作特性。在一方面，本发明提供了包含半水合硫酸钙粉末与透^磷石形成性磷酸钙组合物的混合物的颗粒组合物，所述半水合硫酸钙粉末具有双峰颗粒分布和约5微米约20微米的中值粒径。透钙磷石形成性磷酸钙混合物包含一水合磷酸一钙粉末和P-磷酸三钙粉末。所述(3-磷酸三钙粉末具有小于约20微米的中值粒径。以所述颗粒组合物的总重量计，所述半水合硫酸钙粉末以至少约50重量％，更优选为至少约70重量％，最优选为至少约75重量％的浓度存在。以所述颗粒组合物的总重量计，所述透钙磷石形成性磷酸钙组合物通常以约3重量％约30重量％的浓度存在。所述颗粒组合物的(3-磷酸三钙粉末这部分优选具有双峰粒度分布，该双峰粒度分布的特征在于，以所述(3-磷酸三钙粉末的总体积计，有约30体积％约70体积％的颗粒具有约2.0微米约6.0微米的众数且有约30体积％约70体积°/。的颗粒具有约40微米约70微米的众数。在另一个实施方式中，所述双峰粒度分布包含以所述(3-磷酸三钙粉末的总体积计，有约50体积％约65体积％的颗粒具有约4.0微米约5.5微米的众数且有约35体积％约50体积％的颗粒具有约60微米约70微米的众数。所述颗粒组合物的半水合硫酸钙这部分优选包含a-半水合硫酸钙，并且双峰颗粒分布优选包含以所述半水合硫酸钙粉末的总体积计，有约30体积％约60体积％的颗粒具有约1.0微米约3.0微米的众数且有约40体积％约70体积°/。的颗粒具有约20微米约30微米的众数。所述颗粒组合物混合物可以进一步包含中值粒径为至少约75微米，如约75微米约1000微米的P-磷酸三钙团粒。以所述颗粒组合物的总重量计，所述(3-磷酸三钙团粒通常以至多约20重量％的浓度存在，更优选以至多约12重量％的浓度存在。所述颗粒组合物可以包含另外的添加剂，如适用于加快半水合硫酸钙向二水合硫酸钙转化的促进剂。所述促进剂的一个例子是蔗糖包被的二水合硫酸钙颗粒。另外，所述组合物可以包含诸如松质骨粒、生长因子、抗生素、杀虫剂、化疗药物、抗病毒剂、镇痛药、抗炎剂和骨诱导性材料或骨传导性材料等生物活性剂。脱矿骨基质是一种优选的生物活性剂。在一个实施方式中，本发明的颗粒组合物在与水溶液混合约3分钟约25分钟内即固化成硬化块。因此，在本发明的另一个方面，提供了一种骨移植替代物水泥，所述水泥包含通过混合本发明的颗粒组合物与水溶液而形成的糊料。所述骨移植替代物水泥可包含(3-磷酸三钙团粒(如果存在)和通过将本发明的颗粒组合物与水溶液混合而形成的反应产物，所述反应产物包含二水合硫酸钙和透钙磷石。所述骨移植替代物水泥可以铸塑成诸如丸状、粒状、楔状、块状和盘状等预定形状，模压成使用时所需的形状，或只是注射或以其它方式递送到骨缺损位置而无需预先进行模压或成型。本发明的水泥也可被引入任何各种整形移植装置，其通常以外涂层的形式使用，或者作为所述装置的多孔性外层的填充物质以利于骨在被植入装置的区域中向内生长。硬化骨移植替代物水泥优选显示出一定的机械强度特性，如在将所述颗粒组合物与水溶液混合后在周围空气中固化1小时后，显示出至少约4MPa的径向抗张强度，更优选为至少约5MPa的径向抗张强度，最优选为至少约6MPa。另外，所述骨移植替代物水泥的优选实施方式在将所述颗粒组合物与水溶液混合后在周围空气中固化24小时后显示出至少约8MPa的径向抗张强度，更优选在固化24小时之后显示出至少约9MPa的径向抗张强度，最优选为至少约10MPa。所述骨移植替代物水泥的优选实施方式还显示出高水平的抗压强度，如在将所述颗粒组合物与水溶液混合后在周围空气中固化1小时后，显示出至少约15MPa的抗压强度，更优选为至少约40MPa的抗压强度。另外，所述骨移植替代物水泥的优选实施方式在将所述颗粒组合物与水溶液混合后在周围空气中固化24小时后显示出至少约50MPa的抗压强度，更优选为至少约80MPa的抗压强度。所述骨移植替代物水泥的优选实施方式还显示出下述的平均溶出速度(以每天平均重量损失百分比表示)，即，当通过将长度为3.3mm的4.8mmOD丸粒浸在37'C的蒸馏水中来测量平均溶出速度时，其平均溶出速度比使用由硫酸钙组成的颗粒组合物形成的水泥的平均溶出速度低至少约25%。更优选的是，所述平均溶出速度低至少约30%，或者低至少约35%。在又一方面，本发明提供了一种骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒包含至少一个包封有本发明颗粒组合物的容器、包封有无菌水溶液的单独容器和描述所述试剂盒使用方法的书面说明集。所述骨移植替代物试剂盒可以进一步包含用于将所述水溶液和所述颗粒组合物混合的混合设备和用于将所述骨移植替代物水泥递送到骨缺损位置的装置如注射装置(例如，注射器)。本发明的再一方面提供了治疗骨缺损的方法。所述方法包括将上述骨移植替代物水泥应用于骨缺损位置。如上所述，所述骨移植替代物水泥可以以预铸塑成型形式(在临施用前根据骨缺损的尺寸和形状模压成所需形状)施用，或使用注射装置或其他递送组合物的方法直接施用于骨缺损处而无需预先成型。本发明的另一方面提供了形成本发明颗粒组合物的方法。所述方法通常包括混合或者掺合所述颗粒组合物的每种粉末或团粒组分，以形成均质混合物。因此，在一个实施方式中，形成所述颗粒组合物的方法包括混合卩-磷酸三钙粉末、半水合硫酸钙粉末(其可选择性地通过加入上述促进剂来促进)、一水合磷酸一钙粉末和(3-磷酸三钙团粒(如果存在的话)。各种粉末或团粒组分的混合优选恰在将所述颗粒组合物与所述水溶液混合之前进行。与所述颗粒组合物混合以形成固化水泥的所述水溶液优选包含无菌水，而且其中可以包含至少一种羧酸。例如，所述羧酸可以是乙醇酸或其他羟基羧酸。优选所述酸被中和到约6.57.5的中性pH。本发明的又一方面提供了用以提高本发明的骨移植替代物组合物各组分的保存稳定性的方法、组合物和试剂盒。在一个实施方式中，所述透钙磷石形成性磷酸钙材料(即，卩-磷酸三钙粉末和一水合磷酸一钙粉末)或者在制备所述骨移植替代物水泥之前分开保存(例如，放在试剂盒中单独的容器内)，或者密封地包装在完全干燥的环境中，以防止两种磷酸钙化合物发生反应。在另一个实施方式中，将上述有机羧酸组分和所述水性混合溶液与所述试剂盒的其余颗粒组分一起作为结晶粉末包装(例如，采用经中和的盐如碱金属盐的形式)而不是处在溶液中。以粉末形式使用所述酸组分可以避免所述酸在用Y射线辐射来对所述组合物进行灭菌时发生降解，所述降解可以导致本发明的骨移植替代物水泥的固化时间发生不必要的延长。因此，在一个实施方式中，本发明提供了用于提高试剂盒的保存稳定性的方法，所述试剂盒包含适于在混合后形成骨移植替代物水泥的颗粒组合物和水溶液，其中，所述试剂盒包含在水和羧酸存在时反应形成透f丐磷石的磷酸钙粉末，所述方法包括i)将一水合磷酸一钙粉末和|3-磷酸三钙粉末包装在所述试剂盒的分开的容器中；和ii)将所述羧酸或以结晶粉末形式或以溶解在水溶液中的形式包装在所述试剂盒中，其前提是当所述羧酸溶解在所述水溶液中时，所述羧酸是在对所述水溶液进行辐射灭菌之后才被加入到所述溶液中的。所述试剂盒可以进一步包含半水合硫酸钙粉末，而且所述方法可以进一步包括将所述半水合硫酸钙粉末包装在单独的容器中，或者与一水合磷酸一钙粉末和/或p-磷酸三钙粉沫混合。所述方法通常还包括用Y射线辐射所述试剂盒的组分以进行灭菌。能用作所述羧酸粉末的羧酸的示例性的经中和的盐包括乙醇酸钠、乙醇酸钾、乳酸钠和乳酸钾。所述羧酸结晶粉末通常单独包装在容器中或者包装在包含所述一水合磷酸一钙粉末的容器中或者包装在包含所述P-磷酸三钙粉末的容器中。本发明的另一个实施方式提供了一种骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒包括i)第一容器，其包封有一水合磷酸一钙粉末；ii)第二容器，其包封有(3-磷酸三钙粉末；iii)半水合硫酸钙粉末，其包封在单独的容器中，或者与所述一水合磷酸一钙粉末和/或所述P-磷酸三钙粉末混合；iv)水溶液，其包封在单独的容器中；和v)羧酸，其溶解在水溶液中，或以结晶粉末的形式存在，所述羧酸结晶粉末包封在单独的容器中，或与所述一水合磷酸一钙粉末、所述P-磷酸三钙粉末和所述半水合硫酸钙粉末中的任意一种或多种混合，其前提是当所述羧酸溶解在所述水溶液中时，所述羧酸是在对所述水溶液进行辐射灭菌之后加入到所述溶液中的。在某些实施方式中，所述羧酸结晶粉末包封在单独的容器中，使得在将所述水溶液与所述一水合磷酸一钙粉末、P-磷酸三钙粉末和半水合硫酸钙粉末中的一种或多种混合之前，所述羧酸结晶粉末可以通过与所述水溶液混合而得到再生。所述半水合硫酸钙粉末可以作为混合物而进一步包含适用于加快半水合硫酸钙向二水合硫酸钙转化的促进剂。此外，所述试剂盒可以进一步包含在单独容器中的(3-磷酸三钙团粒，或者作为与所述一水合磷酸一钙粉末、(3-磷酸三钙粉末和半水合硫酸钙粉末的混合物的(3-磷酸三钙团粒。所述试剂盒还可以包含生物活性剂，并且所述生物活性剂可以包封在单独的容器中，或者与所述一水合磷酸一钙粉末、所述p-磷酸三钙粉末和所述半水合硫酸钙粉末中的任意一种或多种混合。在又一个实施方式中，提供了一种骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒包括i)第一容器，其包封有一水合磷酸一钙粉末；ii)第二容器，其包封有中值粒径小于约20微米的(3-磷酸三钙粉末;iii)a-半水合硫酸钙粉末，其包封在在单独的容器中，或者与所述(3-磷酸三钙粉末混合在所述第二容器中，所述a-半水合硫酸钙粉末具有双峰颗粒分布和约5微米约20微米的中值粒径；iv)水溶液，其包封在单独的容器中；和v)结晶粉末形式的羧酸，所述羧酸结晶粉末包封在单独的容器中，其中所述羧酸为经中和的碱金属盐的形式；vi)促进剂，其适用于加快半水合硫酸钙向二水合硫酸转的转化，并与所述a-半水合硫酸钙粉末混合；和vii)(3-磷酸三钙团粒，其包封在单独的容器中，或与所述(3-磷酸三钙粉末和/或所述半水合硫酸钙粉末混合，其中所述团粒具有至少约75微米的中值粒径。上文已经对本发明进行了概述，下文将参照以下附图，其中图1图示了基于高分辨率激光衍射的双峰粒度分布图的概念；图2a、2b和2C提供了数张示例性的径向抗张强度样品模式的图；图3图示了本发明的骨移植水泥与可商购获得的硫酸钙水泥的径向抗张强度的比较；图4图示了与可商购获得的硫酸钙水泥相比本发明的两种骨移植水泥的体外溶出度特性；和图5图示了使用未经辐射的结晶乙醇酸和经y射线辐射的结晶乙醇酸制得的溶液的滴定曲线。具体实施方式下文将参考附图来对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式实施，但其不应该解释为限于在此提供的实施方式；相反，提供这些实施方式只是为了使所公开的内容满足适用法律的要求。除非上下文另有明确说明，本说明书和权利要求中所用的单数形式"一种"、"一个"以及"所述"都包括多个所指对象。本发明提供了可用作骨移植替代物水泥的颗粒组合物，该颗粒组合物在与水溶液混合时硬化或固化。所述颗粒组合物包含半水合硫酸钙(以下简称"CSH")粉末和透钙磷石形成性磷酸钙混合物，所述透钙磷石形成性磷酸钙混合物包含一水合磷酸一钙(以下简称"MCPM")粉末和P-磷酸三钙(以下简称"P-TCP")粉末。使用本发明的颗粒组合物可以制备包含二水合硫酸钙(以下简称"CSD")的骨移植替代物水泥，所述CSD是CSH和水的反应产物。所述水泥的CSD组分使水泥具有良好的机械强度，可刺激骨生长，并提供相对迅速的体内再吸收速度，使得所述水泥中的多孔性结构在植入后迅速形成。因此，所述水泥的CSD组分能迅速地被向内生长进入植入位置中的骨组织置换。两种所述磷酸钙组分与水溶液混合后反应形成透钙磷石。与只包含CSD的水泥相比，水泥中透钙磷石的存在可以减慢骨移植替代物水泥的再吸收速度。因此，本发明的双相骨移植替代物水泥提供了由CSD组分和透钙磷石组分决定的双重再吸收速度。除了具有较慢的再吸收速度之外，本发明的颗粒组合物的实施方式还能提供显示出高机械强度、良好的操作特性和合理的固化时间的骨移植替代物水泥。此外，当用以治疗骨缺损时，本发明的骨移植替代物水泥的某些实施方式能够形成高质量的骨。用于本发明的CSH粉末优选具有双峰颗粒分布。如本领域所了解的，双峰颗粒分布是指在按粒径对每一粒径的颗粒的体积百分比所作的图中具有双峰特征的颗粒分布。图1显示了示例性的双峰粒度分布图。在一个优选的实施方式中，所述CSH粉末的双峰颗粒分布具有如下特征以所述CSH粉末的总体积计，有约30体积％约60体积％的颗粒具有约1.0微米约3.0微米的众数且有约40体积％约70体积％的颗粒具有约20微米约30微米的众数。在另一个实施方式中，所述双峰颗粒分布包含有约40体积％约60体积％的颗粒具有约1.0微米约2.0微米的众数且有约40体积％约60体积％的颗粒具有约20微米约25微米的众数。所述CSH粉末的中值粒径优选为约5微米约20微米，更优选为约8微米约15微米，最优选为约10微米约15微米。本文使用的"中值粒径"是指这样的粒径，其将颗粒群体分成两半，使得该群体中，一半体积的颗粒大于该中值粒径，一半体积的颗粒小于该中值粒径。中值粒径使用由具有高分辨率的激光衍射法获得的数据的线性内插法进行测量。更具体地说，激光衍射法采用具有632.8纳米的恒定频率且显示出5毫瓦功率的平行光进行。激光衍射的测量值通过32通道检测器阵列获得。使用最佳分散介质如产生-3.5巴的计示压力的空气流，通过相对恒定的质量流速将颗粒传送到测量系统。用于激光衍射颗粒分析的市售仪器有OASIS(Sympatec;Clausthal-Zellerfeld，德国)分散单元。OASIS系统通过VIBRI模型HDD200和RODOSM而以干模式使用。VIBRI模型以75%的进料率和3.0mm间隙使用。所述-3.5巴的计示压力通过4mm注射器产生。测量半水合硫酸钙的粒度时，优选R2透镜(0.25/0.45......87.5um)，测量磷酸三钙组分时，优选R4透镜(0.5/1.8……350um)(两者都来自于Sympatec)。基于本发明中的颗粒组合物的总重量，该颗粒组合物所包含的CSH粉末的量为至少约50重量％,更优选为至少约70重量％，最优选为至少约75重量％。在某些实施方式中，所述CSH粉末的含量为至少约80重量％、至少约85重量％、或至少约90重量％。通常，所述CSH粉末的含量为约70重量％至约99重量％，更优选为约70重量％至约90重量％。所述CSH优选为(x-半水合硫酸钙，所述a-半水合硫酸钙当固化形成CSD时与p形式的半水合硫酸钙相比显示出较高的机械强度。所述颗粒组合物的CSH部分对为所形成的骨移植替代物水泥提供机械强度以及有利于具有在相对较短的时间内固化或者硬化的能力是很重要的。本领域已知的是，CSH具有式CaS041/2H20，并与水反应形成二水合硫酸钙(CaS04*2H20)。据信本发明的骨移植替代物水泥中CSD的存在会有助于骨缺损部位的骨组织迅速再生。CSH粉末能通过加热而使所述二水合物形式脱水来形成。根据加热方法的不同，可以得到a形式或(3形式。这两种形式显示出晶体学和颗粒形态学上的差异。优选的是具有较高密度的a形式，其具有的典型特征在于大的六角形棒状初晶，所述初晶是紧密的并且明显形成有锐边。在一个优选的实施方式中，所述CSH粉末由第2,616,789号美国专利(在此通过参考的方式引入其全部内容)所公开的方法制得。该方法包括将二水合硫酸钙浸在水和无机盐的溶液中。优选的盐包括氯化镁、氯化钙和氯化钠。然而，在不偏离本发明的情况下也可以使用其他的无机盐，如氯化铵、溴化铵、碘化铵、硝酸铵、硫酸铵、溴化钙、碘化钙、硝酸钙、溴化镁、碘化镁、硝酸镁、溴化钠、碘化钠、硝酸钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾、硝酸钾、氯化铯、硝酸铯、硫酸铯、氯化锌、溴化锌、碘化锌、硝酸锌、硫酸锌、氯化铜、溴化铜、硝酸铜、硫酸铜及其混合物。优选的盐是生物相容性盐，而且所述盐的任意一种均可以以其无水形式或水合形式使用。提及所述盐的目的在于同时包括无水形式和水合形式的盐。在大气压下将所述二水合硫酸钙和所述溶液加热到沸点左右，直到大部分的二水合硫酸钙被转化为CSH。所得的CSH具有不同于由其他水热法制得的CSH的晶体结构，并在研磨后具有较低的载水量。尤其是，根据这一方法制得的CSH的晶体结构的特征在于厚且呈短粗棒状的晶体。在一个实施方式中，所述CSH粉末进一步包含能加快CSH向二水合物形式转化的促进剂，由此使由其制得的骨移植替代物水泥固化更快。虽然不希望受到操作理论的束缚，但是据信所述促进剂颗粒起到CSH转化为二水合硫酸钙的结晶成核位置的作用。促进剂的例子包括二水合硫酸钙、硫酸钾，硫酸钠或其他离子型盐。优选的促进剂是包被有蔗糖(可从VWRScientificProducts获得)的二水合硫酸钙晶体(可从U.S.Gypsum获得)。通过用蔗糖包被来稳定所述二水合物晶体的方法在第3,573,947号美国专利中有描述，在此以参考的方式引入该专利的全部内容。以所述颗粒组合物的总重量计，所述促进剂通常以至多为约1.0重量％的量存在。在一些实施方式中，所述颗粒组合物包含约0.001重量％至约0.5重量％的促进剂，更典型地为约0.01重量。/^至约0.3重量％。可以使用两种以上的促进剂的混合物。本发明的颗粒组合物的磷酸钙部分包含MCPM粉末(Ca(H2P04)2'H20)和卩-TCP粉末(Ca3(P04)2)。如本领域所了解的，MCPM和(3-TCP的主要反应产物是透钙磷石，另外也称为二水合磷酸二钙(CaHP04，2H20)(DCPD)。透钙磷石形成性粉末可能还参与导致形成热动力学稳定性高于DCPD的某些磷酸钙如羟基磷灰石和磷酸八钙等的其他反应。在水泥中还保留有一定量未反应的P-TCP粉末。所述(3-TCP粉末优选具有小于约20微米的中值粒径，更优选具有小于约18微米的中值粒径，最优选具有小于约15微米的中值粒径。通常(3-TCP粉末具有约10微米至约20微米的中值粒径。(3-TCP粉末的尺寸可以影响骨移植替代物水泥中形成的透钙磷石的量。据信粒径较小的P-TCP会导致透钙磷石形成速度的提高，而较大的粒径会造成透钙磷石形成速度降低。通常优选使用较小的P-TCP颗粒以提高透钙磷石形成反应的速度。所述颗粒组合物的(3-TCP粉末部分优选具有双峰粒度分布，该双峰粒度分布的特征在于，以所述P-磷酸三钙粉末的总体积计，有约30体积％约70体积％的颗粒具有约2.0微米约6.0微米的众数且有约30体积％约70体积％的颗粒具有约40微米约70微米的众数。在一个实施方式中，所述卩-TCP粉末具有双峰粒度分布，该双峰粒度分布的特征在于，以所述(3-磷酸三钙粉末的总体积计，有约50体积％约65体积％的颗粒具有约4.0微米约5.5微米的众数且有约35体积％约50体积％的颗粒具有约60微米约70微米的众数。所述MCPM粉末较易溶于水，这意味着粒度相对不太重要。通常，所述MCPM粉末具有小于约350微米的粒度；然而，可以采用其他粒度而不会偏离本发明。应当理解的是，MCPM是磷酸一钙(MCP)的水合形式。在此使用的MCPM试图包括MCP，MCP只不过是MCPM的无水形式，其在溶液中释放同样数目的钙和磷酸离子。然而，如果用MCP代替MCPM，则需要增加用来形成骨移植替代物水泥的水量，以弥补MCP所损失的水分子(如果需要精确地生成与使用MCPM时所形成的相同的溶出产物)。如上所述，本发明的骨移植替代物水泥的透钙磷石组分用以减慢骨移植替代物水泥的体内再吸收速度(与硫酸钙水泥相比)。较慢的再吸收速度进而可以使骨移植替代物水泥能够在较长的时间内在骨缺损部位提供结构支持，这在某些应用中能够有助于愈合过程。虽然不受到任何特定的操作理论的束缚，但是据信本发明的骨移植替代物水泥在体内施用之后，由于所述混合物的硫酸钙组分具有相对较快的再吸收，因此将会变成磷酸钙材料的高孔隙性基质。磷酸钙残留的孔隙性基质在自然愈合过程中为骨的向内生长提供了优异的骨架。所述颗粒组合物中存在的MCPM粉末和(3-TCP粉末的量可以改变，并主要取决于骨移植替代物水泥中所需要的透钙磷石的量。透钙磷石形成性磷酸钙组合物(即，MCPM和(3-TCP粉末的合计量)，以所述颗粒组合物的总重量计，通常以约3重量％约30重量％的浓度存在，更优选为约10重量％约20重量％，最优选为约15重量％。MCPM和p-TCP的相对量可以根据它们在透钙磷石形成反应中的等摩尔化学计量关系来选择。在一个实施方式中，以所述颗粒组合物的总重量计，所述MCPM粉末以约3重量％约7重量％的浓度存在，而(3-TCP以约3.72重量％约8.67重量％的量存在。已发现，MCPM和p-TCP粉末能在保存期间在残余水分的存在下过早地反应形成透钙磷石和/或三斜磷转石(透钙磷石的不希望的无水类似物)。因此，将透钙磷石形成性磷酸钙粉末一起在均质混合物中保存会导致为形成骨移植替代物水泥而将所述颗粒组合物与水性混合溶液混合时生成的透钙磷石的量的减少，这又会以不希望的方式改变骨移植替代物水泥的性质。结果，在一个优选的实施方式中，这两种磷酸钙组分或者在保存过程中一起包装在干燥的环境中并气密地密封以防水分侵入，或者在保存过程中分开包装。在一个实施方式中，这两种磷酸钙粉末分开包装，其中各粉末或者不与本发明的颗粒组合物的其他组分一起包装，而是单独包装，或者与剩余组分(例如CSH粉末)的一种或多种混合包装。在某些实施方式中，本发明的颗粒组合物还包含大量(3-TCP团粒，所述(3-TCP团粒的中值粒径大于所述P-TCP粉末的中值粒径。所述P-TCP团粒通常具有约75微米约1000微米，更优选为约100微米约400微米，最优选为约180微米约240微米的中值粒径。所述团粒可用于进一步降低骨移植替代物水泥的再吸收速度，而且有助于形成骨架。以所述颗粒组合物的总重量计，所述(3-TCP团粒通常以至多为约20重量％的浓度存在，以所述组合物的总重量计，更优选为至多约15重量％，最优选为至多约12重量％。在一个优选的实施方式中，所述(3-TCP团粒以约8重量％约12重量％的浓度存在。所述(3-TCP团粒能够在最终的水泥中提供较为惰性的第三相，所述最终水泥显示出甚至比由所述MCPM和(3-TCP粉末反应形成的透钙磷石还慢的再吸收速度。因此，所述团粒的存在能进一步改变所得骨移植替代物水泥的再吸收曲线。在本发明中使用的所述(3-TCP团粒和所述(3-TCP粉末都可以使用可商购获得的(3-TCP粉末如可获自PlasmaBiotalLtd.(Derbyshire,UK)的(3-TCP粉末作为起始原料来形成。在一个实施方式中，所述颗粒组合物的P-TCP组分可以通过以下方法形成，即，将可商购获得的(3-TCP粉末在球磨机中进行第一道湿磨，使其中值粒径小于l.O微米，然后通过滤器排出所得的浆料以除去研磨介质。其后，使用诸如离心、重力分离、压滤和蒸发等各种本领域已知的技术中任意技术，将p-TCP固态饼块与其余的任意液态组分分离。然后通过系列筛处理干的饼块，以制得两种具有不同中值粒径的分开的P-TCP组分。经干燥的P-TCP饼块通常在过筛过程中或过筛前进行研磨以粉碎所述饼块。在一个优选的实施方式中，筛系统制得具有约125微米约355微米的粒度的新鲜(green)(g卩，未经焙烧)状态的P-TCP组分和另一种具有约75微米约355微米的粒度的新鲜状态的P-TCP。其后，通过在炉内热处理，对所述两种卩-TCP组分进行烧结，从而使其变得致密。在一个实施方式中，炉内处理包括在约110(TC120(TC的温度在氧化铝板上将p-TCP粉末组分加热约3小时。通常以不超过每分钟约5。C6C的速率，将温度缓慢地提高至所需的烧结温度并在冷却期间缓慢地将温度降回。在烧结处理之后，具有约125微米约355微米的新鲜状态粒度的致密p-TCP团粒能够用作所述颗粒组合物的所述团粒组分。可以将新鲜(即，未经焙烧)状态的粒度为约75微米约355微米的经烧结的P-TCP组分在球磨机中干磨约1小时4小时，以形成具有小于约20微米的中值粒径的P-TCP粉末，然后可以将其用于上述的颗粒组合物中。选择与本发明的颗粒组合物混合的水性组分，以提供具有所需稠度和硬化或固化时间的组合物。通常，所述水溶液以足以获得至少约0.2，更优选至少约0.21，最优选至少约0.23的液体/粉末质量比(L/P)的量提供。优选的L/P比范围为约0.2至约0.3，更优选为约0.2至约0.25。适当的水性组分的例子包括水(例如，无菌水)及其溶液，可选择地包括选自由氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾、EDTA、硫酸铵、乙酸铵和乙酸钠组成的组中的一种或多种的添加剂。在一个优选的实施方式中，所用的水性混合溶液是食盐水或经磷酸盐缓冲的食盐水。示例性的水溶液为可从BaxterInternational(Deerfield,IL)获得的0.9%NaCl食盐水等。在一个实施方式中，所述水溶液进一步包含一种或多种有机或无机的含羧酸化合物(以下简称羧酸或者羧酸化合物)，所述含羧酸化合物可以在a碳上含有或不含有羟基，并可选择地使用适当的碱滴定至中性pH(例如，通过使用碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾中和至约6.5至约7.5的pH)，其能够改变骨移植替代物水泥组合物在混合时所需要的水、流动性和/或粘度。示例性的羧酸包括乙醇酸和乳酸。优选的羧酸具有单羧酸基团，碳原子总数为1约IO(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个包括羰基碳在内的碳原子)，并且有连接到碳链上的05个羟基(例如0、1、2、3、4或5)。在一个实施方式中，所述混合溶液是使用NaOH中和至pH7.0的0.6M乙醇酸溶液。在此述及的羧酸化合物包括游离酸及其盐形式。已发现，如实施例3所述，在y射线辐射灭菌之前存在于所述水溶液中的羧酸组分能够导致不一致的骨移植替代物水泥特性，如由于暴露于射线导致的酸降解引起的水泥固化时间上的"迁移"。因此，在一个优选的实施方式中，以上讨论所述水性混合溶液时论及的羧酸化合物作为结晶粉末(例如，游离酸或盐形式)与试剂盒的其余颗粒组分一起包装，或与一种或多种其他粉末组分混合包装，或包装在单独的容器中，而不是处在溶液中。以粉末形式使用所述酸组分可以避免在用y射线辐射对所述组合物进行灭菌时所述酸的降解。作为备选，在所述水溶液经辐射灭菌之后，将所述羧酸组分添加到所述水溶液中，从而使所述羧酸不暴露于灭菌辐射的同时处在溶液中。在一个实施方式中，本发明使用的羧酸在溶液中例如使用如上所述的碱金属碱中和至约6.5至约7.5的pH，然后通过蒸发溶剂(例如水)来分离出结晶粉末。结晶粉末通常以盐形式如碱金属盐形式(例如锂、钠或钾盐)分离。本发明使用的盐形式的所述羧酸的示例性干结晶粉末包括乙醇酸钠、乙醇酸钾、乳酸钠和乳酸钾。粉末化的羧酸盐能够添加到一起形成骨移植替代物水泥的颗粒部分的任何其他粉末组分，如CSH组分或磷酸钙组分中。然而，在某些实施方式中，粉末化的羧酸保存在单独的容器中，使得其在将所述组合物的其余颗粒组分与所述溶液混合之前能用所述水溶液进行再生。本发明的骨移植替代物水泥可以进一步包含本领域已知的其他添加剂。所述添加剂可以作为固体或液体添加到本发明的颗粒组合物或所述水性混合溶液中。硫酸钙组合物用添加物的一个实施例是设计为改变所述组合物的稠度和固化时间的增塑剂。所述增塑组分可以延缓所述半水合硫酸钙糊料的固化，由此延长所述组合物与水溶液混合后固化所需的时间。示例性的增塑剂包括甘油和其他多元醇、乙烯基醇、硬脂酸、透明质酸、纤维素衍生物以及它们的混合物。特别优选垸基纤维素作为所述增塑剂组分。示例性的垸基纤维素包括甲基羟基丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、乙酸丁酸纤维素以及它们的混合物或盐。示例性的添加剂还包括生物活性剂。在此使用的术语"生物活性剂"涉及可以提供能够在体内或体外显示出的某些药理学效果的任何试剂、药物、化合物、物质组合物或混合物。生物活性剂的例子包括但不限于肽、蛋白质、酶、小分子药物、染料、脂质、核苷、寡聚核苷酸、多聚核苷酸、核酸、细胞、病毒、脂质体、微粒和胶束。其包括在患者中产生局部性或全身性效果的试剂。特别优选的生物活性剂类包括骨诱导性或骨传导性材料、抗生素、化疗药物，杀虫剂(例如，抗真菌剂和抗寄生虫剂)、抗病毒剂、抗炎剂和镇痛药。示例性的抗生素包括环丙沙星、四环素、土霉素、金霉素、头孢菌素、氨基糖苷(aminoglycocide)(例如托普霉素、卡那霉素、新霉素、红霉素(erithromydn)、万古霉素、庆大霉素和链霉素)、杆菌肽、利福平、N-二甲基利福平、氯霉素以及它们的衍生物。示例性的化疗药物包括顺钼、5-氟尿嘧啶(5-FU)、红豆杉醇、和/或泰索帝、异环磷酰胺、氨甲喋呤和盐酸多柔比星。示例性的镇痛药包括盐酸利多卡因、布比卡因(bipivacaine)和非甾族的抗炎剂如酮咯酸氨基丁三醇。示例性的抗病毒剂包括更昔洛韦(gangcyclovir)、齐多夫定、金刚烷胺(amantidine)、阿糖腺苷、利巴韦林(ribamvin)、三氟尿苷、阿昔洛韦、双脱氧尿苷、抗病毒的组分或基因产物的抗体、细胞因子和白介素。示例性的抗寄生虫剂有戊双脒。示例性的抗炎剂包括a-l-抗胰蛋白酶和a-l-抗胰凝乳蛋白酶。有用的抗真菌剂包括如在第3，717，655号美国专利中描述的大扶康、酮康唑(ketaconizole)、制霉菌素、灰黄霉素、米可定、咪康唑以及其衍生物，在此通过参考的方式引入其所有的教导内容；双联胍如洗必泰；以及更具体的季铵化合物如度米芬溴化物、度米芬氯化物、度米芬氟化物、苯扎氯铵、氯化十六垸基吡啶鎗、地喹氯铵、如第3,228,828号美国专利(在此通过参考的方式引入其所有的教导内容)所描述的l-(3-氯烯丙基)-3,5，7-三氮杂-l-氮鎿金刚烷氯化物的顺式同分异构体(可从DowChemicalCompany以商品名Dowicil200获得)及其类似物、如第2,170,111号、第2,115,250号和第2，229，024号美国专利(在此通过参考的方式引入其所有的教导内容)所描述的十六垸基三甲基溴化铵和以及苯扎氯铵和甲基苯扎氯铵；N-碳酰苯胺和N-水杨酰替苯胺如3，4,4'-三氯-N-碳酰苯胺和3，4,5-三溴-N-水杨酰替苯胺；羟基二苯基化合物如二氯酚、四氯酚、六氯酚和2,4，4'-三氯-2'-羟基二苯基醚；以及有机金属类防腐剂和卤素类防腐剂如吡啶硫酮锌(sincpyrithione)、磺胺嘧啶银(silversulfadiazone)、尿嘧啶银、碘和如第2,710,277号和第2，977，315号美国专利(在此通过参考的方式引入其所有的教导内容)所描述的源自于非离子表面活性剂的碘伏和如第2,706,701、第2,826,532号和第2,900,305号美国专利(在此通过参考的方式引入其所有的教导内容)所描述的源自于聚乙烯吡咯烷酮的碘伏。在此使用的术语"生长因子"包含调节其他细胞特别是结缔组织祖细胞的生长或分化的任何细胞产物。可以在本发明中使用的生长因子包括但不限于成纤维细胞生长因子(例如，FGF-1、FGF-2、FGF-4);血小板衍生生长因子(PDGF)，包括PDGF-AB、PDGF-BB和PDGF-AA;骨形态发生蛋白(BMP)如BMP-1至BMP-18中的任意一种、成骨蛋白(例如OP-l、OP-2或OP-3);转化生长因子-a，转化生长因子-e(例如卩l、(32或(33);LIM矿化蛋白(LMP);类骨质诱导因子(OIF);血管生成素；内皮素；生长分化因子(GDF);ADMP-1;内皮素；肝细胞生长因子和角质细胞生长因子；成骨素(骨形态发生蛋白-3);肝素结合生长因子(HBGF)如HBGF-1和HBGF-2;hedgehog蛋白家族，包括indianhedgehog蛋白、sonichedgehog蛋白和deserthedgehog蛋白；白介素(IL)，包括IL-lIL-6;集落剌激因子(CSF)，包括CSF-1、G-CSF和GM-CSF;表皮生长因子(EGF);以及胰岛素样生长因子(例如IGF-I和IGF-II);脱矿骨基质(DBM);细胞因子；骨桥蛋白；和骨粘连蛋白，包括上述蛋白的任何亚型(isoform)。粒状DBM是优选的骨诱导性添加剂。生物活性剂也可以是抗体。适当的抗体包括例如STRO-l、SH-2、SH-3、SH-4、SB-IO、SB-20和抗碱性磷酸酶的抗体。所述抗体描述在Haynesworth等，Bone(1992),13:69-80;Bruder,S.等，TransOrthoResSoc(1996),21:574;Haynesworth,S.E.等，Bone(1992),13:69-80;Stewart,K.等，JBoneMinerRes(1996),11(Suppl.):S142;FlemmingJE等，"EmbryonicHumanSkin.DevelopmentalDynamics"中212:119-132，(1998);和BruderSP等，Bone(1997),21(3):225-235，在此通过参考的方式引入其所有的教导内容。生物活性剂的其他例子包括骨髓穿刺物、血小板浓縮物、血液、同种异体移植骨、松质骨粒、合成来源或者自然来源的矿物如磷酸钙或碳酸f丐的碎粒、间质干细胞，以及硫酸钙大块、碎片和/或丸粒。本发明的骨移植替代物水泥可以通过使用本领域已知的人工或机械混合技术和装置将所述颗粒组合物与所述水溶液混合来形成。优选在大气压以下(例如在真空下)和不造成混合物的水组分凝固或明显蒸发的温度下混合所述水泥的各组分。混合之后，均质组合物通常具有糊状稠度，不过混合物的粘度和流动性可能因其中添加剂的不同而变化。骨移植替代物水泥材料可以转移到如注射器等的输送装置，并注入目标位置，以例如填充骨缺损的裂纹或空隙。在一些实施方式中，所述材料可以通过1116号针头(最长至多为例如10cm)进行注射。本发明的骨移植替代物水泥按照下述Vicat针下落测试(Vicatneedledroptest)所测定，通常在约3分钟约25分钟内，更优选在约10分钟约20分钟内固化。本发明的骨移植替代物水泥材料通常在约30分钟约60分钟内达到相当于或大于骨的硬度。所述材料的固化可以在多种环境中发生，所述环境包括空气、水、体内以及任意的诸多体外条件。硬化骨移植替代物水泥优选显示出某些机械强度特性，特别是具有径向抗张强度和抗压强度特性。所述水泥的优选实施方式在将所述颗粒组合物与水溶液混合后在周围空气中固化1小时后，显示出至少约4MPa的径向抗张强度，更优选为至少约5MPa的径向抗张强度，最优选为至少约6MPa。另外，所述骨移植替代物水泥的优选实施方式在将所述颗粒组合物与水溶液混合后在周围空气中固化24小时后，显示出至少约8MPa的径向抗张强度，更优选在固化24小时之后显示出至少约9MPa的径向抗张强度，最优选为至少约10MPa。所述骨移植替代物水泥的优选实施方式还显示出高水平的抗压强度，如在将所述颗粒组合物与水溶液混合后在周围空气中固化1小时后，显示出至少约15MPa的抗压强度，更优选为至少约40MPa的抗压强度。另外，所述骨移植替代物水泥的优选实施方式在将所述颗粒组合物与水溶液混合后在周围空气中固化24小时后，显示出至少约50MPa的抗压强度，更优选为至少约80MPa的抗压强度。本发明的骨移植替代物水泥还显示出比基本上全部由硫酸钙制得的相当的骨移植替代物水泥更慢的溶出速度。在优选的实施方式中，本发明的水泥显示出下述的平均溶出速度(以每天重量损失平均百分比表示)，即，当通过将长度为3.3mm的4.8mmOD丸粒浸在37C的蒸馏水中来测量所述平均溶出速度(如下文更为详细的描述)时，所述平均溶出速度比使用由硫酸钙组成的颗粒组合物形成的水泥的平均溶出速度低至少约25%。更优选的是，本发明的骨移植替代物水泥的平均溶出速度比硫酸钙水泥的平均溶出速度低至少约30%，最优选低至少约35%,在某些实施方式中，甚至低达40%以上。使用下文给出的测试程序测得的以每天重量损失平均百分比表示的溶出度的优选范围为约5%约15%，更优选为约7%约13%。所述平均溶出速度使用下文给出的程序，采用在第O、1、2、3和4天测得的数据，通过每天的重量损失％的线性回归进行测定。本发明还提供了一种骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒包含本发明的颗粒组合物。通常，所述试剂盒包含包封有上述颗粒组合物的一个或多个容器，和包封有无菌水溶液的单独容器。所述试剂盒通常包含描述所述试剂盒使用方法的书面说明集。此外，本发明的骨移植替代物试剂盒优选包含用以混合所述颗粒组合物和所述水溶液以形成骨移植水泥的设备，如真空混合设备。此外，所述试剂盒通常包括用以将所述骨移植水泥输送至骨缺损位置的装置，如注射装置(例如针和注射器)。在包装到所述试剂盒中之前，特定的组合物和无菌水溶液通常要进行辐射灭菌。如前文所述，在某些实施方式中，本发明的试剂盒将所述两种磷酸钙粉末组分分装在不同的容器中以避免在保存期间发生反应。有许多包装构造能实现这一目标。例如，在一个实施方式中，所述试剂盒包括一个CSH粉末用容器、一个卩-TCP粉末用容器和一个MCPM粉末用容器。在另-一个实施方式中，所述试剂盒包括用于所述颗粒组合物的两个容器，一个放有卩-TCP粉末和一部分CSH组分，而第二个放有MCPM粉末和一部分CSH组分。在又一个实施方式中，MCPM粉末独自装在单独的容器中，而(3-TCP粉末和CSH粉末则包装在一起。在再一个实施方式中，卩-TCP粉末独自装在单独的容器中，而MCPM粉末和CSH粉末一起包装。在上述实施方式的任意一种实施方式中，任何粉末容器都可以进一歩包含羧酸盐组分的结晶粉末和/或P-TCP团粒，或这些组分可以分开包装在它们各自的容器中。当存在适用于加快CSH向CSD转化的加速剂时，所述加速剂通常与CSH粉末混合。在一个优选的实施方式中，所述试剂盒包含包封有MCPM粉末的一个容器、和包封有作为混合物的其余颗粒组分的第二容器，所述其余颗粒组分例如为CSH粉末、CSH加速剂、P-TCP粉末、(3-TCP团粒和羧酸结晶粉末中的一种或多种。在一个优选的实施方式中，单独包装粉末形式的羧酸，使得其能够在将所述水溶液与其余颗粒组分混合之前，根据需要在所述水溶液中再生。然而，如前文所述，如果所述羧酸是在对所述试剂盒的所述水性组分进行辐射灭菌之后加入，则所述试剂盒的所述水溶液也可以以溶液形式包含羧酸组分。采用所有包装在试剂盒中的水溶液以确保实现固化时间的一致性是非常重要的。在一个实施方式中，水溶液包装在诸如玻璃注射器或者其他玻璃容器等高度疏水的容器中，这样的容器不易于以会引起骨移植替代物水泥性能特征方面的改变的量截留有残余溶液。本发明还提供了治疗骨缺损的方法。本发明的方法包括将如上所述的骨移植替代物水泥应用在骨缺损的位置。可以在将所述颗粒组合物与所述水溶液混合后，在所述组合物固化之前，例如通过注射装置，以可流动的形式应用骨移植替代物水泥。或者，骨移植替代物水泥可以以预铸塑硬化形式使用，其中，水泥以预定的形状，如丸状、团粒状、楔状、块状或盘状提供，或可以以通过将水泥块机械破碎成较小的碎块而形成的随即形状的碎片的形式使用。在又一个的实施方式中，临床医生能够制备骨移植水泥混合物并在使用前将该混合物人工模压成所需的形状，例如填入特定骨缺损所需的形状。在另一个实施方式中，本发明的骨移植替代物水泥可以引入至整形外科移植物中，如施用于置换关节的任意各种装置。骨移植替代物水泥通常作为外涂层引入所述装置，或作为填料引入所述装置多孔性外部组件的孔隙中。在这一实施方式中，骨移植替代物水泥有利于骨在植入装置周围区域中的向内生长。示例性的整形外科植入物包括膝关节置换装置(例如，限制或非限制的膝关节植入物装置、铰链式膝关节装置、金属平台膝关节装置和髌骨装置)、髋关节置换装置(例如，髋臼组件和股骨组件)、肘关节置换装置(例如，限制、半限制和非限制装置)、上端股骨装置、上端肱骨装置、腕关节置换装置(例如，半限制二部分关节装置和三部分关节装置)、肩关节装置、被动腱装置、脊骨装置(例如，胸腰部脊骨固定装置、颈部脊骨固定装置和脊骨融合器)、手指/脚趾装置和骨干装置。通过参考以下非限制性实施例来对本发明进行进一步的说明。实验实施例1说明了本发明的骨移植替代物水泥的体内应用，并具体描述了本发明组合物所显示出的降低的再吸收速度(与硫酸钙组合物相比)、良好的机械性质和可接受的固化时间。实施例2说明了本发明组合物的实施方式与使用常规CaS04丸粒的情况相比，其增加复原的骨的数量、强度和硬度的能力。实施例3证明了Y射线辐射对溶液中的乙醇酸的降解作用和所述降解作用对骨移植替代物水泥的固化时间的影响。实施例4证明了在颗粒组合物中加入乙醇酸盐形式可以降低辐射对骨移植替代物水泥性能的影响且没有损害其他有利性能如某些操作性和机械强度性能。固化时间的测量固化时间可以使用直径为1mm、长为5cm且总重量为300g的Vicat针进行测量，该测量全部按照ASTMC-472(在此通过参考的方式引入其全部内容)进行。测试样品应该以形成均质、可流动糊料的方式混合。Vicat针下落测试所用的样品尺寸为振落在约20毫升聚乙烯杯子中的饼块(cake)上的约3cc至约5cc材料；处理试样使得在水溶液与颗粒组合物接触后1分钟，除了Vicat针的下落和移除之外，没有对所述材料进行搅动。杯子应该具有这样的尺寸，即，使饼块呈高度为约1/4英寸至约3/8英寸的矮平圆筒。根据Vicat针下落测试的固化时间被定义为从水溶液与颗粒组合物接触的时间到Vicat针在从试样上表面下落时不能通过水泥试样高度的50%的时间所消逝的时间量。让所述针在其自重作用下(仅在重力作用下)下落通过与圆筒形试样饼块上、下平整表面垂直的线。所述针在第一次下落后，每30秒钟下落一次。在测试期间，所述针不能下落超过6次。如果在第6次下落后，所述针仍能通过超过试样高度的50%，则必须用新的材料；干净的新杯子；和没有碎屑尤其是没有前次测试留下的碎屑的干净的Vicat针重复测试。不能重复使用杯子、混合装备和材料转移装备。测试期间所用的所有材料和装备应该为2rc27r并暴露在相对湿度为20%50%的环境中。抗压强度的测量材料的抗压强度通过以下测试方法进行测定。使用具有8个样品容量的不锈钢组合模，将样品铸塑为根据ASTMF451(在此通过参考的方式引入其全部内容)的尺寸(6mm外径X12mm长度)。将组合模垂直放在带有圆筒形空腔，样品槽的玻璃板上。混合材料并装入用以将所述材料输送到所述槽中的装置中，使得可以应用回填法;通常采用带有吉母斯蒂(jamshidi)型针的注射器。以回填法将各样品槽从底部到顶部填充。通常对所述模进行过量填充，以使超过所述组合模尺寸的过量的材料挤出。这确保所述样品槽中夹带的所有空气被置换掉。在铸塑过程中，模具下端需要与玻璃板保持在一起，以防止材料从玻璃板和模具之间的样品槽的底部挤出。填充完每个样品槽后，用手将另一块玻璃板按压在位于模具顶部的组合模自身上制得薄片盖片(flashing)。所述玻璃板具有的尺寸为不产生过大压力或者不形成材料固化的加压环境。对所有样品进行铸塑并在水溶液与颗粒组分接触的2分钟内形成盖片。在水溶液与颗粒组分接触后30分钟将样品脱模。首先从含有样品表面的组合模两侧将盖片除去；不管铸塑后模具是否与下端玻璃板保持相靠，在模具下表面都形成薄膜盖片。通常，使用刀片刮削盖片，由此在样品上形成平滑的表面。拆开组合模并取出样品。所有样品都应该在水溶液与颗粒组分接触后32分钟内取出。取出样品后，让它们在室温条件下(2rC27。C;20%50%的相对湿度)在空气中继续固化直至测试时。材料的测试在水溶液与颗粒组分接触后预定的时间进行。通常，测试在1小时和24小时时进行。测试按照ASTMD695(在此通过参考的方式引入其全部内容)在抗压测试夹具上进行。将抗压测试夹具放在机械测试架上，所述机械测试架能够通过在50Hz以上运行的数据采集来进行位移的控制以及位移和力的监测。在抗压测试架上单个地对样品进行测试。样品以圆筒面靠着压板放置的方式放在压板之间。包含样品的抗压测试架以0.333mm/秒钟的速率加载压力直至断裂。在整个测试过程中，一直对力和位移进行监测，并记录断裂时的最大力。适当的断裂应当导致沿着样品高度断裂。记录断裂时的最大压力。将断裂定义为载荷的突然下降，载荷曲线从样品载荷产生的初始斜率的偏离和/或样品可见断裂时所记录的力。然后按以下方法计算以MPa表示的抗压强度(Pmax)/(兀XR2》其中Pmax是以牛顿表示的断裂时载荷，兀为约3.14，而R为以mm表示的样品半径(3)。在进行抗压强度样品准备时关键之处在于，所有使用的装备不带有任何碎屑，尤其是所关注的固化材料的碎屑。径向抗张强度的测量径向抗张强度通过以下的测试方法测定。使用带有外径约为5/8英寸(15.Smm)的圆筒形空腔和用于侧向取出的槽口的10lb/ft3的封孔聚氨酉旨泡沫(可从GeneralPlasticsManufacturingCompany,Tacoma，WA作为Last-A-Foam⑧获得)的1英寸立方块作为样品模具。外径约5/8英寸的圆筒形空腔通过以钻床使用5/8英寸钻头一次下降垂直钻过立方块的相对表面来形成。空腔穿过立方块的整个长度并位于中央，使得钻得的相对表面具有相同的圆心，因为钻孔在其中产生的是圆形空腔。其余四个完整侧面的两相对侧面指定为最终样品的开放侧面；这些侧面将通过槽口移除。这些侧面以在测试之前立即移除而不影响试样的完整性的方式开有槽口，每个侧面带有两个槽口。所述槽口穿过立方块的整个长度，并以移除时有大于50%样品高度暴露的方式分开。通常，使用立式带锯来形成槽口。图2a2c示出了示例性的径向抗张测试模具20。图2a提供了模具20的顶视图和底视图。图2b提供了模具20的侧视图。图2c提供了模具20的前视图和后视图，并显示其中具有16mm外径的圆筒形空腔30。将待测试材料混合成均质糊料并装载到适用于将所述糊料注入具有16mm外径的圆筒形空腔内的装置中。通常，这采用具有1cm开口的30cc注射器进行。将拇指和中指放在开有槽口的相对侧面上，用手拿住模具。将拿着模具的手的食指放在一个圆形开口上。然后从空腔的与食指相对的一侧将材料注入空腔中；将显示有1cm开口的注射器的整个面靠着模具的圆形开口稍微向上推压。将材料注入模具后，盖在后部开口的食指可以感受到来自所压出的材料的压力。在继续填充同时慢慢移开食指，让糊料从模具后部流出，挤出物具有与空腔一样的16cm的外径。注射器从前端开口慢慢后移，同时通过进一步推压注射器进行糊料回填，直到填满整个空腔，并且过量材料位于初始泡沫立方块容积的外部。用刮刀将样品的前后侧抹平，与模具的前后侧齐平。所有待测试样品均在开始混合(定义为水溶液与颗粒组合物接触)后2分钟内制成。将样品水平置于模具内在空气中固化，让模具前后侧暴露于室温条件(2厂C27r;20%50%的相对湿度)的空气中预定量的时间，一般为1小时或24小时。所述预定量的时间从在混合程序开始时水溶液与颗粒组合物接触的时间开始。测试在机械测试架上进行，所述机械测试架能够通过在20Hz以上运行的数据采集来进行位移的控制以及位移和力的监测。在测试之前立即移除样品模的侧面；只移除槽口之间的区域。一般用刀来移除所述侧面。以小的压力在两个手指之间拿住模具的顶部和底部，以防止样品表面至模具界面损坏。将刀片放入一个槽口中，然后旋转(twist)破坏槽口之间的区域，以相同的方式对其他侧面重复进行这一操作。将模具的顶部和底部放在适当的位置以保持样品并防止在表面上产生剪切应力。将样品放在两个平整的平行平台之间；一个平台自由转动以使载荷串(loadingtrain)对齐。转动平台确保样品接触点上具有等量分布的载荷。以5mm/分钟的速度横向对样品加载直至断裂。适宜的断裂会造成完全通过样品的长度的垂直断面。记录断裂时的最大力。描绘力相对于位移的载荷曲线以确定断裂时的最大力，其中位移和力均为正值。第一部分的载荷曲线显示泡沫的载荷随其压縮而变化(followedbyitscompression)。持续移位而力没有明显的增加时泡沫部分的压縮是明显的；这在测试过程中也可以目测观察到。在泡沫完全压縮后，力再次开始增加，随着载荷传到样品上，载荷曲线在恒定的斜率后形成逐渐加大的斜率。逐渐加大的斜率通常称为"内倾(toein)"。将断裂定义为测试进行的同时载荷的突然下降，样品载荷的恒定斜率建立后载荷曲线的斜率的减小和/或样品可见断裂时所记录的力。然后按以下方法计算以MPa表示的径向抗张强度(2XPmax)/(兀XLXH);其中Pmax是以牛顿表示的断裂载荷，兀约等于3.14，L是以mm表示的样品长度(25.4)，而H为以mm表示的样品高度(16)。如果出现一种或多种以下情况则认为样品的径向抗张强度不合格断面不垂直，断面不完全通过样品的长度，不形成样品长度，或者在样品裂面上看到材料中的空腔。在进行径向抗张强度样品准备时关键之处在于，所有使用的所有装备不带有任何碎屑，尤其是所关注的固化材料的碎屑。溶出速度的测量材料的溶出速度通过以下方法测定。将样品在硅酮模具中铸塑成具有外径为4.8mm且高为3.3mm的尺寸的圆筒。使用具有圆筒形空腔的3.3mm厚的硅酮片材作为模具。圆筒形空腔的外径为4.8mm,高为3.3mm，而且取向为空腔的圆形表面平行于硅酮片材的表面并处在相同的平面上。将聚乙烯薄片放在桌子上。将聚乙烯筛网放在聚乙烯片材的上面；片材和筛网具有相同的尺寸(不包括厚度)，并放置成筛网遮在片材的上面。然后将具有较小尺寸的硅酮模具放在筛网的上面(不包括厚度)。没有任何部分的模具垂在筛网或片材的边缘外。然后将待测试材料混合在一起以形成均质的糊料。然后用刮刀以空腔填充有材料的方式将糊料抹在模具顶部。当填充模具时，筛网可以使空腔中的空气被置换出来。进行数次抹擦以确保材料彻底渗透到模具底部并通过筛网挤出而到达下方的聚乙烯片材上。用刮刀在模具顶部上进行最后的抹擦，以除去大部分的过量材料并形成样品的光滑顶面。然后将具有与第一聚乙烯片材相同的尺寸的另一聚乙烯片材放在模具的顶面，使得其完全覆盖模具的顶面。然后利用手指的轻柔摩擦运动将所述片材轻轻压在模具上。使上面的聚乙烯片材与样品之间紧密接触。然后拾起整个系统、片材、筛网、模具和片材，并以使得原先的上面现在朝下的方式翻转。用手拿住所述系统并重复拍打桌子，使模具中夹带的所有空气被材料置换出来。不能过度用力地拍打系统或者过多地重复拍打系统。除去大部分的空气后，以颠倒取向的方式(片材和筛网侧朝上)将所述系统放回到桌子上。移除上面的聚乙烯片材(原来在下面)和筛网，再用刮刀将材料抹入样品顶部(原先在底部)因去除空气而产生的空腔中。用刮刀在模具顶部进行最后的抹擦以去除大部分过量的材料。将片材(不带筛网)返回到模具的顶部。然后利用手指的轻柔摩擦运动将所述片材压在模具上。使顶部和底部的聚乙烯片材与样品之间紧密接触。在将第二张聚乙烯片材放置成与样品和模具(不带筛网)直接接触后，让样品在模具中固化最少8小时。经过至少8小时后，用手将样品脱模。通过在手指之间滚动样品，去除仍附着在丸粒表面(pelletfaces)上的余料。测试后所有带缺陷的样品均为不合格样品，因此将其丢弃。将带缺陷的样品定义为不呈圆筒形的样品，这可能是由所夹带的空气、在脱模时形成的缺陷和/或样品本身的物理损坏造成的。将没有缺陷的所有样品以单层摆放在不锈钢平锅上。然后将平锅和样品在4(TC的烘箱中干燥最少4小时，再从烘箱中取出并在室温条件下(21°C27°C;20%50%的相对湿度)冷却30分钟。从所制得的样品中任意选取五(5)个样品用于溶出度测试。将所选择的每个样品与具有下列尺寸的干净圆筒形烧结玻璃抽提套管配对总高度为90.25mm，位于距离套管顶端的80mm处的4mm烧结玻璃基底(40微米60微米小孔)，外径为25mm且内径为22mm。测量并记录每个抽提套管的质量(0.01毫克)。测量并记录每个样品的质量(0.01毫克)。将聚乙烯瓶(300毫升)分配给每一对(样品和套管)。瓶子具有的尺寸使得可以容易地将套管和样品在瓶子中放入或取出，并且一旦装有275毫升的水，就会形成比套管高的水柱。瓶子装有275毫升的室温(2rC27'C)的蒸馏水。将样品放入其相应的套管内，并将套管降低到瓶子中；注意防止材料的任何部份与套管发生脱离。盖上瓶子，在不进行搅动的情况下将其放在37'C的水浴中，并记录时间。在将样品放入水中后24小时，取回装有样品的套管。通过烧结玻璃基底将水从套管中排出。然后让装有样品的套管在40。C烘箱中干燥4小时或直到完全干燥(通过重量分析法测定)。然后将装有样品的套管于室温条件下(2rC27。C;20%50%的相对湿度)冷却30分钟。然后称重装有丸粒的套管，精确度为0.01毫克。从合计质量中减去己知的空套管质量，得到样品自身的质量。从该质量减去初始样品质量，得到溶出的质量损失。所述质量损失除以样品初始质量，并将所得结果乘以IOO,得到溶出的质量损失百分比(％)。此时，装有丸粒的套管被返回到装有室温(2rC27'C)的新鲜蒸馏水(275毫升)的瓶子中，盖上瓶子并放回到水浴中。24小时之后，重复干燥和称量过程。在每浸泡24小时之后，使用新鲜蒸馏水重复这些操作，直到测试终止或者所述材料完全溶出。将本发明的骨移植水泥与可商购获得的硫酸钙材料的径向抗张强度、溶出度特性以及新骨向内成长和残余材料体内评价进行比较。所有实验的实验组为包括由以下物质组成的水泥的本发明实施方式74.906重量％半水合硫酸钙、0.094重量％加速剂(蔗糖包被的二水合硫酸钙)、6.7重量％—水合磷酸一钙、8.3重量％)3-磷酸三钙粉末、10重量％(3-磷酸三钙团粒和用10摩尔氢氧化钠溶液中和至pH7.00的0.6摩尔乙醇酸水溶液(以下简称"SR")。使用MIIG㊣X3BoneGraftSubstitute(下文称为"X3")(WrightMedical,Arlington,TN)硫酸钙作为所有试验的对照。将SR材料配制为在14分钟19分钟内固化，而X3材料配制为在7分钟IO分钟内固化。本研究还对中间体再吸收性硫酸钙、磷酸钙复合水泥进行了评价。对该材料的溶出度特性、抗压强度以及新骨向内成长和残余材料的体内评价进行评估。所述材料也是本发明的实施方式，并包含84.999重量％半水合硫酸钙、6.7重量％用一水合磷酸一钙、8.3重量％(3-磷酸三钙粉末、0.0013重量％加速齐1」(蔗糖包被的二水合硫酸钙)和水性组分(水)。将所述中间体材料配制为在11分钟16分钟内固化。抗压强度采用上文所述方式在真空混合的样品铸型上进行测量。样品(11=6)在周围空气中固化1小时。样品(11=3)在周围空气中固化24小时。使用MTS858Bionix测试系统，以0.333mm/秒的恒定速度按纵向负荷样品。使用公式(Pm一/(兀XR^计算以Mpa表示的抗压强度。径向抗张强度(DTS)采用上文所述方式在真空混合的样品铸型上进行测量。在测试之前，移除泡沫块的侧面。样品(『4)在室温在周围空气中固化1和24小时。使用MTS858Bionix测试系统，以5mm/分钟的恒定速度按横向负荷样品至断裂。由公式DTS气2XPmax)/(兀XLXH)计算DTS。溶出度测试在4.8mmODX3.3mm圆筒形丸粒(cylindricalpellet)(i^5)上进行。将样品放在275毫升的37。C蒸馏水中。每天更换溶液。最初30天，每天对样品进行干燥并称重，此后每5天进行所述干燥和称重，直到实现残余质量小于5%。使用X射线衍射(XRD)来鉴别残余材料。结果-图3显示了DTS结果。单因素方差分析(ANOVA)使用JMP软件(SAS，Cary，NC)进行。对于在空气中固化的SR，1小时24小时的固化时间存在显著差异(pO.OOl)，而对于X3则没有差异0^0.508)。由空气固化数据可以明显看出，SR反应在1小时时是不完全的，而X3固化反应基本完全。根据固化时间上的差异可以预见这一结果。测定了所述中间体材料的平均抗压强度值、最大抗压强度值和最小抗压强度值。由1小时固化时间数据所得到的平均强度为19.4MPa,最小强度为16.2MPa，而最大强度为21.4MPa。由24小时固化时间数据所得到的平均强度为69.9MPa，最小强度为61.4MPa，而最大强度为77.3MPa。溶出度结果如图4所示。使用第04天的线性回归曲线来估算溶出速度。平均SR速度为10.7%/天，而X3速度为17.8%/天。中间体材料的平均速度为13.5%/天。在有95%的骨移植替代物水泥材料溶出后，残余SR材料的XRD显示其为(3-磷酸三钙(一种己知的生物再吸收性和骨传导性材料)。按照实验动物管理及使用委员会(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee,IACUC)批准的程序进行6周的体内初步研究。在3只狗中的每一只狗的每个近端肱骨中产生9mmX15mm的两个缺损。每个位置填充有所注入的SR(lcc1.5cc)大药丸(bolus)、4.8mmODX3.3mm的SR丸粒、4.8mmODX3.3mm的X3丸粒或所注射的中间体再吸收性硫酸钙、磷酸钙复合水泥的大药丸。植入物采用Y射线灭菌。每只狗植入有每种材料的一种植入物。缺损的愈合和丸粒和大药丸的再吸收根据第0、2、4周后获得的放射照片和第6周后获得的近距离放射照片进行评价。缺损处的新骨形成和残余植入材料使用以碱性品红和甲苯胺蓝染色的未脱钙塑料包埋组织切片的光学显微法进行评价。缺损处的新骨和残余材料的面积分数(areafmction)使用组织形态计量法进行测定。在体内研究中，放射照片和组织学数据表明，丸粒和大药丸这两种类型均被新形成的类骨质、织物、薄片状骨所替代，其已经在先前的植入位置形成为同心薄片。在第6周时，新骨形成的面积分数对于植入有SR丸粒的缺损为35.9±6.1%，而对于植入有X3丸粒的缺损为26.7±10.0%。在第6周时，大部分的植入丸粒材料已被再吸收，但是与X3丸粒缺损相比，SR丸粒缺损中的残余植入材料稍多。对于SR大药丸植入物，新骨形成为15.6±5.6%，残余植入材料为29.9±11.9%。对于中间体再吸收性硫酸钙、磷酸钙复合水泥大药丸，新骨形成为23.4±7.1%，残余植入材料为19.3±8.0%。可以预期的是，与丸粒相比，由于残余材料的百分比较大，表面积与植入物体积的比率较小，大药丸材料早期的新骨形成分数较小。本发明的复合水泥显示出类似于对照的一致的固化和强度特性。达到了降低溶出速度的目的，而且早期的体内骨生长相当于或优于纯硫酸钙对照。实施例2材料和方法根据IACUC批准的程序，使10只骨骼成熟的雄性狗(25kg32kg)在近端肱骨两侧产生具有临界尺寸的轴向骨髓缺损(13mm直径X50mm)，并对其进行13周0=5)和26周(『5)的研究。在一根肱骨的缺损处注射6cc的测试材料(实施例1的SR水泥)。在对侧肱骨的等同缺损处接受等体积的CaS04丸粒(OSEOSET⑧pellets,WrightMedical)。在第0、2、6、13和26周拍取放射照片。制备所述骨的未脱钙的染色横切切片。使用标准的计点技术对缺损处的新骨和残余植入材料的面积分数进行定量。还使用高分辨率的近距离放射照片来检测所述切片。在无侧限单轴抗压测试中以0.5mm/分钟的十字头速度测定由每个缺损的中部挖得的8mm直径X20mm测试圆筒的屈服强度和模量。使用FriedmanandMann-Whitney测试分析组织形态计量学和生物力学数据。数据以平均值和标准差表示。结果临床和尸检的放射照片显示，缺损处的骨移植替代物的再吸收和骨置换的速度有显著的差异。CaS04丸粒的再吸收在第2周开始变得明显，完成。SR水泥的再吸收较慢，虽然也从第2周开始，但是在第26周仍保留有一些水泥。在所有的染色组织学切片中，骨和骨髓使所述缺损得到复原，其中只有焦点区出现纤维组织，而且残余植入材料的体积较小。用SR水泥(39.4±4.7%)治疗的缺陷在13周的新矿化骨的面积分数是用常规CaS04丸粒(17.3±4.3%)治疗的缺损的面积分数的2倍多(p-0.025)。在第26周，骨已经改造成更加正常的结构，但是与丸粒(11.2±2.6%)相比，用水泥(18.0士3.4。/。)治疗的缺损处有更多的骨(p二0.025)。残余的基质和卩-TCP团粒被引入到骨小梁中。没有被骨所覆盖的材料表面显示出经历了由破骨细胞样细胞进行的改造，其中有一些含有小的颗粒。残余基质的面积分数在水泥治疗缺损第13周(2.9±2.8%)和第26周(0.6±0.8°/。)比丸粒治疗缺损(第13周和第26周时均为0.0%)要大(分别为p=0.025和p=0.083)。水泥治疗缺损处的残余基质随时间下降(p二0.047)。残余卩-TCP团粒的面积分数从第13周(3.6±1.0%)至第26周(0.8土1.4。/。)出现下降(p二0.016)。p-TCP团粒的最大尺寸从第13周时的348±13(im下降到第26周时的296±29|_im(p=0.008)。在第13周和第26周时从以水泥治疗的缺损处挖得的骨样品与以CaS04丸粒治疗的缺损处挖得的骨样品相比在强度和硬度上明显要大(下表l)。通过比较，从8个正常近端肱骨挖到的类似小梁骨样品具有1.4士0.66Mpa的屈服强度和117士72Mpa的模量。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>*p=0.025,**p=0.046，与丸粒的差结论通过组合数种具有不同再吸收速度的Ca类材料，成功地制备了具有适当的较低再吸收曲线的水泥。在所述水泥中，大部分硫酸钙和二水合磷酸二钙基质在早期得到再吸收，促进了骨深入形成至水泥大药丸中，同时所分布的P-TCP团粒提供骨架，引入新骨，然后得到更加缓慢的再吸收。在第13周和第26周之后，与常规CaS04丸粒相比，经设计的水泥在所复原的骨的量、强度和硬度上均得到提高。在高强度、可注射和高度生物相容的骨移植替代物有利的临床应用中，这种水泥是有前途的。实施例3材料和方法制备250mL混合溶液(其中用氢氧化钠中和0.6M乙醇酸)，并用经校准的pH计记录其pH。所述溶液使用如下物质制得结晶乙醇酸(AlfaAesarPart#A12511;WardHill,MA)、10N氢氧化钠溶液(EMDChemicalsPart#SX0607N-6;Darmstadt,Germany)和USP冲洗用水(BaxterHealthcareCorporationPart#2F7112;Deerfield,IL)。然后将所述溶液分为两份等分试样，每份约125mL，然后单独装瓶。其中一瓶整体用于Y射线灭菌(剂量为25kGy32kGy)，而另一瓶保持为未灭菌对照。返回经灭菌的溶液后，用经校准的pH计测量经灭菌和未经灭菌的溶液的pH并记录。本研究使用单批在实施例1中所采用类型的SR粉末以避免批与批之间在固化时间和注射力上的差异。用6.9mL的未经灭菌溶液装填3个小瓶，并将其与3小瓶每瓶装有30g未经灭菌的SR粉末配对。这一组用作对照。使另一组代表装有单个单位的经中和的乙醇酸的无菌选项。这组由含有6.9毫升乙醇酸的三个小瓶(由125毫升的经灭菌的本体溶液填满)和SR粉末填充到30g的三个小瓶组成。将装粉末小瓶送去进行Y射线灭菌。这代表对本体溶液进行灭菌，然后进行无菌填充并在装有己经灭菌的粉末单位的试剂盒中配对。第三组(也是最后一组)代表一种优选的制造方案对本体溶液进行Y射线辐射灭菌，然后单独对各单位进行Y射线辐射灭菌。用经灭菌的本体溶液将装溶液用的三个小瓶填充到6.9毫升。另外三个小瓶用30g的SR粉末填充。将所有这六个小瓶送去灭菌。这代表填充来自经灭菌的本体溶液的溶液，对装有未经灭菌的粉末和经灭菌的本体溶液的试剂盒进行包装，然后将试剂盒送去进行最后的灭菌。在返回所有各组后，进行以下测试。使用经校准的pH计检査并记录所有溶液(包括本体溶液的剩余部分在内)的pH。在真空下将九组单位(三个单位未经灭菌溶液和未经灭菌的粉末，三个单位一次灭菌本体溶液和单位灭菌粉末，以及三个单位二次灭菌溶液(一次在母液中进行，一次随后作为单位进行)和一次单位灭菌粉末)混合形成均质糊料。通过使用300gVicat针测定在25mL塑料杯中的1/4英寸厚的等分糊料的固化时间。在粉末和溶液相互接触后3分钟和5分钟时测定来自配有6cm11号非锥形带开口的jamshidi型针的注射器的注射力。注射力表示为以4.4mm/秒钟进行位移的柱塞位移15mm时所测定的力。使用可以控制位移的材料测试架进行注射测试，并以50Hz对力和位移进行数据采集。结果所有溶液均发生pH迁移。组内结果是一致的，不过二次灭菌溶液与对照和一次灭菌组存在pH差。具体地说，二次灭菌溶液产生的平均pH为约6.3，而其他溶液组表现出的pH为约5.5。所有各组的注射力都相同。在3分钟时间点的注射力为约25N，而在5分钟时间点的注射力为约40N。除了一个单位的一次灭菌组的固化时间为19.75分钟以外，未经灭菌组和经一次灭菌组的固化时间一致地为约18.5分钟。二次灭菌溶液组和一次灭菌粉末的固化时间测量结果均一致地迁移至约22分钟。结论二次灭菌溶液组的pH和固化时间迁移表明，经过y射线灭菌的经中和的乙醇酸溶液发生降解。虽然在一次灭菌溶液中的影响并不明显，但是该组必然发生过降解，因为辐射降解是一个加和过程(additiveprocess)。实施例4材料和方法首先，测定晶体乙醇酸(GA)的y射线灭菌对使用0.6M氢氧化钠(NaOH)原液的材料酸碱滴定曲线的影响。然后，比较固体乙醇酸钠(Na-GA)混入前体粉末的经放射灭菌的水泥粉末试样与非辐射材料的物理性质。进行比较的有各方案的固化水泥的径向抗张强度、注射力、Vicat固化时间和形态学(SEM)。此外，还比较了各方案产品的未经灭菌试样的Vicat固化时间。对约50g的GA(GLYPURE⑧，可以从Dupont获得)进行y射线辐射灭菌(剂量为25kGy32kGy)。制备两份等体积的约1MGA溶液，一份含有经y射线辐射的GA，另一份含有同一制造批次的未经辐射的GA。为了避免液体转移过程中和由于蒸发引起的材料损失，在使用前才通过将3.803g的GA溶解于250毫升烧杯中的50.000gDI水中来制得所述溶液。通过在500毫升容量瓶中用DI水稀释30毫升10N氢氧化钠来制得500毫升0.6M氢氧化钠原液。将该原液用作两种GA溶液的滴定标准液。使用50毫升装有旋塞的滴定管(O.l毫升增量)将氢氧化钠原液以各种增量直接分放到装有约1M的GA溶液的250mL烧杯中。在滴定过程中，用涂布有聚四氟乙烯的磁力搅拌棒和板搅拌GA溶液。通过滴定监测所分散的氢氧化钠原液的体积并记录。还随着所加入的每一NaOH原液增量来监测和记录GA溶液的pH。pH测定结果通过使用pH计(VWRScientific;Model8000)和经采用标准缓冲液(VWRScientific,分别为P/N34170-130禾b34170-127)在pH=4.00禾b7.00之间校准的电极(VWRScientific,P/N14002-780)测得。进行滴定直至随着连续加入原液时见到碱性范围内的pH的最小变化。描绘滴定曲线(GA溶液的pH对0.6MNaOH的mL数)，并进行比较以检测y射线辐射对结晶GA的影响。使用60HzP-KTwin-ShellYoke搅拌器(Patterson-KelleyCo.;EastStroudsburg,PA)，将如实施例l(方案1，NA-GA在溶液中)所述的300g批量的SR材料在1夸脱的丙烯酸V型壳(acrylicV-shdl)内混合20分钟。使用0.6MNa-GA溶液以0.23的液体重量/粉末重量比(L/P)值制备方案1所得的所有糊料。使用60HzP-KTwin-ShellYoke搅拌器将1013.071g批量在2夸脱的不锈钢V型壳中混合20分钟，由其制备25个改性SR材料(方案2包含1.290重量％的小于或等于45|LimNa-GA粉末)的15cc可注射试剂盒(35.00g士O.Olg粉末和7.59g士0.01g冲洗用无菌水)。方案2的L/P值为0.214。两种方案的L/P值存在差异是因为将Na-GA从溶液移到粉末中的缘故。结果Vicat固化时间的结果表明，方案2的Vicat固化时间有少量迁移。除了两种方案中Na-GA的位置之外，其他唯一的变量是方案2的试剂盒经过辐射而方案1的材料没有经过辐射。为了说明这两种变量，测定了各方案的另外两份试样的Vicat固化时间；不过，不对方案2试样进行灭菌。对两份35g单位的方案1粉末的Vicat固化时间进行测试。将全部混合物转移到50毫升聚苯乙烯烧杯(VWRScientificP/N13916-015)中；均化糊料并通过在桌子上轻振杯子除去大部分的气泡。以与以上对两种试样所进行的相同的方法测定Vicat固化时间。测试了两单位的方案2粉末，利用全部的混合物，以上一段落所进行的方法来测定Vicat固化时间。由于材料不够，一份混合物采用30g粉末进行。由于除了体积不同之外，对样品的处理并没有区别，因此将方案1所得的新数据与先前的Vicat固化时间结果合并。再将方案2的新数据独立地与方案1结果进行比较。图5显示由经过或者未经过Y射线灭菌的结晶GA制得的1MGA溶液的重叠的滴定曲线。所得曲线不能区分。如在实施例3所述，在制备方案1试剂盒中所用的Na-GA溶液在Y射线灭菌后出现pH变化。然而，这种pH变化没有出现在由以结晶形式进行Y射线辐射的GA制得的溶液中。这一结果表明，通过以结晶形式进行辐射，通过对乙醇酸盐离子进行Y射线辐射所引起的降解可以在很大程度上(如果不是彻底的话)得到缓解。这是方案2中的Na-GA结晶组分受到Y射线辐射的影响也比较小的强有力的证据。下表2显示了各方案的24小时干燥DTS测试的平均结果。两种方案均显示出接近9MPa的DTS值，各组内变异系数都小于10%。虽然方案2显示出9.29MPa的稍高的平均强度值，但是两种方案之间的差异在统计学上并不显著&=0.25)。所观察到的差异可以归因于测试方法的固有误差。这些结果表明，两种方案的最终固化水泥显示出相同的机械强度。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>下表3显示了每种方案的四天溶出度测试的平均结果。两种方案显示出几乎相同的溶出度结果，四天后平均重量百分比残余值为63%。各方案所示测定结果的相似性进一步证明了两种系统得到相同的反应化学和反应程度。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>观察由通过各方案制得的DTS样品的断面拍摄的具有在整个固化水泥本体中都见到的典型特征的SEM照片。根据这种显微评价，各方案的最终产物实质上是相同的。下表4显示了各方案的平均注射力和Vicat固化时间结果。两个方案均显示出非常相似的注射力结果，平均差异小于10N，其小于总体平均值的3%。两份测定结果的变异系数小于6%，表明所述方法具有良好的重复性。方案2的平均注射力(336.9N)稍微(2.6n/。)低于方案1的平均注射力。这些结果表明，由两种方案制得的糊料的粘度和流动特性是相当的。4<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>这两种方案在Vicat固化时间测量结果上确实显示出差异。方案2的平均Vicat固化时间为17:40(分钟:秒钟)，其比方案1所得到的长2:40。与方案2数据(其标准方差为1:26)相比，方案1测量结果形成一个非常紧密的数据分布，标准偏差为30秒钟。这显然是方案l和经y射线灭菌的方案2的Vicat固化时间之间的差异。为了弄清楚在经辐射的方案2试剂盒中所见到的Vicat固化时间迁移中的迁移，对各方案进行了另外两次Vicat固化时间测定。使用灭菌前保留的方案2粉末来确定所述变化是否是由辐射引起还是由Na-GA的重新定位引起。下表5显示了两个方案的平均Vicat固化时间结果。方案l所提供的结果为来自于两个另外的单位以及以上提供的3次测量的合并结果。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>在这一情形中，每种方案的Vicat固化时间非常吻合，平均值之间的差异为30秒钟以下，不同于在经过辐射的方案2的以上数据所见到的差异。这表明两个方案的反应动力学导致非常相似的Vicat固化时间，并进一步证明了两个方案之间的等效性。先期提供的数据中所见到的Vicat固化时间上的变化是由Y射线辐射造成的，而不是两个方案之间的差异造成的。Y射线辐射引起方案2的Vicat固化的迁移这一观测结果并不意外。这一观测结果与实施例3是一致的，其中方案1类型混合物粉末随着对Na-GA溶液进行连续剂量的Y射线辐射，其在同一剂量范围内显示出平均Vicat固化时间延长。结论在两种产品方案之间没有观察到DTS、溶出度和注射力值之间在统计学上的显著差异。当对经过辐射的方案2的数据进行评价时，发现Vicat固化时间值存在统计学上的差异(P值=0.04)，但是当对未经辐射的方案2的数据进行分析时，并没有发现差异(p值^.59)。这种差异不能归咎于方案的不同，因为如果这种差异是Na-GA的重新定位造成的，那么第二次Vicat固化时间比较应该得到显著的差异。因此，该研究表明，两种方案的糊料和固化水泥形式之间的化学、物理学、力学和形态学是等效的。受益于以上描述和相关附图的教导，本发明所属领域中的技术人员可以想出在此处提出的本发明的许多修改方式以及其他实施方式。因此，应当理解本发明并不局限于所公开的具体实施方式，并且所述修改方式以及其他实施方式也拟包括在所附权利要求的范围之内。虽然此处使用了特定的术语，但它们仅在普遍性和描述性的意义上使用的，而并非为限定目的使用。权利要求1.一种颗粒组合物，所述颗粒组合物适用于与水溶液混合后形成骨移植替代物水泥，所述颗粒组合物包含i)具有双峰颗粒分布和约5微米～约20微米的中值粒径的半水合硫酸钙粉末，其中，以所述颗粒组合物的总重量计，所述半水合硫酸钙以至少约70重量％的浓度存在；ii)一水合磷酸一钙粉末；和iii)具有小于约20微米的中值粒径的β-磷酸三钙粉末。2、如权利要求1所述的颗粒组合物，所述颗粒组合物还包含中值粒径为至少约75微米的P-磷酸三钙团粒。3、如权利要求2所述的颗粒组合物，其中所述(3-磷酸三钙团粒具有约75微米约1000微米的中值粒径。4、如权利要求2所述的颗粒组合物，其中以所述颗粒组合物的总重量计，所述(3-磷酸三钙团粒以至多约20重量％的浓度存在。5、如权利要求4所述的颗粒组合物，其中以所述颗粒组合物的总重量计，所述P-磷酸三钙团粒以至多约12重量％的浓度存在。6、如权利要求1所述的颗粒组合物，其中所述半水合硫酸钙为a-半水合硫酸钙。7、如权利要求1所述的颗粒组合物，其中所述半水合硫酸钙粉末具有双峰颗粒分布，所述双峰颗粒分布包含以所述半水合硫酸钙粉末的总体积计，有约30体积％约60体积％的颗粒具有约1.0微米约3.0微米的众数且有约40体积％约70体积％的颗粒具有约20微米约30微米的众数。8、如权利要求1所述的颗粒组合物，其中所述半水合硫酸钙以至少约75重量％的浓度存在。9、如权利要求1所述的颗粒组合物，其中以所述颗粒组合物的总重量计，所述一水合磷酸一钙粉末和所述P-磷酸三钙粉末的合计浓度为约3重量％约30重量％。10、如权利要求1所述的颗粒组合物，其中所述p-磷酸三钙粉末具有双峰粒度分布，以所述(3-磷酸三钙粉末的总体积计，所述双峰粒度分布包含有约30体积％约70体积％的颗粒具有约2.0微米约6.0微米的众数且有约30体积％约70体积％的颗粒具有约40微米约70微米的众数。11、如权利要求io所述的颗粒组合物，其中所述p-磷酸三钙粉末具有双峰粒度分布，以所述p-磷酸三钙粉末的总体积计，所述双峰粒度分布包含有约50体积％约65体积％的颗粒具有约4.0微米约5.5微米的众数且有约35体积％约50体积％的颗粒具有约60微米约70微米的众数。12、如权利要求1所述的颗粒组合物，所述颗粒组合物还包含适用于加快半水合硫酸钙向二水合硫酸钙转化的促进剂。13、如权利要求12所述的颗粒组合物，其中所述促进剂选自由二水合硫酸钙颗粒、硫酸钾颗粒和硫酸钠颗粒所组成的组，其中所述促进剂选择性地由蔗糖所包被。14、如权利要求12所述的颗粒组合物，其中以所述颗粒组合物的总重量计，所述促进剂以至多约1重量％的浓度存在。15、如权利要求1所述的颗粒组合物，其中所述颗粒组合物与水溶液混合后在约3分钟约25分钟内固化成硬化块。16、如权利要求1所述的颗粒组合物，所述颗粒组合物包含i)具有双峰颗粒分布和约5微米约20微米的中值粒径的半水合硫酸钙粉末，其中以所述颗粒组合物的总重量计，所述半水合硫酸钙以至少约75重量％的浓度存在；ii)一水合磷酸一钙粉末；iii)中值粒径小于约20微米的p-磷酸三钙粉末，以所述颗粒组合物的总重量计，所述一水合磷酸一钙粉末和所述(3-磷酸三钙粉末以约3重量％约30重量％的合计浓度存在；iv)中值粒径为至少约75微米的(3-磷酸三钙团粒，并且以所述颗粒组合物的总重量计，所述(3-磷酸三钙团粒以至多约20重量％的浓度存在;和V)适用于加快半水合硫酸钙向二水合硫酸转转化的促进剂，以所述颗粒组合物的总重量计，所述促进剂以至多约1重量％的浓度存在。17、如权利要求1所述的颗粒组合物，所述颗粒组合物包含i)具有双峰颗粒分布和约5微米约20微米的中值粒径的a-半水合硫酸钙粉末，其中以所述颗粒组合物的总重量计，所述半水合硫酸转以至少约75重量％的浓度存在，并且其中所述半水合硫酸钙粉末具有双峰颗粒分布，以所述半水合硫酸钙粉末的总体积计，所述双峰颗粒分布包含有约30体积％约60体积％的颗粒具有约1.0微米约3.0微米的众数且有约40体积％约70体积％的颗粒具有约20微米约30微米的众数；ii)一水合磷酸一钙粉末；iii)中值粒径小于约20微米的P-磷酸三钙粉末，以所述颗粒组合物的总重量计，所述一水合磷酸一钙粉末和所述(3-磷酸三钙粉末以约10重量％约20重量％的合计浓度存在；iv)中值粒径为约100微米约400微米的(3-磷酸三钙团粒，并且以所述颗粒组合物的总重量计，所述卩-磷酸三钙团粒以至多约12重量％的浓度存在；和v)适用于加快半水合硫酸钙向二水合硫酸钙转化的促进剂，以所述颗粒组合物的总重量计，所述促进剂以至多约1重量％的浓度存在。18、如权利要求l、16和17中任一项所述的颗粒组合物，所述颗粒组合物还包含生物活性剂。19、如权利要求18所述的颗粒组合物，其中所述生物活性剂选自由松质骨粒、生长因子、抗生素、杀虫剂、化疗药物、抗病毒剂、镇痛药和抗炎剂组成的组。20、如权利要求18所述的颗粒组合物，其中所述生物活性剂为骨诱导性材料。21、如权利要求20所述的颗粒组合物，其中所述骨诱导性材料为脱矿骨基质。22、如权利要求18所述的颗粒组合物，其中所述生物活性剂为选自由以下物质组成的组的生长因子成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、骨形态发生蛋白、成骨蛋白、转化生长因子、LIM矿化蛋白、类骨质诱导因子、血管生成素、内皮素；生长分化因子、ADMP-1、内皮素、肝细胞生长因子和角质细胞生长因子、肝素结合生长因子、hedgehog蛋白、白介素、集落刺激因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、细胞因子、骨桥蛋白和骨粘连蛋白。23、一种骨移植替代物水泥，所述水泥包含通过将权利要求1、16和17中任一项所述的颗粒组合物与水溶液混合形成的反应产物，所述反应产物包含二水合硫酸钙和透l磷石。24、如权利要求23所述的骨移植替代物水泥，所述水泥还包含p-磷酸三钙团粒。25、如权利要求23所述的骨移植替代物水泥，其中将所述水泥铸塑成预定形状。26、如权利要求25所述的骨移植替代物水泥，其中所述预定形状选自由丸状、粒状、楔状、块状和盘状组成的组。27、如权利要求23所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥在所述颗粒组合物与所述水溶液混合后在周围空气中固化1小时后显示出至少约4MPa的径向抗张强度。28、如权利要求27所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥在周围空气中固化1小时后显示出至少约6MPa的径向抗张强度。29、如权利要求23所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥在将所述颗粒组合物与所述水溶液混合后在周围空气中固化24小时后显示出至少约8MPa的径向抗张强度。30、如权利要求29所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥在周围空气中固化24小时后显示出至少约10MPa的径向抗张强度。31、如权利要求23所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥显示出的以每天平均重量损失百分比表示的平均溶出速度为比使用由硫酸^5组成的颗粒组合物形成的水泥的平均溶出速度低至少约25%，所述平均溶出速度通过将长度为3.3mm的4.8mmOD丸粒浸在37。C的蒸馏水中来32、如权利要求31所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥显示出比使用只由硫酸钙组成的颗粒组合物形成的水泥低至少约30%的平均溶出速度。33、如权利要求23所述的骨移植替代物水泥，其中所述水溶液包含羧酸。34、如权利要求33所述的骨移植替代物水泥，其中所述羧酸为羟基羧酸。35、如权利要求34所述的骨移植替代物水泥，其中所述羟基羧酸为乙醇酸。36、如权利要求33所述的骨移植替代物水泥，其中所述羧酸被中和至约6.5约7.5的pH。37、一种骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒包含包封有权利要求l、16和17中任一项所述的颗粒组合物的一个或多个容器、包封有无菌水溶液的单独容器以及描述所述试剂盒使用方法的书面说明集。38、如权利要求37所述的骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒还包含适用于将所述颗粒组合物和所述水溶液混合的混合设备。39、如权利要求37所述的骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒还包含适用于将骨移植替代物水泥混合物输送到骨缺损位置的输送装置。40、如权利要求37所述的骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒包含i)第一容器，其包封有一水合磷酸一钙粉末；ii)第二容器，其包封有卩-磷酸三钙粉末；iii)半水合硫酸钙粉末，其包封在单独的容器中，或者混合在所述一水合磷酸一钙粉末和/或所述P-磷酸三钙粉末中；iv)水溶液，其包封在单独的容器中；和v)羧酸，其溶解在所述水溶液中，或以结晶粉末的形式存在，所述羧酸结晶粉末包封在单独的容器中，或与所述一水合磷酸一钙粉末、所述(3-磷酸三钙粉末和所述半水合硫酸钙粉末中的任意一种或多种混合，前提是当所述羧酸溶解在所述水溶液中时，所述羧酸是在对所述水溶液进行辐射灭菌后加入到所述溶液中的。41、如权利要求40所述的骨移植替代物试剂盒，其中所述试剂盒通过暴露于Y射线辐射进行灭菌。42、如权利要求40所述的骨移植替代物试剂盒，其中所述羧酸为选自由乙醇酸钠、乙醇酸钾、乳酸钠和乳酸钾组成的组中的经中和的盐的形式。43、如权利要求40所述的骨移植替代物试剂盒，其中所述羧酸结晶粉末包封在单独的容器中，使得在将所述水溶液与所述一水合磷酸一钙粉末、所述(3-磷酸三钙粉末和所述半水合硫酸钙粉末中的一种或多种混合前，所述羧酸结晶粉末可以通过与所述水溶液混合而得到再生。44、如权利要求40所述的骨移植替代物试剂盒，其中所述半水合硫酸牵丐粉末还包含混合物形式的适用于加快半水合硫酸钙向二水合硫酸钙转化的促进剂。45、如权利要求44所述的骨移植替代物试剂盒，其中所述促进剂选自由二水合硫酸钙颗粒、硫酸钾颗粒和硫酸钠颗粒所组成的组，其中所述促进剂选择性地由蔗糖所包被。46、如权利要求40的骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒还包含卩-磷酸三钙团粒，所述(3-磷酸三钙团粒装在单独的容器中，或者与所述一水合磷酸一钙粉末、所述p-磷酸三钙粉末和所述半水合硫酸钙粉末中的一种或多种混合。47、如权利要求40的骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒还包含生物活性剂，所述生物活性剂包封在单独的容器中，或者与所述一水合磷酸一钙粉末、所述(3-磷酸三钙粉末和所述半水合硫酸钙粉末中的任意一种或多种混合。48、如权利要求47所述的骨移植替代物试剂盒，其中所述生物活性剂选自由松质骨粒、生长因子、抗生素、杀虫剂、化疗药物、抗病毒剂、镇痛药和抗炎剂组成的组。49、如权利要求37所述的骨移植替代物试剂盒，所述试剂盒包含i)第一容器，其包封有一水合磷酸一钙粉末；ii)第二容器，其包封有中值粒径小于约20微米的p-磷酸三f丐粉末;iii)(X-半水合硫酸钙粉末，其包封在单独的容器中，或者与所述第二容器中的所述(3-磷酸三钙粉末混合，所述(x-半水合硫酸转粉末具有双峰颗粒分布和约5微米约20微米的中值粒径；iv)水溶液，其包封在单独的容器中；和v)结晶粉末形式的羧酸，所述羧酸结晶粉末包封在单独的容器中，其中所述羧酸为经中和的碱金属盐形式；vi)促进剂，其适用于加快半水合硫酸钙向二水合硫酸钙的转化并与所述cx-半水合硫酸钙粉末混合；和vii)(3-磷酸三钙团粒，其装在单独的容器中，或者与所述(3-磷酸三钙粉末和/或所述半水合硫酸钙粉末混合，其中所述团粒具有至少约75微米的中值粒径。50、一种治疗骨缺损的方法，所述方法包括将权利要求23所述的骨移植替代物水泥应用于骨缺损位置。51、一种提高试剂盒的保存稳定性的方法，所述试剂盒包含适合在混合后形成骨移植替代物水泥的颗粒组合物和水溶液，其中所述试剂盒包含在水和羧酸存在的情况下反应形成透钙磷石的磷酸钙粉末，所述方法包括i)将一水合磷酸一钙粉末和(3-磷酸三钙粉末包装在所述试剂盒内的单独容器中；和ii)以结晶粉末或溶解在所述水溶液中的形式将所述羧酸包装在所述试剂盒中，前提是当所述羧酸溶解在所述水溶液中时，所述羧酸是在对所述水溶液进行辐射灭菌之后被加入到所述溶液中的。52、如权利要求51所述的方法，其中所述羧酸为选自由乙醇酸钠、乙醇酸钾、乳酸钠和乳酸钾组成的组中的经中和的盐的形式。53、如权利要求51所述的方法，其中所述方法还包括用Y射线辐射所述试剂盒的组分以进行灭菌。54、如权利要求51所述的方法，其中所述羧酸结晶粉末单独包装在容器中。55、如权利要求51所述的方法，其中所述羧酸结晶粉末包装在装有所述一水合磷酸一钙粉末的容器中或者装有所述(3-磷酸三钙粉末的容器中。全文摘要本发明提供了一种颗粒组合物，其适用于与水溶液混合后形成骨移植替代物水泥，所述颗粒组合物包含i)具有双峰颗粒分布和约5微米～约20微米的中值粒径的半水合硫酸钙粉末，其中，以所述颗粒组合物的总重量计，所述半水合硫酸钙以至少约70重量％的浓度存在；ii)一水合磷酸一钙粉末；和iii)具有小于约20微米的中值粒径的β-磷酸三钙粉末。本发明还提供由所述颗粒组合物制得的骨移植替代物水泥、包含所述颗粒组合物的骨移植替代物试剂盒、制备和使用所述颗粒组合物的方法以及由所述骨移植替代物水泥制得的制品。文档编号A61L27/12GK101257934SQ200680032810公开日2008年9月3日申请日期2006年9月8日优先权日2005年9月9日发明者乔恩·P·莫塞利,乔纳森·D·迈坎利斯,迈克尔·E·卡罗尔申请人:瑞特医疗技术公司