减少细胞胆固醇水平和/或治疗或预防磷脂质病的制作方法

专利名称：减少细胞胆固醇水平和/或治疗或预防磷脂质病的制作方法
相关申请的相互参引此申请要求2005年11月1日提交的美国临时申请60/732,342、2006年7月13日提交的美国临时申请60/807,269和2006年10月31日提交的美国申请11/555,152的优先权，其中每一项申请通过引用纳入本说明书。
关于联邦资助研发的声明美国国家卫生研究院基金NO.DK27083提供了对获得本申请所公开主题的研究的部分支持。因此，美国政府对本申请的主题有一定的权利。
背景技术：

调节细胞胆固醇水平对于正确的细胞功能和发育是必不可少。一个细胞内的胆固醇水平部分地由胆固醇在各种隔间和膜之间的运输来调节。各种细胞膜之间的胆固醇的合适分布对于许多生物学功能是很重要，如信号转导与膜交换。胆固醇水平也可以通过运输从细胞中到去除胆固醇的细胞外受体而调解。这些胆固醇运输机制已被广泛研究，并且调节细胞胆固醇水平的缺陷已与各种疾病联系在一起。

尼曼-皮克二氏病是一类遗传的脂质储存疾病。公认有4种类型的尼曼-皮克二氏病A、B、C和D型。类型A和B是由能导致细胞中的鞘磷脂增加的神经磷脂酶活性缺乏所造成的，通常导致细胞死亡。A型尼曼-皮克二氏病的患者往往死于2至4岁，而患上B型可能生存到童年的后期或成年。D型尼曼-皮克二氏病(也称为新斯科舍变种)是与C型对等的，并且发生在新斯科舍省西部的后裔。

C型尼曼-皮克二氏病(NPC)是一种常染色体隐性遗传性疾病，能引起一种胆固醇和其他脂类在许多类型的细胞中不正常的累积(1，2)。最严重的症状是由渐进性神经元退化所引起的，但肝及其他外周器官也表现出缺陷。虽然时间过程能被改变，但是症状往往发生在儿童早期，并且这种疾病通常在十几岁致命。有很多尝试来发展对NPC的治疗(3-8)，但目前没有有效的治疗方法。

人类有两个基因已与NPC缺陷相关联，虽然这些蛋白活性的确切机制仍在研究中。NCP1是一个多跨度的膜蛋白，通常与晚期的内涵体或溶酶体联合(9)，降解细胞器，水解经脂蛋白带入细胞的胆固醇酯(10，11)。NPC1有一个甾醇敏感的跨膜结构域，类似于在细胞内质网中所发现的能够对细胞胆固醇的变化作出反应的蛋白(12)。该NPC1蛋白有利于一些疏水分子的双分子层运输，但它似乎并不直接参与胆固醇运输(13-16)。NPC2是一种可溶性内腔蛋白，存在于晚期内涵体中，并能结合胆固醇(17-19)。NPC2可以自由穿梭游离的胆固醇到晚期内涵体和溶酶体限制的膜，其中NPC1显然在其输出到其他细胞位点发挥了作用(20)。功能性NPC1或NPC2的损失引起游离胆固醇在具有晚期内涵体和/或溶酶体特征的内吞细胞器中的累积。这些在此处提及的异常的细胞器为类溶酶体储存细胞器(LSOs)。与NPC有关联的LSOs与其他遗传性鞘糖脂存储疾病(往往由一种特定的脂质的无法代谢所造成)相关的LSOs类似，类似之处在于储存细胞器包含膜双层的多层的内部轮生体，该双层含有胆固醇、鞘磷脂和大量的2-(单酰基甘油)-磷酸盐(BMP)，也称为溶-二磷脂酸(lyso-bisphosphatidic acid，LBPA)(21，22)。因此，即使这些疾病来自不同的遗传缺陷，但是细胞表型的某些方面是十分相似的。

几条证据链指向一个胆固醇在NPC中的运输的缺陷，虽然其他酯类的运输的缺陷也可发挥重要作用(23)。NPC细胞显示异常高水平的非酯化的胆固醇，其累积主要是在LSOs。累积的胆固醇可使用菲里平检测，这是一种能够结合在膜上的游离胆固醇的荧光洗涤剂(24)。在野生型细胞中，从内涵体运送到细胞的过多的胆固醇要么是从细胞到胞外受体输送，要么通过脂酰辅酶A酯化胆固醇酰基转移酶(ACAT)，一种位于内质网上的酶(25)。尽管游离胆固醇在LSOs中有高含量，培养NPC细胞的质膜实际上比正常细胞有低的胆固醇含量(26)和胆固醇流出到胞外受体的缺陷(27)。此外，通过ACAT输送脂蛋白源胆固醇用于酯化反应有一个缺陷(28，29)。这些特征表明，胆固醇从晚期内涵体流出是对NPC细胞有害的。

在NPC1基因中发现几个不同的基因突变，人类中这对应于95％的NPC疾病(13，30-33)。分子缺陷和严重症状的发病年龄之间的相关性并不明确。NPC疾病的临床表现从成人的晚发性或症状轻微到婴幼儿早发性急性症状(34，35)。这表明，在遗传背景中的其他因素可以部分改善疾病。同样，培养的细胞研究表明，影响膜运输的各种蛋白的过度表达可以减少胆固醇的累积。尤其是，小的调控鸟苷三磷酸酶(GTPases)、Rab7和Rab9的过度表达(36-38)降低了甾醇在培养的成纤维细胞中的累积。由于这些蛋白质调节细胞膜运输的许多方面，它们未必是良好的治疗目标。不过，人类的发病年龄的差异和外源基因过度表达的影响都表明药物治疗可能会发展以改善症状，即使NPC蛋白的确切的职能没有被恢复。

磷脂质病是一个磷脂在身体组织中有过度累积的情况。磷脂的过度累积被认为是与磷脂的合成和/或代谢的改变有关。当患者被给与某种药物时磷脂质病会发生。例如，当给人类胺碘酮、哌克昔林、氟西汀、庆大霉素时可造成磷脂质病。见M.J.Reasor et al.Exp.Biol.Med.2001，226，825。由于磷脂的过度累积是某些药物的一种副作用，所以治疗药物诱导引起的磷脂质病的组合物和方法将是非常需要的。

因此，需要对尼曼-皮克二氏病和其他由细胞胆固醇水平调节缺陷所引起的疾病的治疗。还需要治疗或预防药物诱导磷脂质病的方法。本发明满足了这些需要并有其他相关优势。


发明内容

本发明的一方面涉及可用于降低细胞中胆固醇量的化合物和药物组合物。在某些实例中，本发明的化合物包括一个吡咯环或三嗪部分(moiety)。本发明的另一方面涉及一种治疗具有胆固醇的细胞累积特点的患者的方法。在某些实例中，该发明涉及一种治疗C型尼曼-皮克二氏病或动脉粥样硬化的方法。本发明的另一方面涉及一种通过将细胞暴露于本发明的一种化合物中而减少细胞中胆固醇量的方法。在某些实例中，该方法包括将细胞暴露于含有一个吡咯环或三嗪部分的化合物中。本发明的另一方面涉及一种治疗或预防药物诱导的磷脂质病的方法。




图1描述的是菲里平结合测定的结果，其中野生型CHO细胞(TRVb1)和NPC1突变型的CHO细胞(CT60)被放入384孔板中并在常规的培养基中生长48小时。细胞用PBS洗涤后，用1.5％PFA固定，用菲里平染色。利用365DCLP过滤器过滤得到的360/40nm激发和480/40nm发射光在每孔的2个位置获得10倍放大倍数的图像。(A)菲里平染色的TRVb1细胞图像；(B)菲里平染色的CT60细胞图像。标尺＝30μM。利用平均菲利平强度和LSO区室比例(Compartment Ratio)进行图像分析。(C)平均菲里平强度值的直方图；(D)LSO区室比例值的直方图。

图2描述的是菲里平结合测定的结果，其中细胞用PFA固定并菲里平标记。(A)利用Discovery-1自动荧光显微镜并利用365DCLP过滤器过滤得到的360/40nm激发和480/40nm发射光获得10倍放大倍数的图像。(B)校正阴影和背景后图像。(C)高阈设置用来鉴定LSO区室。(D)高阈设置用来包括整个细胞区域。标尺＝20μM。

图3描述的是菲里平结合测定的结果，其中CT60细胞在生长培养基中生长过夜并用溶剂(A)或10μM中选化合物(1-a-13)(B)在筛选溶液中处理。经20小时孵育后，细胞用PBS洗涤后，用1.5％PFA固定，用菲里平染色。获得10倍放大倍数的图像。标尺＝25μM。

图4描述了菲里平染色CT60细胞的图像，该细胞受所添加的一些化合物的影响，它们能诱导形态学变化和/或增加菲里平的强度。(A)化合物1-c-1导致更为分散的荧光，其平均菲里平强度没有显著变化。(B)化合物1-c-2诱导更紧凑的LSOs，而菲里平强度没有显著变化。(C)化合物1-c-3在突变细胞中引起LSOs的核周聚集而变得更加分散。(D)化合物1-b-4在具有丝状或管状染色的菲里平强度中引起显著增加。标尺＝15μM。

图5描述了14种从一级库中得到的化合物的化学结构(1-a-1、1-a-2、1-a-3、1-a-4、1-a-5、1-a-6、1-a-7、1-a-8、1-a-9、1-a-10、1-a-11、1-a-12、1-a-13和1-a-14)。化合物1-c-2和1-c-3引起形态学变化，化合物1-b-2引起菲里平强度的增加，并且化合物1-b-4增加菲利平强度同时诱导形态学变化。

图6描述了14种从一级库中得到的化合物的剂量响应曲线(1-a-1、1-a-2、1-a-3、1-a-4、1-a-5、1-a-6、1-a-7、1-a-8、1-a-9、1-a-10、1-a-11、1-a-12、1-a-13和1-a-14)。CT60和CT43细胞种在有生长培养基的384孔板中。24h后，添加化合物至最终浓度123nM、370nM、1.11μM、3.33μM和10μM，每浓度4孔，细胞培养过夜。细胞用PBS洗涤后，用PFA固定，用菲里平染色。该LSO区室比例的确定(A)CT60细胞(平均5个实验)及(B)CT43细胞(平均3个实验)。实线表示溶剂对照的均值；虚线表示-3SD。

图7描述了14种从一级库中得到的化合物的细胞毒性分析(1-a-1、1-a-2、1-a-3、1-a-4、1-a-5、1-a-6、1-a-7、1-a-8、1-a-9、1-a-10、1-a-11、1-a-12、1-a-13和1-a-14)。CT60和CT43细胞种在有生长培养基的384孔板中。24h后，添加化合物至最终浓度5、10和20μM，每浓度4孔，细胞培养过夜。同等量的二甲基亚砜加入对照孔中。细胞用PBS洗涤后，用PFA固定，用核染色剂Hoechst33258染色。利用Discovery-1自动荧光显微镜并利用365DCLP过滤器过滤得到的360/40nm激发和480/40nm发射光获得4倍放大倍数的图像。对每孔细胞计数，与对照相比细胞数量减少百分比的结果(A)CT60细胞(平均4个实验)及(B)CT43细胞(平均3个实验)。

图8描述的是从二级库中得到的7种化合物的化学结构(2-a-1、2-a-3、2-a-8、2-a-9、2-a-12、2-a-13、2-a-15)。

图9描述的是从二级库中得到的7种化合物的影响(2-a-1、2-a-3、2-a-8、2-a-9、2-a-12、2-a-13、2-a-15)。剂量依赖性如图中所描述的进行确定。(A)CT60细胞(平均5个实验)及(B)CT43细胞(平均3个实验)。实的水平线表明溶剂对照的均值；虚线表示的是平均数-3SD。

图10描述的是7种化合物的细胞毒性分析(2-a-1、2-a-3、2-a-8、2-a-9、2-a-12、2-a-13、2-a-15)。通过细胞计数和LDH释放测定从二级库中得到的7种中选化合物的细胞毒性。对于每孔细胞计数，按照图7中所描述的进行细胞计数，与对照相比细胞数量减少百分比的结果(A)CT60细胞，及(B)CT43细胞。对于LDH细胞毒测定，在从二级中得到的7种中选化合物存在在情况下，释放到培养基中的细胞LDH的测量(C)CT60细胞，参照低(无化合物)和高(溶解的细胞)对照。

图11描述的是从二级库中得到的7种化合物在不同时间的影响(2-a-1、2-a-3、2-a-8、2-a-9、2-a-12、2-a-13、2-a-15)。CT60细胞种在有生长培养基的384孔板中。24h后，在4个不同的孔/浓度中，添加化合物至最终浓度1.11、3.33和10μM，并且孵育(A)4小时，(B)20小时，及(C)48小时。细胞用PBS洗涤后，用PFA固定，用菲里平染色。利用365DCLP过滤器过滤得到的360/40nm激发和480/40nm发射光在每孔的2个位置获得10倍放大倍数的图像。测量LSO区室比例(平均3个不同的实验)。实的水平线表明溶剂对照的均值；虚线表示的是平均数-3SD。

图12描述的是从二级库中得到的7种化合物对U18666A处理正常的人成纤维细胞的影响(2-a-1、2-a-3、2-a-8、2-a-9、2-a-12、2-a-13、2-a-15)。正常人体成纤维细胞放入有常规培养基的384孔板生长24小时，然后细胞用化合物U18666A(500nM或250nM)在筛选培养基中处理4小时。然后在U18666A继续存在下，细胞和多种中选化合物(10μM)一起进一步孵育过夜。最后，细胞用PBS洗涤3次，用1.5％PFA固定，用PBS洗后用菲里平染色。利用Discovery1显微镜获得10倍放大的图像并分析LSO比例。实的水平线是指各个浓度的Ul8666A处理的细胞的平均值，虚的水平线表明-3SD。

图13描述的是增加的从25RA CHO细胞流出的胆固醇，对于CT60和CT43细胞株的亲代细胞株没有NPC突变，所述细胞孵育在10μM浓度的各种化合物中。

具体实施例方式
本发明的一方面提供了用于调节细胞胆固醇的水平的组合物和方法。本发明的组合物可以用来治疗尼曼-皮克二氏病和其他与调节细胞胆固醇水平缺陷相关的疾病。如上文所述，适当调节细胞胆固醇水平对于适当的细胞功能和发育是必要的。化合物对细胞胆固醇水平的影响可利用菲里平结合法测定。

本文说明了一种确定能够部分逆转C型尼曼-皮克二氏病(NPC)突变细胞表型的化合物的自动筛选实验。该方法基于一种荧光洗涤剂菲里平与游离胆固醇的结合。在未经处理的突变的细胞中，与对照细胞系相比有大量的游离胆固醇(42)。该游离胆固醇在与晚期内涵体相关的LSOs、细胞器中是高浓度的，但也可以包含蛋白质标记，它们通常在晚期内涵体中并不丰富(47)。NPC中的分子缺陷是一个突变或缺少与晚期内涵体相关的两个蛋白质NPC1和NPC2之一。这些突变造成胆固醇从晚期内涵体外排的缺陷，导致胆固醇在LSOs中高水平的累积。

开发了两种筛选试验以评价测试化合物具有的对调节细胞胆固醇的水平的作用。第一种检测方法采用了一种足够确定每个包含细胞的图像面积的菲里平-荧光强度阈值。使用此方法，在每个区域中每个细胞面积可以获得总体的菲里平荧光。质膜染色的强度提供了一个超过背景水平的细胞面积的明确差异。但是需要第二种检测，因为用来确定细胞面积的阈值并没有明确区分LSO区室和其他细胞区域。所用的检测参数是用总荧光除以超过阈值以上的像素数。此方法是用来评价每个细胞的总胆固醇，基于在各种条件下细胞面积保持不变这一近似。虽然这种检测被认为提供了可靠的每个细胞总胆固醇含量的测定，但是，如果细胞对一种处理做出反应而发生明显扩散或聚集，或如果一些胆固醇有不同的结合菲里平的能力，检测的结果可能会受到影响，。

虽然这种测定没有使用亚细胞信息或单细胞分析，但是它可以使用自动显微镜分析。首先，显微镜系统对于相对较弱的菲里平荧光是一个敏感的探测器。第二，测量仅限于含有细胞的每一区域的面积，其降低了背景的贡献。最后，用细胞覆盖的面积除以总荧光强度提供了对测量时细胞密度差异的校正。

我们发现，提供足够的突变型对野生型细胞的分辨力的每像素菲里平强度作为筛选检测是有用的。当我们调整用于检测的实验条件，如细胞密度和标记条件时，采用这个参数。不过应注意到，应该对此加以注意，因为在某些情况下仅通过少量标准偏差从对照细胞株分离出CT60细胞。

使用LSO区室比例检测法，我们取得了野生型对突变型细胞的较好的辨别，其中使用了一个阈值以鉴别含有重标记细胞器的每一区域中的面积(即突变细胞中的LSOs)。因为在NPC细胞中有胆固醇聚集的位点，胆固醇库的选择性测量有望提供更好的突变型对野生型细胞的分辨力。这个附加的敏感性在确定部分有效成分筛选试验中是有用的。系数Z’(46)是筛选试验的区分能力的度量，并且LSO区室比例检测具有一个0.61的Z’，相对的是平均菲里平强度检测为0.22。通常认为大于0.5的Z’值对于筛选试验是足够的。

在第一轮筛选试验中，在10μM菲里平标记中我们确定了14种化合物所引起的显著下降，其中包括在123nM产生显著减少的3种化合物。一级库由126种模板组合合成。观察到部分化合物在123nM有效，这表明有可能这些化合物中的一些和它们的目标具有高亲和力的相互作用。

用0.3至0.96范围内的Tanimoto相似系数筛选出一个化合物二级库(高系数表明高的相似性)。平均Tanimoto相似系数约为0.75。筛选试验采用较低剂量的测试化合物并且比一级库的筛选更加注重无毒性。即使在二级库的检测中测试化合物的剂量从10μM减少到1μM，与一级库(0.1％)相比二级库仍然含有更高分数(0.18％)的选定化合物。因此，二级库中化学药品的选择在潜在的多个中选对象(hits)中导致明显的富集。此外，很多选择的化合物与初次筛选得到的化合物相比有更大的疗效和低毒性。这7种从二级库中鉴别出的化合物是基于4个合成模板。化合物2-a-1、2-a-9、2-a-12和2-a-13是基于三嗪，而且这类化合物一直是药物化学领域中的重要的兴趣所在。见(48-52)。

从二级库中选出的用于进一步表征的7种化合物大致可以分为两组。化合物2-a-1、2-a-9、2-a-12和2-a-13(I组)是基于一个1，3，5三嗪的核心，这类化合物一直是药物化学领域中的重要的兴趣所在(52-56)。第二组化合物(II组)有5元环的杂环核心(2-a-32-硫代-1，3-噻唑烷-4-酮衍生物，2-a-15包含一个次甲基相连的吡咯和吡咯-2-酮，2-a-8包含通过N连接到二氢吡唑的1，3-噻唑)。这两组化合物都在核上发生大量取代，其中I组的三嗪主要带有芳基或环胺(或带有一个肼基)。组II也是芳基取代，其中化合物2-a-3的特点是通过双键连接到2-硫代-1，3-噻唑烷-4-酮上的一个有趣的部分饱和的二乙基-氨基萘基部分。化合物2-a-15在扩大的共轭体系中有三个芳环，而化合物2-a-8结合了6种不同的环体系，其中5个属于芳香族的。I组和II组的化合物都表现为具有高不饱和度的、构象限制性的分子。他们的外周趋向于非常疏水，而其中心是更亲水性的。我们注意到这个特点意味着它们是一种空间双亲(外部疏水-内部亲水)的。虽然在某些情况下在边缘有亲水性基团(值得注意的是2-a-13的硝基基团)，但是几个氢键结合的部分一致地向这些结构的核心分布表明，这些核心可协助它们对体内目标的特异性识别。

虽然开发的这种测定是用于CHO细胞系，但是经过小的修改，它也应该适用于分析胆固醇在其他类型的细胞中的累积。一种用于胆固醇累积的检测不但对NPC而且对其他的糖脂储存疾病是有用的。虽然这些疾病的生化基础是不同的，但是许多这些疾病导致一个类似的表型，包括在LSOs中形成内部膜螺环，其包含鞘磷脂、溶-二磷脂酸和胆固醇(53，54)。此处所描述的这种方法不是只可以用于化学筛选，而且也可用于分子遗传学的筛选，如RNAi抑制和基因表达。使用传统方法，已经确定少数基因当在细胞中过表达时可以校正NPC表型(36，38，55)。我们在本文中所述的这种筛选可用于大规模基因表达的筛选。

这些筛选试验还确定了能够增强菲里平染色甚至超过在NPC突变细胞中水平的化合物。经进一步研究，最初表现出能够增加菲里平染色的一些化合物被发现在与菲里平光谱重叠的波段具有荧光性，因此，他们的荧光可能是检测时增加荧光的基础。然而，几个非荧光的化合物同样也被发现能够增加NPC细胞的菲里平染色。我们也发现了一些化合物能够产生富集游离胆固醇的隔间形态的显著变化。特别是，化合物1-c-3产生一种被菲里平标记的明显的管状细胞器的大的网络。

我们还通过一种直接的化学方法测量受处理细胞的胆固醇含量。在筛选时大部分选定的化合物都确实能减少细胞胆固醇，虽然在一种气相色谱分析中最初选定的3种化合物没有显示出减少胆固醇。因此，在某些情况下，应该审慎核实由独立的化学分析得到的菲里平结合实验结果。

不被一个特定的理论约束，认为胆固醇从晚期内涵体溢出需要几个步骤。这种溢出像许多胞内运输的步骤一样，显然主要是非囊泡的(56)。推测NPC2在从水解甾醇酯位点运输胆固醇到界膜中发挥作用(57)。推测NPC1和其他蛋白质有助于胆固醇从界膜运送到细胞质载体。这些尚未从分子角度确定的载体，将胆固醇运输到质膜或其他细胞器(58，59)。细胞器中总游离胆固醇可以通过增加向胞浆中胞外受体的溢出，和/或通过细胞内质网中ACAT对胆固醇的酯化而减少。减少胆固醇的摄取或减少合成也可导致在与化合物孵育时细胞胆固醇的减少。

使用类似于平均强度和LSO检测的分析方法，我们测定了聚集在NPC细胞中的脂质BMP的减少。二级库中得到的中选化合物在经16小时孵育后没有产生BMP标记的显著减少(数据未显示)。几个从二级库中得到的中选化合物确实引起经U18666A处理的正常的人成纤维细胞的胆固醇累积的减少，从而导致胆固醇在LSOs中的积聚。这表明这些化合物不依赖于用于筛选的CHO细胞系的SCAP突变或其他特殊性能。

不被一个特定的理论约束，试验化合物的影响可以直接作用于LSOs，但同样可能有间接影响。例如，Rab4，一个通常与内涵体分类或胞吞回收舱相关的小GTPase的过度表达，可以部分校正NPC表型(60)。

筛选试验中鉴定的化合物在对培养的NPC1细胞无毒性的浓度能有效减少胆固醇累积。此外，几种化合物(图13)应该能够有效地降低胆固醇在正常细胞中的量，因为他们表现出促进胆固醇在25RA CHO细胞中溢出的效果。本发明的化合物也可以用于研究细胞调节胆固醇水平的机制。例如，本发明的化合物可以被光敏基团修饰用于标记结合的配体或连接生物素用于亲和纯化。此外，不被一个特定的理论约束，本发明的化合物可有效地减少胆固醇被细胞摄取和/或抑制胆固醇的生物合成。

本发明的另一方面涉及用于治疗或预防药物诱导的磷脂质病的方法。当一种药物制剂被用于患者时，药物诱导的磷脂质病可以作为一种副作用出现。例如，以下药物可导致磷脂质病ABT-770、AC-3579、金刚烷胺、氨溴索，阿米卡星、胺碘酮、阿米替林(amitryptilline)、AY-9944、阿奇霉素、苯甲酰胺、波克昔定、溴己新、氯环嗪、氯喹、对氯苯丁胺、氯丙嗪、西酞普兰、氯福雷司、氯丙咪嗪、氯氮平、复方200-15、赛克力嗪、DMP-777、红霉素、芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明、庆大霉素、羟嗪、IA-3、米帕明、伊普吲哚、LY281389、马普替林、氯苯甲嗪、米帕林、NE-10064、奈替米星、降氯环力嗪(norchlorcyclizine)、肟替林、哌克昔林、芬特明、PNU-177864、丙嗪、异丙嗪、心得安、RMl10.393、舍曲林、他莫昔芬、甲硫达嗪、tilar酮、妥布霉素、三甲丙咪嗪、曲帕拉醇、曲吡那敏(triperennamine)、丙大观霉素、齐美利定、1-氯阿米替林(1-chloroamitryptiline)和4，4’-二乙基氨基乙氧基己烷雌酚。见M.J.Reasor et al.Exp.Biol.Med.2001，226，825；M.J.Reasor et al.Expert Opin.Drug Saf.2006，5，567；Lüllmann-Rauch R.，Drug-induced Lysosomal Storage Disorders，in LYSOSOMES INBIOLOGY AND PATHOLOGY，Vol.6.，pp.49-130(Dingle et al.eds.，AmsterdamNorth-Holland，1979)；Kodavanti et al.Pharmacol.Rev.1990，42，327；M.J.Reasor.Cationic Amphiphilic Drugs，inCOMPREHENSIVE TOXICOLOGY，Vol.8，TOXICOLOGY OF THERESPIRATORY SYSTEM pp.555-566(Sipes et al.eds.，New YorkElsevier Science，1997)；and Sawada et al.in Toxicol.Sci.，2005，83，282 and Toxicol.Sci.2006，89，554.。多种具有阳离子亲脂性结构的药物也可导致药物诱导的磷脂质病。这类药物往往有一个至少由一个在生理pH值下带正电荷的伯氮或取代氮基团组成的亲水区域，和一个含有可被卤素任选取代的芳香和/或环脂肪族基团的疏水区域。见M.J.Reasor et al.Exp.Biol.Med.2001，226，825。

用于确定造成磷脂质病化合物的方法在本领域是众所周知的。见如H.Sawada et al.Toxicol.Sci.2005，83，282。由于磷脂过度累积是某些药物的一种不良的副作用，本发明的一方面涉及一种通过给与需要治疗的患者治疗有效量的本文所述通式I-IX中的任何一种化合物来治疗或预防药物诱导磷脂质病的方法。在某些情况下，患者的药物诱导的磷脂质病不是由化合物U-18666A所造成的。在某些情况下，患者的药物诱导的磷脂质病是由ABT-770、AC-3579、金刚烷胺、氨溴索、阿米卡星、胺碘酮、阿米替林、AY-9944、阿奇霉素、苯甲酰胺、波克昔定、溴己新、氯环嗪、氯喹、对氯苯丁胺、氯丙嗪、西酞普兰、氯福雷司、氯丙咪嗪、氯氮平、复方200-15、赛克力嗪、DMP-777、红霉素、芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明、庆大霉素、羟嗪、IA-3、米帕明、伊普吲哚、LY281389、马普替林、氯苯甲嗪、米帕林、NE-10064、奈替米星、降氯环力嗪、肟替林、哌克昔林、芬特明、PNU-177864、丙嗪、异丙嗪、心得安、RMI 10.393、舍曲林、他莫昔芬、甲硫达嗪、tilarone、妥布霉素、三甲丙咪嗪、曲帕拉醇、曲吡那敏、丙大观霉素、齐美利定、1-氯阿米替林和4，4’-二乙基氨基乙氧基己烷雌酚的给药所引起的。在某些情况下，患者的药物诱导的磷脂质病是由胺碘酮、哌克昔林、阿奇霉素、氟西汀、丙咪嗪、氯环嗪、他莫昔芬或庆大霉素的给药所引起的。

本发明的另一方面涉及一种方法，包括给与需要的患者治疗有效量的一种第一治疗剂以及治疗有效量的第二治疗剂；其中，该第一治疗剂是本说明书所述的通式I-IX中的任何一种化合物；该第二治疗剂是一种减食欲剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗生素、抗癌剂、抗抑郁药、抗雌激素剂、抗组胺剂、抗血脂剂、抗疟药物、止恶心药、抗紧张剂、抗血栓剂、抗病毒药剂、胆固醇合成抑制剂、二氮杂卓非典型抗精神病药、组胺H1-阻滞剂、基质金属蛋白酶抑制剂、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、杀血吸虫剂、促分泌剂、选择性5羟色胺再吸收抑制剂或导致药物诱导的磷脂质病的镇定剂。在某些情况下，所述第二治疗剂是一种抗生素、抗心律失常、抗抑郁药、组胺H1-阻滞剂或导致药物诱导的磷脂质病的抗癌药。

本发明的另一方面涉及一种治疗发生药物诱导磷脂质病的哺乳动物细胞的方法，包括给与所述细胞治疗有效量的本说明书所述的通式I-IX中的任何一种化合物。在某些情况下，患者的药物诱导的磷脂质病不是由化合物U-18666A所造成的。本发明的另一方面涉及一种治疗发生药物诱导磷脂质病的哺乳动物细胞的方法，包括给与所述细胞治疗有效量的本说明书所述的通式I-IX中的任何一种化合物，其中药物诱导的磷脂质病至少部分是由ABT-770、AC-3579、金刚烷胺、氨溴索，阿米卡星、胺碘酮、阿米替林、AY-9944、阿奇霉素、苯甲酰胺、波克昔定、溴己新、氯环嗪、氯喹、对氯苯丁胺、氯丙嗪、西酞普兰、氯福雷司、氯丙咪嗪、氯氮平、复方200-15、赛克力嗪、DMP-777、红霉素、芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明、庆大霉素、羟嗪、IA-3、米帕明、伊普吲哚、LY281389、马普替林、氯苯甲嗪、米帕林、NE-10064、奈替米星、降氯环力嗪、肟替林、哌克昔林、芬特明、PNU-177864、丙嗪、异丙嗪、心得安、RMI 10.393、舍曲林、他莫昔芬、甲硫达嗪、tilarone、妥布霉素、三甲丙咪嗪、曲帕拉醇、曲吡那敏、丙大观霉素、齐美利定、1-氯阿米替林和4，4’-二乙基氨基乙氧基己烷雌酚的给药所引起的。

本发明的化合物的制备
图5和8所述化合物是可商购的。利用本领域已知的合成方法，通式I-XXXIX所表示的化合物可以由图5和8所示化合物或其他可商购的化合物制备，见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，McGraw Hill Book Company，New York，(1992，4th edition)；Carey，F.A.and Sundberg，R.J.Advanced Organic Chemistry Part BReactions and Synthesis，3rd Ed.；Plenum PressNew York，1990；and Organic Chemistry 2nd Ed.Ed.Bruice，P.Y.New JerseyPrentice Hall，1998。代表性的合成方法也在下面进行了说明。

通过在图5和8中所示的化合物中的芳香环上插入新的官能团或修饰现有的位于其上的官能团，可以制备大量的化合物。例如，典型的官能团操作包括通过在FeBr3存在时用Br2处理芳香族化合物而引入溴，通过在FeBr3存在时用酰基氯处理该芳香族化合物而引入酰基，用存在于HCl中的SnCl2处理硝基芳香族化合物而得到氨基芳香族化合物。其他官能团操作包括用Na/NH3还原芳族基团，根据反应条件而得到环烯烃或环烷基化合物。例如，由于羧酸的影响，用Na/NH3还原1-a-13将选择性地得到环己烯衍生物。见方案1。该环己烯中间体可进一步还原得到一个环己基衍生物。或者，环己烯中间体可以用一种氧化剂处理以形成一种环氧化物。该羧酸基也可在DCC存在下通过与醇例如甲醇或苯甲醇反应转变为一种酯。
方案1

如方案2所示，利用钯耦合技术可以由内酰胺衍生物中间体制备大量化合物。钯偶联反应是有优势的，因为它们经常以高产率进行并适用于各种官能团。此外，相当数量的有机硼烷是公知的并且/或者可商购。此外，大量的芳香卤化物和烯基卤化物可商购，它们可以容易地转变成用于偶合反应的有机硼烷原料。
方案2

用钯偶联反应可以制备多种三嗪化合物。如方案3所示，可商购的三嗪与芳基/杂芳基溴化物或碘化物的反应可用来制备许多衍生物，它们均可通过上述芳香官能团操作转变为其他化合物。值得注意的是，芳基/杂芳基的溴化物或碘化物的钯耦合也可以用来制备如方案4所示的各种三嗪基腙。
方案3
方案4

本发明的方法
本发明的一个方面涉及对患有特征为胆固醇细胞累积的病症的患者进行治疗的一种方法，该方法包括以下步骤
给与需要的患者有效剂量的式I-IX中任意一种化合物，其中式I表示为
其中， X是O或-N(R7)-； Y是N或-C(R8)-； R1和R2独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基； R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR9＝CR9)n-芳基或-(CR9＝CR9)n-杂芳基； R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子； R7是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R7一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； 每个R8和R9独立地代表H或烷基；并且 n是1或2； 式II表示为
其中， X是O或-N(R6)-； R1和R2独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基； R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R6是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R6一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； 式III表示为
其中， R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)； R2是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或烷基； R3的是氢、烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；并且 R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键； 每个R6和R7独立地代表H或烷基； 每个R8独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且 A1和A2独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR7＝CR7)-芳基或-(CR7＝CR7)-杂芳基； 式IV表示为
其中， A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基； R2是烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R3独立地代表H或烷基； R4是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 式V表示为
其中， X是O、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-CO2-或-N(R5)CO2-； Y是O、S或-N(R5)-； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O； R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5； 式VI表示为
其中， X是O、S或-N(R4)-； R1是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)； R2是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基； R3是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R2和R3一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子； 每个R4与R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5； 式VII表示为
其中， X是O或S； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R5； R2是H或烷基； R3是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子； R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2； R5是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R5是一个可以被任意一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；并且 每个R6独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 式VIII表示为
其中， X是O或S； R1、R3和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2和R4独立地代表H或烷基； R5是一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子； 式IX表示为
其中， X1是-OR5、-SR5或-N(R5)2； 每个X2独立地代表O、S或-N(R5)-； 每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2； R2和R4独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3是H、烷基或卤素； 每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且 n是0、1、2、3或4。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述的病症是C型尼曼-皮克二氏病。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述的病症是动脉粥样硬化。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述的病症是一种由鞘脂或鞘糖脂代谢紊乱引起的溶酶体贮积症
在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是O或-N(R7)-；Y是N；R1和R2独立地代表烷基、卤代烷基或芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R7是氢；或R1和R7一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是-N(R7)-；Y是N；R1和R2是芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R7是氢；或R1和R7一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是-N(R7)-；Y是-C(R8)-；R1和R2独立地代表烷基、杂烷基或卤代烷基；R3是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；R4是氢；R5是杂芳基；R6是H或烷基；R7是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；R8是H或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物，X是-N(R7)-；R1、R2和R5独立地代表芳基或杂芳基；并且R3、R4和R6独立地代表氢或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1、R2、A1和A2独立地代表芳基或杂芳基；R3是氢或烷基；R6是H或烷基；L是一个键。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1是-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)；R2是烷基；R3是烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键；每个R6和R7独立地代表H或烷基；每个R8独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且A1和A2独立地代表烷基或杂烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物，其中R1包含一个羧酸基团；R1是一个羧酸取代的芳基；R1是一个羧酸取代的苯基；和/或R1是一个羧酸对位取代的苯基；
在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物；A、R1和R4独立地代表芳基或杂芳基；R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基；R2是烷基或芳基；每个R3独立地代表H或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物；X是-C(O)N(R5)-或-CO2-；Y是O或S；R1、R3和R4独立地代表芳基或杂芳基；每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O；R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基、杂芳基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；R2是芳基、杂芳基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基，R2是芳基，R3是H或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是烷氧基取代的苯基，R2是二烷基氨基取代的苯基，R3是H。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基、杂芳基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；R2是-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；R3是H或烷基；R2和R3一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3是烷基、杂芳基或一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；每个R6独立地代表H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3代表

R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；每个R6独立地代表H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基；m是0、1、2、3或4；每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；R5是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；R5代表

其中n是0、1、2、3或4；每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物；
在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物；X1是-N(R5)2；每个X2独立地代表O或S；每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2；R2和R4独立地代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R3是H、烷基或卤素；每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且n是0、1、2、3或4。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是


在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是如下所述的式X-XXXIX中的任何一种化合物。

本发明的另一个方面涉及一种减少细胞中的胆固醇的量的方法，包括以下步骤
将哺乳动物的细胞暴露在式I-IX中任意之一的一种化合物中，其中式I表示为
其中， X是O或-N(R7)-； Y是N或-C(R8)-； R1和R2分别独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基； R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR9＝CR9)n-芳基或-(CR9＝CR9)n-杂芳基； R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子； R7是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R7一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； 每个R8和R9独立地代表H或烷基；并且 n是1或2； 式II表示为
其中， X是O或-N(R6)-； R1和R2独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基； R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R6是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R6一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； 式III表示为
其中， R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)； R2是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或烷基； R3是氢、烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)； R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键； 每个R6和R7独立地代表H或烷基； 每个R8独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且 A1和A2独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR7＝CR7)-芳基或-(CR7＝CR7)-杂芳基； 式IV表示为
其中， A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基； R2是烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R3独立地代表H或烷基； R4是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 式V表示为
其中， X是O、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-CO2-或-N(R5)CO2-； Y是O、S或-N(R5)-； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O； R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5； 式VI表示为
其中， X是O、S或-N(R4)-； R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)； R2是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基； R3是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R2和R3一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子； 每个R4与R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5； 式VII表示为
其中， X是O或S； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R5； R2是H或烷基； R3是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子； R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2； R5环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R5是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；并且 每个R6独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 式VIII表示为
其中， X是O或S； R1、R3和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2和R4独立地代表H或烷基； R5是一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子； 式IX表示为
其中， X1是-OR5、-SR5或-N(R5)2； 每个X2独立地代表O、S或-N(R5)-； 每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2； R2和R4分别独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3是H、烷基或卤素； 每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且 n是0、1、2、3或4。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物通过增加所述细胞中胆固醇的排出而减少所述细胞中的胆固醇的量。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物通过抑制所述细胞的胆固醇摄取而减少胆固醇的量。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物通过抑制所述细胞的胆固醇合成而减少所述细胞中的胆固醇的量。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物通过促进所述细胞的胆固醇的酯化作用而减少所述细胞中的胆固醇的量。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述细胞是人体细胞。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述细胞具有C型尼曼-皮克二氏缺陷。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是O或-N(R7)-；Y是N；R1和R2独立地代表烷基、卤代烷基或芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R7是氢；或R1和R7一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是-N(R7)-；Y是N；R1和R2是芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R7是氢；或R1和R7一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是-N(R7)-；Y是-C(R8)-；R1和R2独立地代表烷基、杂烷基或卤代烷基；R3是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；R4是氢；R5是杂芳基；R6是H或烷基；R7是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；R8是H或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物，X是-N(R7)-；R1、R2和R5独立地代表芳基或杂芳基；并且R3、R4和R6独立地代表氢或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1、R2、A1和A2独立地代表芳基或杂芳基；R3是氢或烷基；R6是H或烷基；L是一个键。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1是-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)；R2是烷基；R3是烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键；每个R6和R7独立地代表H或烷基；每个R8独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且A1和A2独立地代表烷基或杂烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述方法，其中所述化合物是具有式III的化合物，R1包括一个羧酸基团；R1是一个羧酸取代的芳基；R1是一个羧酸取代的苯基；和/或R1是一个羧酸对位取代的苯基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物；A、R1和R4独立地代表芳基或杂芳基；R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基；R2是烷基或芳基；每个R3独立地代表H或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物；X是-C(O)N(R5)-或-CO2-；Y是O或S；R1、R3和R4独立地代表芳基或杂芳基；每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O；R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基、杂芳基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；R2是芳基、杂芳基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基，R2是芳基，R3是H或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是烷氧基取代的苯基，R2是二烷基氨基取代的苯基，R3是H。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基、杂芳基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；R2是-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；R3是H或烷基；R2和R3一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3是烷基、杂芳基或一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；每个R6独立地代表H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3代表

R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；每个R6独立地代表H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基；m是0、1、2、3或4；每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；R5是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；R5代表

其中n是0、1、2、3或4；每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物；X1是-N(R5)2；每个X2独立地代表O或S；每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2；R2和R4分别独立地代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R3是H、烷基或卤素；每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且n是0、1、2、3或4。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是


在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是如下所述的式X-XXXIX中任意之一的一种化合物。

本发明的另一个方面涉及一种治疗或预防药物引起的磷脂质病的方法，包括以下步骤
给与需要的患者有效剂量的式I-IX中任意之一的一种化合物，其中式I表示为

其中， X是O或-N(R7)-； Y是N或-C(R8)-； R1和R2独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基； R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR9＝CR9)n-芳基或-(CR9＝CR9)n-杂芳基； R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子； R7是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R7一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； 每个R8和R9独立地代表H或烷基；并且 n是1或2； 式II表示为
其中， X是O或-N(R6)-； R1和R2独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基； R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R6是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R6一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； 式III表示为
其中， R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)； R2是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或烷基； R3的是氢、烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；并且 R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键； 每个R6和R7独立地代表H或烷基； 每个R8独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且 A1和A2独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR7＝CR7)-芳基或-(CR7＝CR7)-杂芳基； 式IV表示为
其中， A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基； R2是烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R3独立地代表H或烷基； R4是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 式V表示为
其中， X是O、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-CO2-或-N(R5)CO2-； Y是O、S或-N(R5)-； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O； R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5； 式VI表示为
其中， X是O、S或-N(R4)-； R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)； R2是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基； R3是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R2和R3一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子； 每个R4与R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5； 式VII表示为
其中， X是O或S； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R5； R2是H或烷基； R3是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子； R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2； R5是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R5是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；并且 每个R6独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 式VIII表示为
其中， X是O或S； R1、R3和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2和R4独立地代表H或烷基； R5是一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子； 式IX表示为
其中， X1是-OR5、-SR5或-N(R5)2； 每个X2独立地代表O、S或-N(R5)-； 每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2； R2和R4独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3是H、烷基或卤素； 每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且 n是0、1、2、3或4。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是O或-N(R7)-；Y是N；R1和R2独立地代表烷基、卤代烷基或芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R7是氢；或R1和R7一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是-N(R7)-；Y是N；R1和R2是芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R7是氢；或R1和R7一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是-N(R7)-；Y是-C(R8)-；R1和R2独立地代表烷基、杂烷基或卤代烷基；R3是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；R4是氢；R5是杂芳基；R6是H或烷基；R7是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；R8是H或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物，X是-N(R7)-；R1、R2和R5独立地代表芳基或杂芳基；并且R3、R4和R6独立地代表氢或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1、R2、A1和A2独立地代表芳基或杂芳基；R3是氢或烷基；R6是H或烷基；L是一个键。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1是-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)；R2是烷基；R3是烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键；每个R6和R7独立地代表H或烷基；每个R8独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且A1和A2独立地代表烷基或杂烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1含有一个羧酸基团；R1是一个羧酸取代的芳基；R1是一个羧酸取代的苯基；和/或R1是一个羧酸对位取代的苯基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物；A、R1和R4独立地代表芳基或杂芳基；R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基；R2是烷基或芳基；每个R3独立地代表H或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物；X是-C(O)N(R5)-或-CO2-；Y是O或S；R1、R3和R4独立地代表芳基或杂芳基；每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O；R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2；
在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基、杂芳基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；R2是芳基、杂芳基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；R3是H或烷基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基，R2是芳基，R3是H或烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是烷氧基取代的苯基，R2是二烷基氨基取代的苯基，R3是H。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基、杂芳基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；R2是-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；R3是H或烷基；R2和R3一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3是烷基、杂芳基或一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；每个R6独立地代表H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3代表

R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；每个R6独立地代表H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基；m是0、1、2、3或4；每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；R5是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；R5代表

其中n是0、1、2、3或4；每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物；X1是-N(R5)2；每个X2独立地代表O或S；每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2；R2和R4独立地代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R3是H、烷基或卤素；每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且n是0、1、2、3或4。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是


在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是如下所述的式X-XXXIX中任意之一的一种化合物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物是

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法中的任意一种，其中所述的患者是哺乳动物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法中的任意一种，其中所述的患者是灵长类动物、马科动物、犬科动物或猫科动物。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的方法中的任意一种，其中所述的患者是人类。

本发明的化合物和组合物
本发明的一个方面涉及一种式X表示的化合物
其中， X是OH或N(R5)2； 每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2； R2和R4独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，所述杂芳基具有选自N、O或S的1个杂原子； R3是H、烷基或卤素； 每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； n是0、1、2、3或4；并且 条件是当X是NH2时，R2和R4中至少之一不是芳基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述的化合物，其中所述的X是NH2并且R2是芳基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述的化合物，其中所述的X是NH2并且R4是芳基。

本发明的另一个方面涉及一种式XI表示的化合物
其中， R1和R3独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2和R4独立地代表氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R2一起形成一个3-8元环；或R3和R4一起形成一个3-8元环； R5、R6、R7和R8独立地代表氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R5、R6、R7和R8一起形成一个至少被一个选自(C2-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、-N(R9)2、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9或C(O)N(R9)2的官能团取代的芳基或杂芳基；并且 每个R9独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的化合物，其中R1和R2形成一个6元环。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的化合物，其中R3和R4形成一个6元环。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的化合物，其中R5、R6、R7和R8一起形成一个芳香环。

本发明的另一个方面涉及一种式XII表示的化合物
其中， X是O、S或-N(R4)-； R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基； R3是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R2和R3一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子； 每个R4与R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5； 或一种式XIII表示的化合物
其中， X是O、S或-N(R7)-； R4是-(C(R8)2)n-(CR8＝C(R8)2)； R5是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(CR8＝C(R8)2)； R6是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子； 每个R7和R8独立地代表H、烷基、环烷基或杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5； 或一种式XIV表示的化合物
其中， X是O、S或-N(R12)-； R9是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、-芳基-OR14、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R10是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR13＝CR13)-芳基或-(CR13＝CR13)-杂芳基； R11是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基； 每个R12与R13独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基； R14是杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XIII的化合物，其中X是S并且R4是烯丙基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XIII的化合物，其中X是S，R4是烯丙基并且R5是-(CR8＝C(R8)2)。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XIV的化合物，其中X是S并且R9是-烯丙基-OR14。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XIV的化合物，其中X是S并且R9是-烯丙基-OR14，R10是芳基，并且R11是H。

本发明的另一个方面涉及一种式XIVa表示的化合物
其中， X是O、S或-N(R12)-； R9是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、-芳基-OR14、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R10是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR13＝CR13)-芳基或-(CR13＝CR13)-杂芳基； R11是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R10和R11一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子； 每个R12与R13独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基； n是1、2、3、4或5。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XIVa的化合物，其中X是S并且R9是芳基。

本发明的另一个方面涉及一种式XV表示的化合物
其中， A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基； R2是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R3独立地代表H或烷基；并且 R4是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 或一种式XVI表示的化合物
其中， A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R5是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR7＝CR7)-芳基或-(CR7＝CR7)-杂芳基； R6是烷基或芳基； 每个R7独立地代表H或烷基；并且 R8是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 或一种式XVII表示的化合物
其中， A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R9是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR11＝CR11)-芳基或-(CR11＝CR11)-杂芳基； R10是烷基或芳基； 每个R11独立地代表H或烷基；并且 R12是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XVI的化合物，其中A是杂芳基并且R6是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XVI的化合物，其中A是杂芳基，R6是烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XVII的化合物，其中A是杂芳基，R9是芳基，并且R10是烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XVII的化合物，其中A是杂芳基，R9是芳基，并且R10是芳基。

本发明的另一个方面涉及一种式XVIII表示的化合物
其中， R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基； R2是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或烷基； R3的是氢、烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)； R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键； 每个R6和R7独立地代表H或烷基； 每个R8独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且 A1和A2独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR7＝CR7)-芳基或-(CR7＝CR7)-杂芳基； 或一种式XIX表示的化合物
其中， R9是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R15)2)n-(CR15＝C(R15)2)； R10是芳基； R11是氢、烷基、-CO2R16或-C(O)N(R15)(R16)； R12与R13独立地代表H或烷基；或R12与R13一起形成一个键； 每个R14和R15独立地代表H或烷基； 每个R16独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； L是一个键、-C(R15)2-或-(CR15＝CR15)-； A3代表一个二价的环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR15＝CR15)-芳基-或-(CR15＝CR15)-杂芳基-；并且 A4代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR15＝CR15)-芳基或-(CR15＝CR15)-杂芳基； 或一种式XX表示的化合物
其中， R17是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R23)2)n-(CR23＝C(R23)2)； R18是芳基； R19是氢、烷基、-CO2R24或-C(O)N(R23)(R24)； R20与R21独立地代表H或烷基；或R20与R21一起形成一个键； 每个R22和R23独立地代表H或烷基； 每个R24独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； L是一个键、-C(R23)2-或-(CR23＝CR23)-； A5代表一个二价的环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR23＝CR23)-芳基-或-(CR23＝CR23)-杂芳基-；并且 A6代表环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR23＝CR23)-芳基或-(CR23＝CR23)-杂芳基； 或一种式XXI表示的化合物
其中， R25是-(C(R31)2)n-(CR31＝C(R31)2)； R26是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R27是氢、烷基、-CO2R32或-C(O)N(R31)(R32)； R28与R29独立地代表H或烷基；或R28与R29一起形成一个键； 每个R30和R31独立地代表H或烷基； 每个R32独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基； L是一个键、-C(R31)2-或-(CR31＝CR31)-；并且 A7和A8独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR31＝CR31)-芳基或-(CR31＝CR31)-杂芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XVIII的化合物，其中R1是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XVIII的化合物，其中R1是芳基，并且R4和R5一起形成一个键。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XVIII的化合物，其中R1是芳基，R4和R5一起形成一个键，L是一个键，并且A1是杂芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XVIII的化合物，其中R1是芳基，R4和R5一起形成一个键，L是一个键，A1是杂芳基，并且A2是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XVIII的化合物，其中R1包含一个羧酸基团；R1是一个羧酸取代的芳基；R1是一个羧酸取代的苯基；和/或R1是一个羧酸对位取代的苯基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XX的化合物，其中R17包含一个羧酸基团；R17是一个羧酸取代的芳基；R17是一个羧酸取代的苯基；和/或R17是一个羧酸对位取代的苯基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXI的化合物，其中R25是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXI的化合物，其中R25是芳基，并且R27是-CO2R32。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXI的化合物，其中R25是芳基，R27是-CO2R32，并且A7是杂芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXI的化合物，其中R25是芳基，R27是-CO2R32，A7是杂芳基并且A8是芳基。

本发明的另一个方面涉及一种式XXII表示的化合物
其中， X是O、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-CO2-或-N(R5)CO2-； Y是O、S或-N(R5)-； R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O； R3独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5； 或一种式XXIII表示的化合物
其中， X是O、-N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-、-OC(O)-，-CO2-或-N(R10)CO2-； Y是O、S或-N(R10)-； R6是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R7独立地代表H或烷基，或2个R7一起形成＝O； R8是芳基； R9代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R10独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5； 或一种式XXIV表示的化合物
其中， X是O、-N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)-、-OC(O)-、-CO2-或-N(R15)CO2-； Y是O、S或-N(R15)-； R11是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R12独立地代表H或烷基，或2个R7一起形成＝O； R13是芳基； R14代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 每个R15独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且 n是1、2、3、4或5。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXII的化合物，其中R4是芳基，X是NH，并且R1是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXIII的化合物，其中R4是芳基，X是NH，并且R6是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXIV的化合物，其中R13是芳基，R14是芳基，并且X是NH。

本发明的另一个方面涉及一种式XXV表示的化合物
其中， X是O或S； R1是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R5； R2是H或烷基； R3是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子； R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2； R5是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R5是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；并且 每个R6独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 或一种式XXVI表示的化合物
其中， X是O或S； R7是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R11； R8是H或烷基； R9是芳基； R10是H、烷基或-C(O)N(R12)2； R11是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R11是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR12、-N(R12)2、-CO2R12、C(O)N(R12)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；并且 每个R12独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 或一种式XXVII表示的化合物
其中， X是O或S； R13是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R17； R14是H或烷基； R15是芳基； R16是H、烷基、-CO2R18或-C(O)N(R18)2； R17是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且 每个R18独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 或一种式XXVIII表示的化合物
其中， X是O或S； R19是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R23； R20是H或烷基； R21是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子； R22是烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2； R23是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R23是一个可以被一个或多个烷基、卤素、-OR18、-N(R18)2、-CO2R18、C(O)N(R18)2、氰基或硝基任选取代的芳基基团；并且 每个R18独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXV的化合物，其中X是S，R1是-C(O)R5，R2是H，并且R4是-CO2R6。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXVI的化合物，其中X是S，R7是-C(O)R11，并且R8是H。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXVII的化合物，其中X是S，R13是-C(O)R17，R14是H，并且R16是-CO2R18。

本发明的另一个方面涉及一种式XXIX表示的化合物
其中， X是O； Y是C(R8)-； R1和R2独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基； R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR9＝CR9)n-芳基或-(CR9＝CR9)n-杂芳基； R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子； 每个R8和R9独立地代表H或烷基；并且 n是1或2； 或一种式XXX表示的化合物
其中 X是-N(R16)-； Y是-C(R17)-； R10和R11分别独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R12是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R11和R12一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； R13是H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基； R14是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR18＝CR18)n-芳基或-(CR18＝CR18)n-杂芳基； R15是H或烷基；或R14和R15一起形成一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子； R16是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R10和R16一起形成一个可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的3-8元环； 每个R17和R18独立地代表H或烷基；并且 n是1或2。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXX的化合物，其中R16、R10、R11和R12是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXX的化合物，其中R16、R10、R11和R12是芳基，并且R13是H。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXX的化合物，其中R16、R10、R11和R12是芳基，R13是H，并且R14是烷基。

本发明的另一个方面涉及一种式XXXI表示的化合物
其中， R1和R3独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2和R4独立地代表氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R2一起形成一个3-8元环；或R3和R4一起形成一个3-8元环；并且 每个R5独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 或一种式XXXII表示的化合物
其中， R6和R8分别独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R7和R9分别独立地代表氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R6和R7一起形成一个3-8元环；或R8和R9一起形成一个3-8元环；并且 每个R10独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXI的化合物，其中R1和R2一起形成一个7元环，并且R3和R4一起形成一个7元环。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXI的化合物，其中R1和R2一起形成一个7元环，R3和R4一起形成一个7元环，并且R5是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXII的化合物，其中R1和R2一起形成一个7元环，R3和R4一起形成一个7元环，并且R5是烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXI的化合物，其中R1和R3是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXI的化合物，其中R1、R3和R5是芳基。

本发明的另一个方面涉及一种式XXXIII表示的化合物
其中， X是O； R1、R3和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2和R4独立地代表H或烷基； R5是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子； 或一种式XXXIV表示的化合物
其中， X是S； R6代表环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R8和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R7和R9独立地代表H或烷基； R10是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子； 或一种式XXXV表示的化合物

其中， X是S； R11和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R13代表环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R12和R14独立地代表H或烷基； R15是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子； 或一种式XXXVI表示的化合物
其中， X是S； R16和R18独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； A代表环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R17和R19独立地代表H或烷基； R20是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXIV的化合物，其中X是O；A是芳基，R10是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子，并且R8是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXV的化合物，其中X是S；A是芳基，R15是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子，并且R11是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXVI的化合物，其中X是S；R20是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子，R18是芳基，并且R16是芳基。

本发明的另一个方面涉及一种式XXXVII表示的化合物
其中， R1、R2和R3独立地代表H、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； A独立地代表一个可被一个或多个卤素、烷基、硝基、氨基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、环烯基或杂环烯基任选取代的单环或双环的芳基或杂芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的化合物，其中R1、R2和R3是H。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的化合物，其中R1、R2和R3是H，并且A是一个由氨基取代的芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的化合物，其中R1、R2和R3是H，并且A是一个由硝基取代的芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的化合物，其中R1、R2和R3是H，并且A是一个由卤素取代的芳基。

本发明的另一个方面涉及一种式XXXVIII表示的化合物
其中， R1独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2和R3独立地代表氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且 每个R4独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基； 或一种式XXXIX表示的化合物
其中， R5独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R6和R7独立地代表氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且 每个R8独立地代表H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXVIII的化合物，其中R1是卤代烷基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXVIII的化合物，其中R1是卤代烷基，并且R2和R3是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXVIII的化合物，其中R1是卤代烷基，R2和R3是芳基，并且至少一个R4是氢。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXIX的化合物，其中R6和R7是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXIX的化合物，其中R6和R7是芳基，并且至少一个R8是芳基。

在某些实施方式中，本发明涉及前述的式XXXIX的化合物，其中R6和R7是芳基，一个R8是芳基，一个R8是氢。

本发明的另一个方面涉及一种药用组合物，该组合物含有一种药学上可接受的赋形剂和通式X-XXXIX中任意之一的一种化合物，其中通式X-XXXIX如上所述。

定义
为方便起见，说明书、实施例以及所附的权利要求书中所使用的一些术语收集于此处。

术语“ACAT”是指酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶。

术语“CHO”是指中国仓鼠卵巢。

术语“DMSO”是指二甲亚砜；
术语“FBS”是指胎牛血清。

术语“GC”，指的气相色谱分析。

术语“HEPES”是指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸。

术语“LBPA”是指溶-二磷脂酸(lyso-bis phosphatidic acid)。

术语“LDL”指的低密度脂蛋白。

术语“LSO”是指溶酶体贮藏细胞器。

术语“NPC”是指C型尼曼-皮克二氏病。

术语“PBS”是指磷酸盐缓冲液。

术语“PFA”是指多聚甲醛。

术语“杂原子”是本领域所公知的，指一个碳或氢原子以外的其他的任何元素的原子。用作说明的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。

术语“烷基”是本领域所公知的，包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷(脂环)基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施例中，直链或支链烷基主链上有约30个或更少的碳原子(例如，C1-C30的直链，C3-C30的支链)，或者约20个或更少。同样，环烷基在其环形结构中有大约3-10个碳原子，或者在环形结构中有约5、6或7个碳原子。

除非对碳原子数另有说明，“低级烷基”是指一种如上定义的烷基，但其主链结构中具有1至约10个碳原子，或者1至约6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”也有类似的链长。

术语“杂烷基”是本领域公知的，包括链中至少含有一个杂原子的饱和脂族基团，包括链中至少含有一个杂原子的直链烷基，链中至少含有一个杂原子的支链烷基，环中含有至少一个杂原子的环烷(脂环)基，环中至少含有一个杂原子的烷基取代的环烷基，和链中至少含有一个杂原子的环烷基取代的烷基。术语“杂环烷基”是指一种环中含有至少一个杂原子的环烷(脂环)基。

术语“烯基”和“炔基”是本领域公知的，是指具有与上文所述的烷基类似的长度的不饱和脂族基团，但分别至少包含一个双键或三键。术语“烯基”和“炔基”包括未取代的不饱和脂族基团，以及含有一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羰基和羧基的取代基的不饱和脂组基团。

术语“环烯基”是指一种至少有一个双键的脂环基。术语“环烯基”包括未取代的不饱和脂环基，也包括含有一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羰基和羧基的取代基的不饱和脂环基。

术语“杂环烯基”是指一种含有至少一个双键和至少一个选自N、O和S的杂原子的脂环基。术语“杂环烯基”包括未取代的不饱和脂环基，以及含有一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羰基或羧基的取代基的不饱和脂环基。

术语“芳基”是本领域公知的，指5、6和7元单环芳基，其环结构由碳原子构成，例如苯、萘、蒽、芘等等。芳香环可被取代基在一个或多个环位点所取代。代表取代基包括卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳环部分(moiety)、-CF3、-CN等等。术语“芳基”还包括有两个或两个以上环的多环体系，其中两个或两个以上的碳原子是两个毗邻的环(这些环是“稠环”)所共有，其中至少有一个环是芳香环，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环。

术语“杂芳基”是本领域公知的，指环中有1到4个杂原子的5、6和7元单环芳基，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑类、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等等。那些环结构中有杂原子的芳基也可称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。芳香环可以被如上所述的取代基在一个或多个环位点所取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳环部分、-CF3、-CN等等。术语“杂芳基”还包括有两个或两个以上环的多环体系，其中两个或两个以上的碳原子是两个毗邻的环(这些环是“稠环”)所共有的，其中至少有一个环是杂芳环，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环。

术语邻、间、对是本领域公知的，分别指1，2-，1，3-和1，4-二取代苯。例如，1，2-二甲苯和邻二甲苯是同义词。

术语“芳烷基”是本领域公知的，指一种芳基取代的烷基。

术语“杂芳烷基”是本领域公知的，指一种杂芳基取代的烷基。

术语“杂环”或“杂环基”是本领域公知的，指3到约10元环结构，或者3到约7元环，其环结构含有1到4个杂原子。杂环也可以是多环的。杂环基包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、夹氧杂蒽、吩噻噁、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、二氮杂萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、喹唑啉、蝶啶、咔唑、菲啶、吖啶、嘧啶、二氮菲、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩吡嗪、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、恶唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺如氮杂环丁酮和吡咯酮、磺内酰胺、磺内酯等等。杂环可被如上所述的取代基在一个或多个环位点取代，所述取代基如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂环芳香部分、-CF3、-CN等等。

术语“多环”或“多环基”是本领域公知的，指两个或两个以上的环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或两个以上的碳原子为两个毗邻的环所公用，例如，这些环是“稠环”。通过非毗邻的原子相连的环被称为“桥”环。多环的每个环可被如上文所述的取代基取代，所述取代基如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂环芳香部分、-CF3、-CN等等。

术语“碳环”是本领域公知的，指一种芳香环或非芳香环，其中环中的每个原子均为碳。

术语“硝基”是本领域公知的，指-NO2；术语“卤素”是本领域公知的，指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是本领域公知的，指-SH；术语“羟基”是指-OH。术语“磺酰基”是本领域公知的，指-SO2-。“卤化物”指卤素的相应阴离子，并且“类卤化物”具有在Cotton和Wilkinson编的“Advanced Inorganic Chemistry”的560页给出了定义。

术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，指未取代的和取代的胺，例如可由以下通式表示的部分
其中，R50、R51和R52各自独立地代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51与其连接的N原子一起形成一个杂环，该杂环的环结构中具有4到8个原子；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或一个从1到8的整数。在某些实施方式中，R50或R51中只有一个可以是羰基，例如，R50、R51和氮一起不构成酰亚胺。在其他的实施方式中，R50和R51(可选地，以及R52)各自独立代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。因此，术语“烷基胺”包括如上所定义的氨基，该氨基上带有一个被取代的或未取代的烷基，即R50和R51中至少有一个是烷基。

术语“酰胺基”是本领域公知的，指的是一个可由以下通式表示的部分
其中，R50如以上所定义，R54代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如以上所定义。

术语“酰胺基”在本领域指的是氨基取代的羰基，包括一个可以由以下通式表示的部分
其中，R50和R51如以上所定义。本发明中酰胺的某些实施方式不包括可能不稳定的酰亚胺。

术语“烷硫基”是指有一个硫基的如上所定义的烷基。在某些实施方式中，“烷硫基”部分代表-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61中之一，其中m和R61如以上所定义。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙基硫等等。

术语“羧基”是本领域公知的，包括例如可由以下通式表示的部分
其中，X50是一个键，或代表一个氧或硫，R55和R56代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或一种药学上可接受的盐，R56代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上所定义。当X50是氧并且R55或R56不是氢，则该通式代表“酯”。当X50是氧，并且R55为如上述所定义，则该部分在此指羧基，尤其是当R55是氢时，该通式代表“羧酸”。当X50是氧，并且R56是氢，该通式代表“甲酸”。一般来说，当上述通式的氧原子被硫所取代时，该通式代表“硫代羰基”。当X50是硫并且R55或R56不是氢时，该通式代表“硫酯”，而X50是硫并且R55是氢时，该通式代表“硫代羧酸”。当X50是硫并且R56是氢时，该通式代表“硫代甲酸”。另一方面，当X50是一个键，并且R55不是氢时，上述通式代表“酮基”。当X50是一个键，并且R55是氢时，上述通式代表“醛基”。

术语“烷氧基”是本领域公知的并且指的是一种其上附有一个氧基的上述烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由一个氧共价相连的两个碳氢化合物。相应的，能够使烷基成为醚的烷基取代基是或相似于烷氧基，例如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61中之一所代表，其中m和R61如上文所述。

术语“磺酸盐”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分
其中R57是一个电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。

术语“硫酸酯”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分
其中R57如上述所定义。

术语“磺酰胺”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分
其中R50和R56如上述所定义。

术语“氨磺酰基”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分
其中R50和R51如上述所定义。

术语“磺酰”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分
其中R58是下列之一氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

术语“亚砜基(sulfoxido)”是本领域公知的，指可由以下通式代表的部分
其中R58如上述所定义。

术语“磷酰基”是本领域公知的，可由以下通式表示
其中Q50代表S或O，并且R59代表氢、低级烷基或芳基。当用于取代例如一个烷基时，磷酰烷基中的磷酰基可由以下通式代表
其中Q50和R59各自独立地如上述定义，并且Q51代表O、S或N。当Q50是S时，磷酰基部分是“硫代磷酸酯”。

术语“亚磷酰胺”是本领域公知的，可由以下通式表示
其中Q51、R50、R51和R59如上述所定义。

术语“胺基磷酸酯(phosphonamidite)”是本领域公知的，可由以下通式表示
其中Q51、R50、R51和R59如上述所定义，并且R60代表低级烷基或芳基。

类似的取代可用于烯基和炔基来产生例如氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚胺基烯基、亚胺基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基。

每个表达的定义，如烷基、m、n等等，当它在任何结构中出现过一次以上时，独立于它在相同结构中的其他地方的定义。

术语“硒烷基”是本领域所公知，是指一种硒基取代的烷基。烷基上被取代的类似的“硒醚”是选自-硒-烷基、-硒-烯基、-硒-炔基、硒-(CH2)m-R61之一，m和R61如上述所定义。

术语triflyl、tosyl、mesyl、nonaflyl是本领域公知的并且分别是指三氟甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、甲烷磺酰基、全氟丁基磺酰基。术语triflate、tosylate、mesylate、nonaflate是本领域公知的并且分别指三氟甲烷磺酰酯、对甲苯磺酰酯、甲烷磺酰酯、全氟丁基磺酰酯官能团以及含有所述基团的分子。

缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和MS独立地代表甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺酰基、全氟丁基磺酰基、对甲苯磺酰基和甲烷磺酰基。本领域内具有普通技能有机化学工作者使用的一个更广泛的缩写名单出现在有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)的每一卷的第一期；这份名单通常出现在一个标题为缩略语标准名单的表格中。

本发明中的组分中含有的某些化合物可能存在特别是几何或立体异构的形式。此外，本发明中聚合物也可能是光学活性的。本发明考虑了所有这些化合物，其中包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体，它们的外消旋混合物，及其组合，这都属于发明的范围。另外的不对称碳原子可以存在于取代基中，如烷基中。所有这些异构体以及它们的混合物都包括在本发明中。

例如，如果需要一种特定对映体形式的本发明化合物，它可以通过不对称合成或用手性助剂衍化来制备，其中所产生的对映混合物被分离，并且辅助基团被断开以提供纯的需要的对映体。或者，在分子中包含碱性官能团如氨基，或酸性官能团如羧基的情况下，对映体的盐可通过具有适当的旋光性的酸或碱来形成，然后通过本领域公知的分步结晶和色谱手段来分辨这一对映体，随后回收纯的对映体。

应当理解的是“取代”或“用......取代”包含这样的隐含条件这种取代符合被取代原子和取代基的准许的化合价，并且取代结果是一个稳定的化合物，例如它不会自发地进行转化，例如重排、环化、消除或其他反应。

术语“取代的”也包括有机化合物的所有允许的取代基。在一个广泛的方面，允许的取代基包括非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳香和非芳香的机化合物取代基。示例性取代物包括例如本文以上所述的取代基。对适当的有机化合物而言，所容许的取代基可能有一个或多个并且可以相同或不同。对于本发明的目的，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或本文所述的任何容许的有机化合物取代基来满足杂原子的价态。本发明不希望以任何方式受限于有机化合物所允许的取代基。

本文使用的短语“保护基团”表示临时的取代基，它保护潜在的反应官能团不发生不希望的化学转化。这些保护基团的例子包括羧酸的酯类，醇类的甲硅烷酯，醛和酮的缩醛和缩酮。保护基团化学的领域已有综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis，2nd ed.；WileyNew York，1991)。本发明化合物的受保护的形式包括在本发明的范围内。

对于本发明的目的，化学元素的确定是按照元素周期表，CAS版本，物理和化学手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第67版，1986-87，内封面。

药物组合物
在另一个方面，本发明提供了药学上可以接受的组合物，其中包含如上文所述的治疗有效量的一种或一种以上的化合物，与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂进行配制。如以下详细说明，本发明的药学上可接受的组合物可以为给药而特别配制的固体或液体形式，包括适于以下方式的形式(1)口服给药，例如，灌注(水性或非水溶液或悬浮液)、片剂，例如针对于口腔的、舌下的和全身吸收的，大丸药、粉剂、颗粒、适用于舌的膏剂；(2)非经肠给药，例如经皮下、肌肉、静脉或硬膜外腔注射，以例如一种无菌溶液或悬浮液或缓释制剂形式；(3)局部施用给药，例如以霜剂、软膏或施用于皮肤的控释药贴或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内给药，例如以栓剂、药膏或泡沫的形式；(5)舌下给药；(6)眼睛内给药；(7)经皮给药；或(8)鼻腔给药。

用于此处的短语“治疗有效量”表示的是一种化合物、材料或含有本发明的化合物的组合物的量，这一量在一个合理的受益/风险比率下对于动物的至少一个细胞亚群可生产理想的疗效，适用于任何医学治疗。

此处采用的短语“药学上可接受的”是指化合物、新材料、成分和/或剂型在合理的医疗判断范围内，适合与人类和动物的组织接触，没有过度的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，有一个合理的受益/风险比率。

用于此处的短语“药学上可接受的载体”是指一种药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造辅助物(例如润滑剂、滑石粉镁、硬脂酸钙或锌或硬脂酸)，或溶剂封装材料，用于将目标化合物从一个器官或身体部分携带或运送到另一个器官或身体部分。每种载体必须在某种意义上与组合物中的其他成分的相容性是“可以接受的”，并且对患者无害。一些可作为药学上可接受的载体的材料的例子包括(1)糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)辅料，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原的水；(17)生理盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)pH值缓冲液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；及(22)其他用于药物配方的无毒性的相容的基质。

如上文所述，本发明化合物的某些实施例可以含有一个碱性官能团，如氨基或烷氨基，因此，能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”，在这方面是指本发明化合物的相对无毒性的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在给药载体和剂型的制造过程中原位形成，或由本发明的一种游离碱形式的纯化合物与合适的有机或无机酸单独反应，并且分离该盐从而在后续的纯化过程中形成。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸酯、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐等等。(例如见Berge et al.(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.661-19)。

主题化合物的药学上可接受的盐类包括常规的无毒盐或这些化合物的季铵盐，如来自无毒性的有机或无机酸。例如，这些常规无毒盐类包括来自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等的盐类，以及来自有机酸的如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-邻乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸(isothionic)等等的盐类。

在其他情况下，本发明的化合物可包含一个或多个的酸性官能团，从而能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这方面是指本发明化合物的相对无毒性的无机和有机碱加成盐。这些盐可以在给药载体和剂型的制造过程中原位形成，或由本发明的游离酸形式的纯化合物和合适的碱单独反应形成，所述碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，氨，或药学上可接受的有机的伯、仲或叔胺。代表性的碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁、铝盐等等。可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(例如见上述的Berge et al.的文章)。

润湿剂、乳化剂和润滑油，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和香料剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于本发明的组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的例子包括(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、二丁基羟基茴香醚(BHA)、二叔丁对甲酚(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-维生素E等等；(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本发明的制剂包括那些适合口腔、鼻腔、局部(包括口腔及舌下)、直肠、阴道和/或非经肠给药的制剂。该制剂可方便地以单位剂型呈现，并可以药学领域公知的任何方法制备。可以与载体材料结合以产生单一的剂型的活性成分的量将取决于被治疗的主体以及具体的给药方式。可以和载体材料结合产生单一剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物量。通常，在100％中，这个量的范围将从约0.1％到约99％的活性成分，优选从约5％到约70％，最优选从约10％到约30％。

在某些实施例中，本发明的制剂含有选自环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂如胆汁酸、高分子载体如聚酯和聚酸酐的一种赋形剂；以及本发明的一种化合物。在某些实施例中，上述的制剂使本发明的化合物具有经口的生物有效性。

制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的一种化合物和载体以及任选的一种或多种附属成分结合。一般来说，制剂是通过将本发明化合物和液体载体或细碎的固体载体或两者均一地、密切地结合，然后如有必要进行产品成型而制得的。

适合于口服给药的本发明制剂可以是以胶囊、扁胶囊、丸剂、片剂、含片(使用香味基材，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉末、颗粒，或作为一种溶液或一种水性或非水性的悬浮液，或作为一种水包油或油包水型液体乳胶，或作为一种丹药或糖浆，或作为一种锭剂(使用惰性基材，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为口洗剂等形式，每一种都含有一种预定量的本发明化合物作为有效成分。本发明的化合物也可以大丸剂、药糖剂或泥膏剂形式给药。

在本发明的用于经口给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉末、颗粒、trouches等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或以下任何一种(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘结剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)稀释剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、钠碳酸盐；(5)固化延缓剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵盐化合物及表面活性剂，如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)润湿剂，例如十六烷基醇、单硬脂酸甘油酯、非离子表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙烯乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；及(11)控制释放剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮或乙基纤维素。至于胶囊、片剂和丸剂，药品组合物可能还包括缓冲剂。一种类似类型的固体组合物也可被填充在软、硬壳胶囊中，使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙烯乙二醇等赋形剂。

片剂可通过压制或模压制备，任选使用一种或多种附属成分。压片可以用粘结剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模压片可在一个合适的机器上将经惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物而模压而制备。

本发明药物组合物的片剂和其他固体剂型，如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒，可以任选和糖衣和外壳一起压刻或制备，例如肠衣和制药领域所熟知的其他糖衣。它们也可配制成能够缓慢或控制释放其中的活性成分，这是通过使用例如比例变化的羟丙基甲基纤维素以提供理想的释放曲线，使用其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以被制成快速释放，例如冷冻干燥。它们可以被灭菌，例如通过一个过滤细菌的过滤器，或通过在即将使用时加入可溶于无菌水中的、灭菌固体组合物形式的灭菌剂或其他无菌可注射介质。这些组合物也可任选含有避光剂，并且可以仅仅或优选以一种延迟的方式在胃肠道的某一部分释放活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括高分子物质和蜡。活性成分也可以是微囊形式，如果合适具有一种或多种上述辅料。

本发明的化合物经口给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁烯乙二醇、油(特别是棉籽、花生、玉米胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油，四氢糠醇、聚乙烯乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。

除了惰性稀释剂，经口组合物还可以含有佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味料、色素、防腐剂、香料和防腐剂。

悬浮液中除了活性成分，还可含有悬浮剂，例如乙氧基异硬脂醇、山梨醇和聚氧乙烯、脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminium metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶，及其混合物。

本发明的用于直肠或阴道的药物组合物制剂可以是一种栓剂，它可通过将本发明的一种或多种化合物与一种或多种适合的非刺激性辅料或载体混合而制备，所述辅料或载体例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸，并且在室温下是固体但在体温下是液体，因此可以在直肠或阴道腔熔融而释放活性化合物。

适合阴道给药的本发明制剂还包括含有本领域已知为合适的载体的阴道栓剂、棉塞、乳剂、凝胶剂、膏剂、泡沫或喷雾制剂。

本发明化合物的用于局部或透皮给药的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、膏剂、乳剂、洗剂、凝胶、溶液、补片和鼻吸剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，而且使用任何可能需要的防腐剂、缓冲液或推进剂。

除了本发明的活性化合物，软膏、膏剂、乳剂和凝胶可以包含辅料，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚丙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。

除了本发明的活性化合物，粉末和喷雾剂可以包含辅料，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、钙硅酸盐和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外包含常用的推进剂，如氯氟烃和挥发性非取代碳氢化合物，如丁烷和丙烷。

透皮贴剂具有向人体提供控制释放的本发明化合物的额外优势。这种剂型可以通过将该化合物溶解或分散到适当的介质中制备。吸收促进剂也可以被用来增加化合物穿过皮肤的通量。该通量或者是通过提供一种速率控制膜来控制，或者是通过将化合物分散到聚合物基体或凝胶中来控制。

眼用制剂，眼药膏、粉末、溶液等等，也在本发明考虑的范围内。

适合非经肠给药的本发明药物组合物包括本发明的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮体或乳液，或可在使用前被复原成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末，它可以含有糖、醇类、抗氧化剂、缓冲剂、硫双二氯酚、能够使制剂与预期的受体的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。

可用于本发明的药物组合物的合适的水和非水载体的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油如橄榄油，和可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性能够得以维持，例如通过使用包衣材料如卵磷脂，通过维持分散体情况下所需的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂。

这些组合物也可以含有辅料，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物对主题化合物的作用可以通过采用各种抗细菌和抗真菌剂而得以确保，例如，氨甲酸苄苯酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。在该组合物中使用等渗剂是可取的，如糖、氯化钠等等。此外，延长可注射药物形式的吸收可以通过采用能延缓吸收的药剂来实现，如单硬脂酸铅和明胶。

在某些情况下，为了延长药物的作用，减缓皮下或肌肉注射药物的吸收是可取的。这可以通过使用具有弱的水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收率取决于其溶出率，从而可能取决于晶体的大小和结晶形式。或者，一种非肠道给药的药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或分散在油性载体中实现。

可注射的储存形式是通过由主题化合物在生物降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成微胶囊基质来制备。根据药物对聚合物的比例，以及采用的具体聚合物的性质，药物释放率是可以控制的。其他的可生物降解的聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酸酐。可注射的储存形式液可通过将药物包裹到脂质体或微乳液中来实现，它们与人体组织是相容的。

当本发明的化合物是作为药物制剂来向人类和动物给药时，它们可以其本身给药，或以一种药物组合物的形式给药，其中含有例如0.1％至99％(更优选10％至30％)的活性成分以及药学上可接受的载体。

本发明的制剂可以经口、注射、局部或经直肠给予。当然它们以与每种给药途径适合的形式给药。例如，它们以药片或胶囊的形式注射、吸入，以洗眼液、软膏、栓剂的形式注射、灌注或吸入；洗剂或软膏的形式局部给药；以栓剂形式直肠给药。优选口腔给药。

此处使用的“非经肠给药”是指区别于其他的肠内和局部给药的给药方式，通常是通过注射，包括但不限于静脉、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、气管内、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下腔、椎管内和胸骨内注射和输液。

此处使用的“全身给药”和“周边给药”是指化合物、药物或其他物质的非直接进入中枢神经系统的给药方式，因此它进入患者的身体，并且发生代谢及其他类似的过程，例如皮下给药。

这些用于治疗的化合物可通过任何合适的给药路线向人类和其他动物给药，包括经口腔、经鼻腔例如通过喷雾、经直肠、经阴道、注射、池内和局部，例如由粉末、膏剂或滴剂，包括眼颊和舌下。

不论选择的给药路线如何，可以合适的水合形式使用的本发明化合物和/或本发明药物组合物通过本领域技术人员公知的常规方法制备成药学上可接受的剂型。

本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得这样一种活性成分量它对于具体患者能够获得预期的治疗反应、组合物和给药方式，并且对患者无毒性。

选择的剂量水平将取决于多种因素，包括本发明采用的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，采用的特定化合物的排泄或代谢速率，吸收的速度和程度，治疗的周期，与采用的特定化合物结合使用的其他药物、化合物和/或材料，被治疗患者的年龄、性别、体重、病症、总体健康状况和之前的用药史，以及医学领域公知的类似因素。

本领域内有普通技能的医生或兽医在可容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医生或兽医开始可以开出比达到预期治疗效果低的剂量的含有本发明化合物的药物组合物，并逐渐增加剂量，直至达到预期效果。

一般来说，本发明化合物的合适的每日剂量将是这种化合物获得治疗效果的最低有效剂量。这样一个有效剂量一般取决于上文所述的因素。一般来说，用于人的口腔、静脉注射、脑室内及皮下使用的本发明化合物的剂量，在用于镇痛作用时，范围将从约0.0001至约100毫克每公斤体重每天。

如果需要，活性化合物的有效每日剂量可分成2、3、4、5、6或6以上的分剂量，任选以单位剂量的形式在全天内以适当的时间间隔分别给药，优选的给药方式是每天给药一次。

虽然本发明的化合物可以单独给药，但优选将该这种化合物以药物制剂(组合物)的形式给药。

与其它药物类似，本发明的化合物可配制成任何方便用于人类或兽医给药的形式。

在另一方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，其中包括治疗有效量的一种或多种如上文所述的主题化合物，以及一起配制的一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂。如下面的详细说明，本发明的药物组合物可以特别为固体或液体形式的给药而制备，包括适用于下列给药形式(1)口服给药，例如饮剂(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂、大丸药、粉剂、颗粒剂、适用于舌的膏剂；(2)非经肠给药，例如经皮下、肌肉、静脉或硬膜外腔注射，例如以无菌溶液或悬浮液的形式；(3)局部施用，例如施用于皮肤、肺或粘膜的霜剂、软膏或喷雾剂；或(4)阴道内或直肠内给药，例如以栓剂、膏剂或泡沫形式；(5)舌下或口腔给药；(6)眼内给药；(7)经皮给药；或(8)鼻腔给药。

术语“治疗”旨在还包含预防、治疗及治愈。

接受这种治疗的患者是任何需要的动物，包括灵长类动物，特别是人类和其他哺乳动物，如马，牛，猪和绵羊；和一般的家禽及宠物。

本发明的化合物可以以其本身或与药学上可接受的载体混合给药，也可以结合抗菌药物给药，如青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类和糖肽类。因此，联合治疗包括在这种活性化合物第一次给药的药效还没有完全消失时就进行后续给药这样一种连续的、同时的和分开的给药。

本发明的活性化合物添加到动物饲料中优选这样实现制备一种含有有效量的活性化合物的合适的饲料预混料，并将这种预混料混入到完全饲料中。

或者，一种含有的活性成分的半成品浓缩物或饲料添加剂可以混入饲料中。这种预混料和完全饲料的制备和给药方式在参考书中有说明(如″Applied Animal Nutrition″，W.H.Freedman and CO.，SanFrancisco，U.S.A.，1969 or″Livestock Feeds and Feeding″O and Bbooks，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977)。

胶束
最近，制药业引入了微乳液技术以提高一些亲脂性(水不溶性)药剂的生物利用度。例子包括Trimetrine(Dordunoo，S.K.，et al.，Drug Development and Industrial Pharmacy，17(12)，1685-1713，1991and REV 5901(Sheen，P.C.，et al.，J Pharm Sci 80(7)，712-714，1991)。除其他事项外，微乳剂通过优先直接吸收到淋巴系统而非循环系统提供了增强的生物利用度，从而绕过肝脏，并防止该化合物在肝胆循环中被破坏。

在本发明的一方面，制剂含有本发明的一种化合物和至少一种双亲载体形成的胶束，其中该胶束具有一个小于约100nm的平均直径。更优选的是提供的胶束具有一个小于约50nm的平均直径，最优选的是提供的胶束具有一个小于约30nm的平均直径，或甚至小于约20nm。

虽然考虑到所有合适的双亲载体，但是目前优选的载体一般还是通常那些公认无毒(GRAS)的，它们能够增溶本发明的化合物并且在后期与一种复合的水相(如出现于人类胃肠道中的)接触时能够乳化该化合物。通常，满足这些要求的两亲成分具有的HLB(亲水对亲脂性的平衡)值是2-20，其结构包含C-6至C-20范围内的直链脂肪族原子团。例如聚乙烯-乙二醇化的(glycolized)脂肪酸甘油酯和聚丙二醇。

特别优选的两亲性载体是饱和和单不饱和聚乙二醇化的(polyethyleneglycolyzed)脂肪酸甘油酯，例如那些完全或部分氢化的各种植物油中获得的。这种油可能有利地由相应脂肪酸的3-、2-和单-脂肪酸甘油酯以及2-和单聚乙二醇酯组成，特别优选的脂肪酸组合物包括癸酸4-10％、癸酸3-9％、月桂酸40-50％、肉豆蔻酸14-24％、棕榈酸4-14％和硬脂酸5-15％。另一类有用的两亲性载体包括部分酯化的失水山梨醇和/或山梨醇，以及饱和或单不饱和脂肪酸(司班系列)或相应的乙氧基类似物(吐温系列)。

可商购的双亲载体是特别考虑的，包括单硬脂酸甘油脂系列，油酰聚异二醇甘油酯，辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯，或lauroglycol(均由法国Gattefosse Corporation，Saint Priest制造和销售)，聚乙二醇单油酸，聚乙二醇-二油酸，聚乙二醇-单月桂酸和二月桂酸，卵磷脂，聚山梨醇酯80等(由多个美国及世界各地的公司制造和销售)。

聚合物
适合用于本发明的亲水性聚合物是那些易溶于水、可以共价连接到一个囊泡形成的脂质上并且在体内是能容忍的、无毒性效应的(即生物相容的)聚合物。合适的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称为聚丙交酯)、聚羟基乙酸(也称为聚乙交酯)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇。优选的聚合物是分子量从约100或120道尔顿到最多约5000或10000道尔顿，更优选从约300道尔顿到约5000道尔顿。在一个特别优选的实施方案中，聚合物是一个分子量从约100到约5000道尔顿的聚乙二醇，更优选分子量从约300至约5000道尔顿。在一个特别优选的实施方案中，聚合物是750道尔顿的聚乙二醇(PEG(750))。聚合物也可以由其中的单体数目定义；本发明的一个优选的实施方案中使用至少约3个单体的聚合物，例如含有三个单体的PEG聚合物(约150道尔顿)。

其他适合用于本发明的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲噁唑啉(polymethoxazoline)、聚乙噁唑啉(polyethyloxazoline)、聚羟丙基异丁烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、纤维素衍生物如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。

在某些实施方案中，本发明的制剂包括一种选自以下的生物相容性聚合物聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯类聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯和它们的共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酸酐、聚(邻)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-己内酯)、多糖、蛋白质、透明质酸、聚腈基丙烯酸酯，以及它们的共混物、混合物或共聚物。

环糊精
环糊精是环状寡糖，含有6、7或8个葡萄糖单元，由希腊字母α、β或γ分别命名。未知存在少于6葡萄糖单元的环糊精。葡萄糖单元由α-1，4-葡萄糖苷键联接。作为一个糖单元的椅型构象的结果，所有仲羟基(在C-2和C-3)位于环的一侧，而所有在C-6的伯羟基位于另一侧。因此，外部表面是亲水性的，使环糊精具有水溶性。与此相反，环糊精的内腔是疏水性的，因为它们排列有C-3和C-5的氢原子和类乙醚氧。这些基质允许它与各种相对疏水性化合物络合，其中包括例如类固醇化合物，如17-β-雌二醇(例如，见Van Udenet al.Plant Cell Tiss.Org.Cult.381-3-113(1994))。该络合由范德华相互作用和氢键的形成而发生。对于环糊精化学性质的一般性综述见Wenz，Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.，33803-822(1994)。

环糊精衍生物的物理化学性质强烈地取决于种类和取代的程度。例如，它们在水中的溶解度从不溶性(例如三乙酰基-β-环糊精)到147％可溶性(w/v)(G-2-β-环糊精)。此外，它们溶于许多有机溶剂。环糊精的性质使得能够通过增加或减少各种制剂组分的溶解度来控制其溶解度。

很多环糊精和其制备方法已被记载。例如Parmeter(I)等(美国专利号3,453,259，通过引用纳入本文)和Gramera等(美国专利号3,459,731，通过引用纳入本文)所描述的电中性环糊精。其他衍生物包括具有阳离子性能的环糊精[Parmeter(II)，美国专利号3,453,257，通过引用纳入本文]、不溶的交联环糊精(Solms，美国专利号3,420,788，通过引用纳入本文)，以及具有阴离子性能的环糊精[Parmeter(III)，美国专利号3,426,011，通过引用纳入本文]。其中在具有阴离子性能的环糊精中，羧酸、次磷酸、亚磷酸、膦酸、磷酸、硫代膦酸、硫代亚磺酸(thiosulphinic)、磺酸被附加到环糊精母体上[见上述的Parmeter(III)]。此外，环糊精磺烷基化衍生物已被Stella等所描述。(美国专利号5,134,127，通过引用纳入本文)。

脂质体
脂质体由至少一种脂类双层膜组成，所述双层膜围成一个水性内部隔间。脂质体可通过膜的类型和大小来表征。小的单层囊泡(SUVs)具有单个膜，并且直径范围通常在0.02和0.05μm之间；单层大囊泡(LUVS)通常大于0.05μm。寡层大囊泡和多层囊泡有多层膜，通常为同心膜，并且通常大于0.1μm。具有非同心膜的脂质体，即几个较小的囊泡包裹在一个较大的囊泡中，被称为多囊泡。

本发明的一个方面涉及含有脂质体的制剂，所述脂质体含有一种本发明的化合物，其中制备脂质体膜以提供具有提高的负载能力的脂质体。作为选择或者替代，本发明的化合物可以包含在脂质体的脂质体双层内，或吸附在脂质体的脂质体双层上。本发明的化合物可以与脂质表面活性剂聚集并在脂质体内部空间运载；在这些情况下，制备的脂质体膜抵制活性剂-表面活性剂聚集体的破坏效应。

根据本发明的一个具体实施方案，一个脂质体的脂双层包含用聚乙二醇(PEG)衍生的脂，如PEG链从脂双层的内表面延伸进入被脂质体包裹的室内空间，并从脂双层的外部延伸进入周边环境。

包含在本发明的脂质体中的活性剂是溶解的形式。表面活性剂和活性剂的聚集体(如含有相关活性剂的乳液或胶束)根据本发明可包埋在脂质体的室内空间。表面活性剂起分散和增溶该活性剂的作用，并可以选自任何合适的脂肪族、环脂肪族或芳香族表面活性剂，包括但不限于不同链长的、生物相容性的溶血磷脂胆碱(LPCS)(例如从约C.sub.14到C.sub.20)。聚合物衍生的脂，如PEG-脂也可用于胶束形成，因为它们起抑制胶束/膜融合的作用，并且将聚合物添加到表面活性剂分子中降低了表面活性剂的CMC并有助于胶束的形成。优选的表面活性剂的CMC在微摩尔范围内；较高CMC的表面活性剂可以用来制备包埋在本发明脂质体中的胶束，然而，胶束表面活性剂单体可能影响脂质体双层的稳定，并且是设计一个理想的稳定性的脂质体的一个因素。

根据本发明的脂质体可以通过任何本领域公知的各种技术来制备。见美国专利号第4,235,871；公布的PCT申请WO 96/14057，两者都通过引用纳入本说明书；New RRC，LiposomesA practicalapproach，IRL Press，Oxford(1990)，pages 33-104；Lasic DD，Liposomes from physics to applications，Elsevier Science PublishersBV，Amsterdam，1993。

例如，本发明的脂质体可通过将一种亲水性聚合物衍生的脂扩散到预先形成的脂质体中而制备，如将预先形成的脂质体暴露到脂质接枝聚合物组成的胶束中，其中脂质浓度对应于脂质体中所需要的衍生脂的最终摩尔百分数。含有亲水性聚合物的脂质体也可以通过本领域公知的匀浆化、脂质场水化或挤出技术而形成。

在另一个示例性的制备方法中，活性剂首先由超声波分散在一种容易增溶疏水分子的溶血磷脂酰胆碱或其他低CMC的表面活性剂(包括聚合物接枝的脂)中。由此产生的活性剂的胶束悬浮体随后用再水化一个干的脂样本，该样品含有一种合适的摩尔百分比的聚合物接枝脂或胆固醇。脂质和活性剂悬浮体再利用本领域公知的挤出技术形成脂质体，并将得到的脂质体由标准柱分离从未包裹的溶液中分离出来。

在本发明的一个方面，制备的脂质体在选定的尺寸范围内有大致均匀的尺寸。一个有效的成粒方法包括将脂质体的水性悬浮体挤压通过一系列具有选定的均一孔径的聚碳酸酯膜；膜的孔径将对大致对应于通过挤出所产生的脂质体的最大尺寸。见美国专利4,737,323，其通过引用纳入本说明书。

释放调节物
本发明制剂的释放特点依赖于封装材料、封装药物浓度以及释放调节物的存在。例如，可以将释放操纵成pH值依赖性，例如，使用pH敏感包衣使其只在低pH值如胃，或较高pH值如肠道中时才释放。一种肠溶衣可以用来防止释放发生，直到通过胃以后才释放。多种包衣或包裹在不同材料中的氰胺的混合物可以用来获得在胃中的初步释放，然后在肠道中进行后续释放。释放可以通过引入盐或成孔剂来操纵，它们可以提高水的吸收或药物通过从胶囊中扩散而释放。能够调节药物溶解性的辅料也可以被用来控制释放速率。也可以加入增加基质降解或从基质中释放的试剂。它们可以添加到药物中，作为单独的相加入(即作为粒子)，或者根据有关化合物共同溶解在聚合物相中。在所有情况中，量应介于0.1和30％(w/w聚合物)之间。降解促进剂的类型包括无机盐如硫酸铵和氯化铵，有机酸如柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸，无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌，有机碱如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和表面活性剂，如Tween.RTM和Pluronic.RTM。能够增加基质微孔结构的成孔剂(即水溶性化合物，如无机盐和糖)以微粒方式加入。范围应介于1和30％(w/w聚合物)之间。

通过改变粒子在肠道的停留时间也可以操纵药物的吸收。这可以例如通过以下方式实现用一种粘膜粘性聚合物涂敷这些粒子，或将其选择为封装材料。实例包括大多数具有游离羧基的聚合物，如壳聚糖、纤维素，特别是聚丙烯酸酯(此处使用的聚丙烯酸酯是指含有丙烯酸酯基团和改性丙烯酸酯基团的聚合物，如氰丙烯酸盐粘结剂和异丁烯酸盐)。

组合文库
主题化合物可以使用此部分所描述的组合合成法来合成。化合物的组合文库可用于筛选药物、农药或其他生物学或医学相关的活性物质或材料相关的性质。用于本发明目的的一个组合文库是一种在化学上相关的化合物的混合物，它们可以为一种需要的性质而被共同筛选；这种化合文库可以是液体或共价连接到固体载体上。在一个单一反应中制备许多相关的化合物能大大减少和简化需要进行的筛选过程的数量。用于合适的生物、医药、农药或物理性质的筛选可通过常规方法进行。

化合物库中的多样性可以在各种不同层次上被创造。例如，用于组合方法中的基底芳香族基团可以是芳香核具有多样性的，例如环结构的变化，和/或可以就其他取代基而变化。

在本领域多种技术都可以用于生成有机小分子的组合的化合物库。例如，见Blondelle等人(1995)的Trends Anal.Chem.1483；Affymax的美国专利5,359,115和5,362,899Ellman的美国专利5,288,514Still等人的PCT公开文本WO 94/08051，其中均通过引用纳入本说明书；Chen等人(1994)JACS 1162661Kerr等(1993)JACS 115252；PCT公开文本WO92/10092、WO93/09668和WO91/07087；Lerner等的PCT公开文本WO93/20242，其中均通过引用纳入本说明书)。因此，约16至1,000,000甚至更多多样体量级的各种化合物库能被合成并筛选特定的活性或性质。

在一个示例性实施方案中，一种取代的多样体(diversomers)化合物库可以采用Still等人在PCT公开文本WO 94/08051中描述的技术利用主题反应合成，例如通过一个水解或光解基团被连接到聚合物珠上，例如定位于底物的一个位置上。根据Still等人的技术，化合物库是在一套珠子上合成，每个珠子包括一套识别珠子上的具体多样体的标签。在一个特别适于发现酶抑制剂的实施方案中，珠子可以分散在一个渗透膜表面上，并且多样体通过与珠子的连接的裂解而从珠子中释放出来。从每个珠子释放出的多样体将扩散穿过膜到测定区，在那里将与一种酶试样相互作用。一些组合方法的详细描述在下面提供。

A.直接表征
组合化学领域的一个发展趋势是例如技术的敏感性，如质谱(MS)，它可以用来表征亚毫微微摩尔量的化合物，并直接确定从组合的化合物库中选出的一种化合物的化学结构。例如，如果化合物库是被提供在不溶性的支持基质上，个别化合物可以先从载体释放出来并由MS表征。在其他的实施方案中，作为MS样品制备技术的一部分，诸如MALDI的MS技术可被用来从载体中释放出化合物，尤其是当最初是一种不稳定键用连接该化合物和载体。例如，一种从化合物库选定的珠子可以在一个MALDI步骤中被辐射以便从载体中释放多样体，并且将该多样体离子化以用于MS分析。

B.多中心合成法
主题方法的化合物库可以采取多中心化合物库格式。简单来说，Geysen和合作者(Geysen et al.(1984)PNAS 813998-4002)引入了一种方法用于生成化合物库，它是通过一种在排列成微孔板格式的聚丙烯酸接枝的聚乙烯针脚上的平行合成法。该Geysen技术使用多中心方法每星期可合成和筛选成千上万的化合物，并且连接的化合物可在许多检测中重复使用。一些适当的连接部分(linker moieties)也可以被悬挂到针脚上，从而使该化合物在合成后可从载体上断裂用于纯化鉴定和进一步的评价(c.f.，Bray et al.(1990)Tetrahedron Lett315811-5814；Valerio et al.(1991)Anal Biochem 197168-177；Brayet al.(1991)Tetrahedron Lett 326163-6166)。

C.分开-连接-再结合
在再一个实施方案中，利用分开-连接-再结合的策略能够在一套珠子上提供一种多样化的化合物库(例如，见Houghten(1985)PNAS 825131-5135；美国专利4,631,211、5,440,016、5,480,971，其通过引用纳入本说明书)。简单来说，顾名思义，在简并被引入到化合物库的每一个合成步骤中，珠子被分为独立的组，所述组的数目等于将要加在化合物库中某一特定的位置的不同取代基的数目，不同的取代基与各反应配对，并且珠子重组成为一个库用于下一个重复。

在一个实施方案中，分开-连接-再结合的策略可以使用类似的首先由Houghten开发的称为“茶叶袋”的方法进行，其中化合物的合成发生在树脂密封的多孔聚丙烯袋的内部(Houghten et al.(1986)PNAS 825131-5135)。通过将这些袋子放入合适的反应溶液中，取代基与负载化合物的树脂连接，而所有的共同步骤，如树脂的洗涤和脱保护，同时在一个反应釜中发生。在合成最后，每个袋包含单一的化合物。

D.通过光定向、可空间定位的并行化学合成的组合化合物库
一种组合合成的方案，其中一种化合物是通过它在一种合成基质上的定位来鉴定，被称为可空间定位合成。在一个实施方案中，组合过程的进行是通过控制化学试剂加入到固相载体的特定位点来控制(Dower et al.(1991)Annu Rep Med Chem 26271-280；Fodor，S.P.A.(1991)Science 251767；Pirrung et al.(1992)美国专利号5,143,854，通过引用纳入本说明书；Jacobs et al.(1994)TrendsBiotechnol 1219-26)。光照平板印刷术的空间分辨率提供了小型化。这种技术可以通过使用与光敏保护团体的保护/脱保护反应来进行。

这种技术的要点在Gallop等人的(1994)J Med Chem371233-1251中说明。制备一种合成基底用于连接，所述连接是通过共价连接光敏的硝基二甲氧苄基氧羰基(NVCO)保护的氨基连接物或其他光敏连接物。光被用来选择性地激活合成基底的一个用于连接的特定区域。通过光去除光敏的保护基团(脱保护)导致选定的区域的激活。激活后，首先是一组氨基酸类似物被暴露于整个表面，每个在末端氨基上载有光敏保护基团。连接只发生在先前步骤中由光定位的区域。反应停止后，将板洗涤，并且该基底通过第二套掩蔽物照射，激活用于与第二保护的构件(building block)反应的不同地区。掩蔽物的图案及反应物的顺序确定了产品和他们的位置。由于这个过程中利用了光照平板印刷术，可以合成的化合物的数目仅仅受到能够以合适的分辨率定位的合成位点的数目的限制这。每个化合物的位点是精确可知的；因此，它与其他分子的相互作用可直接进行评价。

在一种光定位的化学合成中，产物依赖于光照的图案和反应物的加入顺序。通过改变光照图案，有很多套不同的测试化合物可以同时合成；这一特点导致许多不同的掩蔽策略的产生。

E.编码的组合文库
在另一个实施方案中的，主题方法采用了拥有一种编码的标记系统的一个化合物库。从组合文库中鉴定活性化合物的最近的进展采用了多种利用标签的化学索引系统，这些标签对于一个给定的珠粒所经历的反应步骤(以及经推断它所携带的结构)唯一地进行编码。从概念上来说，这种做法模仿噬菌体展示库，其中活性来自表达的多肽，但活性多肽的结构是从相应的基因组DNA序列推导出的。合成组合文库的第一编码利用DNA作为代码。各种其他形式的编码已有报道，包括用可测序的生物寡聚物编码(例如寡核苷酸和多肽)，以及带有外加的非可测序标记的二元编码。

1.用可测序的生物寡聚物标记
利用寡核苷酸编码组合的合成化合物库的原理在1992年被说明(Brenner et al.(1992)PNAS 895381-5383)，并且这种化合物库的一个实例出现在第二年(Needles et al.(1993)PNAS9010700-10704)。一个名义上是77(＝823543)的组合文库的多肽包括了Arg、Gln、Phe、Lys、Val、D-Val和Thr(三字母的氨基酸代码)的所有组合，其中每个由一特定的二核苷酸编码(分别是TA、TC、CT、AT、TT、CA和AC)，该库通过一系列的交替轮回的多肽和寡核苷酸在固相载体上的合成制备。在这个工作中，胺在珠粒上连接的官能团特别地区别于多肽或寡核苷酸的合成，这是通过同时用试剂孵育珠粒，所述试剂产生用于寡核苷酸合成的保护的OH基团和用于多肽合成的保护的NH2(此处，以1∶20的比例)。当完成后，每个标签含有69-mers，其中14个单位带有代码。该连有珠粒的化合物库与荧光标记抗体孵育，并且含有连接强烈发荧光的抗体珠粒通过荧光激活的细胞仪(FACS)分选。DNA标签通过PCR扩增，测序，并预测合成的多肽。通过这些技术，能够派生出用于主题方法的化合物库，其中标签的寡核苷酸序列鉴定具体的珠粒经历的该连续的组合反应，从而提供珠粒上的化合物的鉴定。

寡核苷酸标签的使用允许非常敏感的标记分析。即使如此，该方法需要仔细选择标记和化合物库成员的交替合成所需的保护基团的正交集。此外，标签的化学不稳定性，尤其是磷酸基和糖的异头连接，可能会限制能够用于非低聚物库的合成的试剂和条件的选择。在优选的实施方案中，化合物库采用允许用于测定的测试化合物库成员选择性剥离的连接体。

多肽也被用作组合文库的标记分子。两种示例性的方法在本领域已经被描述，这两种都采用连接到固相上的支化连接体，其中编码和配基链是轮流制作的。在第一种方法(Kerr JM et al.(1993)J AmChem Soc 1152529-2531)中，合成的正交性的取得是通过采用用于编码链的酸不稳定保护和用于化合物链的碱不稳定保护。

在另一种可选择的方法中(Nikolaiev et al.(1993)Pept Res6161-170)，采用支化连接体，使得编码单元和试验化合物都能连接到相同的官能团的树脂上。在一个实施方案中，一种可断裂的连接体可以放在分支点和珠之间，从而使断裂释放的一个分子含有代码和化合物(Ptek et al.(1991)Tetrahedron Lett 323891-3894)。在另一实施方案中，可断裂的连接体可以使测试化合物可以选择性地与珠分离，留下代码。后一构造是特别有价值的，因为它允许筛选测试化合物，而没有编码基团的干扰。本领域中独立的断裂和肽库成员的序列分析及它们相应的标记的例子已经证明该标签能精确的预测多肽的结构。

2.非可测序的标记二元编码
一种可选择的编码测试化合物库的形式采用了一套非可测序的、被用作一种二元代码的电泳标记分子(Ohlmeyer et al.(1993)PNAS 9010922-10926)。示例性的标记是卤代芳香烷基醚，由于它的三甲基硅醚，它在少于毫微微摩尔的水平可用电子俘获气相色谱(ECGC)检测。烷基链长度的变化以及芳族卤化物的性质和位置允许至少40种这样标签的合成，这在原理上可以编码240(例如，达到1012)种不同的分子。在最初的报道中(Ohlmeyer et al.，如上)通过可光断裂的邻硝基苯连接体，标签结合到一种多肽库中约1％的有效胺基上。当制备类多肽或其他含胺分子的组合的化合物库时，这种途径是方便的。不过，一种更通用的体系已经开发出来，其允许编码实际上任何组合的化合物库。在此，化合物将通过可光断裂的连接体连接到固相载体上，并且该标记是通过一种邻苯二酚醚连接体通过聚炔插入到珠粒基质上(Nestler et al.(1994)J Org Chem 594723-4724)。这种正交的结合策略允许溶液中的用于检测的化合物库成员选择性脱离，并在标记集氧化脱离后通过ECGC解码。

虽然在本领域中有几个酰胺相连化合物库采用有连接到胺基的电泳标记的二元编码，直接连接这些标记到珠基质在可以在编码组合文库中制备的结构上提供了更大的通用性。以这种方式连接，标签和它们的连接体是像珠粒基质一样接近惰性。二元编码的组合的化合物库已报道，其中电泳标记是直接连接到固相(Ohlmeyer et al.(1995)PNAS 926027-6031)，并为生成主体化合物库提供指导。这两个化合物库是使用正交的连接策略构成的，其中的化合物库成员通过光敏连接体连接到固相载体，并且标签是通过交联剂的强烈氧化断裂被连接上。因为化合物库的成员可以重复地、局部地从固相载体上光洗脱下来，所以化合物库的成员可以用于多重检测。连续的光洗脱也允许一种非常高通量的反复筛选策略首先，多重珠粒被放置在96孔微孔板；其次，将化合物部分分离并转移至测试板；第三，一种金属结合分析法确定活性孔；第四，相应的珠粒单独的被重新排列到新的微孔板中；第五，单个的活性化合物被鉴定；第六，将结构解码。 参考文献1.Pentchev，P.，Vanier，MT.，Suzuki，K.，and Patterson，MC.1995.Niemann-Pick Disease type CCellular cholesterol lipidosis.New YorkMcGraw-Hill.2625-2639 pp.2.Li，H.，Repa，J.J.，Valasek，M.A.，Beltroy，E.P.，Turley，S.D.，German，D.C.，and Dietschy，J.M.2005.Molecular，anatomical，andbiochemical events associated with neurodegeneration in mice withNiemann-Pick type C disease.J Neuropathol Exp Neurol 64323-333.3.Patterson，M.C.，and Platt，F.2004.Therapy ofNiemann-Pick disease，type C.Biochim Biophys Acta 168577-82.4.Hsich，G.，Sena-Esteves，M.，and Breakefield，X.O.2002.Critical issues in 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现在对本发明进行一般性描述，通过参考以下的实施例它将更容易被理解，这些实施例只是为了说明本发明的某些方面和实施方案，并不用于限制本发明。

实例1菲里平结合检测
我们发展了利用菲里平用于校正在CHO细胞系中NPC的表型的测定法，它能结合到非酯化胆固醇，并已用于NPC细胞中自由胆固醇含量的可视化。最初的筛选是在CT60细胞中进行的，它表达一种突变的仓鼠NPC1蛋白和一种SCAP中的功能基因突变的增益(42)。这些细胞不能把低密度脂蛋白衍生出的胆固醇从晚期内涵体运输出来，并且大量的胆固醇积聚在LSO区室。图1A-B显示的是在一种对照CHO细胞株TRVb1(45)(图1A)及在CT60细胞(图1B)中菲里平染色的图像。可以看出，CT60细胞比对照细胞显示更多的菲里平染色并且在CT60细胞中的荧光是集中在核周围的细胞器中。

为了筛选，使用有10倍物镜的Discovery-1自动显微镜系统来获得图像并且按方法中所述来校正背景和阴影。设定两个阈值用于菲里平染色，低阈值包括所有细胞区域，高阈值用于核周围LSOs中强烈的菲里平染色。设定的阈值用于每块板的32个孔中未经处理的CT60细胞的64个图像的分析。结果发现，同样的阈值可用于一个实验中的多块板，但阈值会随不同方式进行的实验有所不同。在低阈值的显影中，我们比较了基于有透射光图像的阈值后的细胞图像，并且这些阈值提供了与透射光细胞界限良好的一致性。

作为一种菲里平染色强度的简单测量，我们测量了阈值以上的每像素的菲里平强度。调整菲里平标记(浓度和时间)条件以优化CT60细胞和对照TRVb1细胞之间的区别。如图1C所示，这种简单的方法提供了CT60细胞和TRVb1细胞之间的一个相当高程度的辨别力。用于筛选的该方法的特性以统计参数Z′来表示(46) Z′＝1-(3σc++3σc-)/|μc+-μc-|
其中σc+和σc-是阳性和阴性对照数据组的标准偏差(SD)并且集σc+和σc-是阳性和阴性对照的平均值。利用CT60对TRVb1细胞的平均菲里平强度计算的Z′值为0.22，这通常被认为作大规模的筛选是不适当的，因为当大量的孔被筛选时两个分布预期会重叠。

虽然强度检测可能有用，似乎更多的图像信息可以提供更好的野生型对NPC细胞的区别。为此，我们利用了LSOs的菲里平标记的空间分布，它们集中在核附近(图1B)。我们对这些明亮的聚集应用第二种更高的阈值。应用这些阈值的一个例子如图2所示。然后，我们测量选定的LSO的总的荧光强度(高阈值，图2C)除以细胞中总像素的数目(低阈值，图2D)。如图1所示，这种LSO区室测定法给出了更强的CT60对比对照细胞的Z′值为0.61的辨别力。

使用上述筛选技术，我们筛选了14956种化合物的化合物库添加到细胞16小时，终浓度为10μM，每种化合物使用一个孔。应用这些化合物之前，细胞生长在含有10％FBS的正常组织培养基中，因此，LSOs充满了胆固醇(图1B)。然后使用平均菲里平强度检测和LSO区室测定法对细胞进行图像处理和分析。一般而言，这两种分析确定了能降低菲里平标记的类似的化合物。

从溶剂处理的细胞的平均值中得到的平均菲里平强度超过3SD的孔被进一步研究。这些选定孔的图像是在视觉上可被检测得，并且如果我们是从第二位置得到图片，表现出弱聚焦的位点(约为总量的0.3％)都没有被重新进行分析。有低细胞数目的孔被认为是一种毒性显示，而这些细胞毒性化合物没有进一步追踪。我们还研究了板的行和列中的排列的低放大倍数图像以寻找细胞数量或亮度的模式，它们可能表明在自动移液步骤中的机械错误之一。在一个例子中，在一套8个板中看到一种谱带模式，并且这些化合物在确定移液器问题后被重新筛选。

从这个初始筛选中，我们发现133种化合物能降低平均菲里平强度超过3SD，并且23种化合物能增加平均菲里平强度超过3SD。图像的目检也显示19种化合物在菲里平染色模式中能产生的形态学变化，这不符合我们降低平均菲里平强度的标准。

然后在初始筛选相同条件下这175种化合物在10μM再被重新筛选，不同之处在于每个化合物被放置在每板两个孔和2个板平行筛选。平均菲里平强度和LSO比例值都进行了测定。从重新筛选中选取14种化合物能在10μM可重复地减少菲里平染色，并且8种化合物被发现可重复地增加菲里平染色。9种化合物被发现改变菲里平的形态分布。图3显示了溶剂处理的对照孔和化合物处理的孔的筛选板的图像，显示了降低的菲里平染色。

图4显示了4种化合物引起通过菲里平染色观察到的形态学变化的效果。这些细胞显示了重排，这表明胆固醇已被更改到不同的间隔，或LSOs本身的形态已经改变(化合物1-c-3，图4C)。化合物1-b-4的影响(图4D)是非常强烈的，如菲里平染色的明亮的漩涡所观察的。化合物1-b-4的影响与正常人体成纤维细胞相似(数据未显示)，表明这种反应与细胞的NPC表型是不相关的。这些能增加明显菲里平染色以及造成形态学变化的化合物在本研究中并没有被进一步研究。

能降低菲里平标记的14种化合物和造成重大形态学变化的2种化合物的结构如图5所示。化合物1-c-2和1-c-3引起形态学变化，化合物1-b-2和1-b-4增加菲里平强度。

用于筛选的材料与方法
材料细胞生长培养基Hams F12和胎牛血清(FBS)购自Invitrogen公司(Carlsbad，CA)。所有其他化学试剂，包括二甲基亚砜(DMSO)，菲里平/多聚甲醛(PFA)和Hoechst 33258购自SigmaChemicals(St.Louis，MO)。用于筛选的化合物库购自ChemicalDiversity，Inc.(San Diego，CA)。Metamorph图像分析软件来自Molecular Devices Corporation(Downington，PA)。

细胞培养NPC1细胞系、CT60和CT43由T.Y.Chang提供((Dartmouth Medical School，Hanover，NH)。这些细胞系是来自亲代细胞系25RA，这是一个在SREBP裂解激活蛋白(SCAP)中含有增益功能突变的CHO细胞株(42)。CT60和CT43细胞生长在Hams F12培养基中，其中添加了1％青霉素/链霉素(PS)、2g/L的葡萄糖、含10％FBS的1.176克/升碳酸氢钠[培养基A]，在一个含5％的CO2的湿润培养箱中保持在37℃。为了筛选，在30μl含10％FBS的生长培养基A中的CT60细胞(650细胞/孔)或CT43细胞(700细胞/孔)分别种在Costar 384孔黑色聚苯乙烯的平的、透明底部的组织培养处理的板中(Corning，Inc.，NY)，以在细胞被进行分析时获得～80％融合。

正常人体成纤维细胞(GM5659E)生长在有1％P/S和10％FBS的MEM中。为了显微镜检查，成纤维细胞在正常生长培养基中在35mm的玻璃底培养皿或在384孔板中铺板。

化合物添加化合物库中的化合物被格式化，用于在洛克菲勒大学的高通量筛选仪中进行筛选。铺板后用来自化学库的化合物处理细胞1天。使用Packard MiniTrakTM机器人液体处理系统，我们每种化合物添加了0.1μl(5mM储存在DMSO中)至25μl的由培养基A和1％FBS和20mM2-[4-(羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸(HEPES)组成的、在Falcon 384孔V型底的聚丙烯板中的筛选培养基S中。为了获得～10μM终浓度，23μl的预混化合物被分到含有细胞和30μl培养基A的板中。为了初步筛选，352种测试化合物被添加到每块板中，其余32孔只加入DMSO作为对照。所有加了化合物的板在37℃孵育16h。然后利用Bio-Tek Elx405洗板机(Bio-Tek Instruments Inc.，Winooski，VT)用pH值7.4磷酸盐缓冲液(PBS)洗3次。对每个清洗周期，分入70μl的PBS，然后抽吸到每孔残留体积为16μl。最后，在室温下细胞用PBS中的1.5％的PFA固定20分钟，然后用PBS洗3次以上。

荧光标记。对于固定细胞，在室温下在45分钟内将菲里平加到PBS中至终浓度为50μg/ml，用于标记游离胆固醇。细胞最后用PBS洗3次，并且标记后立即获得图像。

荧光显微镜来自Molecular Devices Corporation的Discovery-1型自动荧光显微镜用来获取图像，它配备有氙弧灯(PerkinElmer，CA)、尼康10X Plan Fluor 0.3NA物镜和PhotometricsCoolSnapHQ相机(1392×1040像素；Roper Scientific，Tucson，AZ)。使用有一个365DCLP(DiChroic Long Pass)滤光器的60/40nm激发和480/40nm发射过滤器来获得菲里平图像。图像文件在转移到一个服务器前被存储在本地主机电脑。

利用CRS CataLyst Express机器人(Thermo Electron Corp)将板从板的存放处运送。在每孔2个位置获得图像，每个位置离孔中心大约50μm，使用2×2框并法，每个图像的曝光时间为75ms。对于初次和二次筛选采用不同的方法进行自动调焦。在初次筛选中，使用基于图象的聚焦和MetaMorph自动聚焦的算法，每孔被聚焦超过一个±150μm的范围并且每孔的每个位点被聚焦超过一个±20μm的范围。用于聚焦的图像利用8×8框并法通过15ms曝光时间以减少光漂白。对于二次筛选，基于激光的自动聚焦(来自Molecular Devices的LAF v.2)被用来寻找板的底部。基于图象的聚焦是用来确定板的底部和细胞之间的偏移量，然后每个位置被重新聚焦超过一个20μm的范围。不论聚焦的方法，每板的采集时间为60-75分钟。696×520像素图像以每像素12强度比特获得。每个像素在物体中是1.25×1.2μm。

图像分析菲里平染色细胞的图像利用Metamorph Discovery-1图像分析软件进行分析。开发了两种不同的图像分析方法(1)平均菲里平强度检测及(2)LSO区室比例检测。首先，为了校正阴影，通过平均所有的从一个板中得到的图像并利用低通滤波器平滑平均的图象来创建一个图像。然后图像的每个像素乘以阴影图像的平均强度，并将由此得到的像素强度再一个像素一个像素的除以阴影图像。通过测定第5百分位数的强度值并从该图像中的每个像素中扣除这个值来从阴影校正的图像中扣除背景。在使用的铺板密度下，所有区域有至少5％的图像区域是没有细胞的。接下来，将两个不同的阈值应用到这些菲里平图像。首先，设置低阈值用于包括所有被细胞占据的区域。利用这一筛选值使细胞的轮廓与细胞的透射光图像轮廓相一致。第二，通过选择菲里平染色的明亮区域，设定更高的阈值用于CT60和/或Ct43细胞中明亮的染色区域，目的主要是鉴定细胞的核周围区域的LSOs。对于平均菲里平强度测定，单独使用低阈值，我们测定了低阈值以上的总菲里平强度除以每个区域的低阈值以上的像素数。这给出了每个细胞区域的一个平均菲里平强度。对于LSO区室比例，我们有选择性地测量了在该区域高阈值以上的总菲里平强度除以低阈值的像素数。这给出了一个每细胞面积LSO菲里平的总强度的测量。



通过用每块板中溶剂对照存在情况下获得的值除以化合物存在情况下获得的值而得到归一化的值。类似的方法被用于分析化合物对用U18666A处理人体成纤维细胞引起胆固醇留在LSOs中的影响。

免疫荧光CT60细胞在盖玻片底部的培养皿中长至70％的融合。24h后，在含有20mM的HEPES的筛选培养基中的细胞中加入化合物(10μM)。用化合物处理16-22h后，细胞用PBS洗涤3次，用3.3％PFA在室温固定20分钟。然后细胞用50mM氯化铵处理10分钟，用PBS洗3次。用0.1％牛血清白蛋白封闭20分钟后，细胞用PBS洗涤，用0.05％的皂甙透化处理并且与抗-LBPA(1∶100)在室温孵育30分钟(J.Gruenberg，Univ.of Geneva的贡献)。然后细胞用PBS清洗3次，与羊抗鼠IgG-Alexa546(1∶200)和100μg/ml菲里平孵育30分钟。最后，细胞用PBS洗涤3次，并且在配有PrincetonInstruments(Princeton，NJ)冷却CCD照相机和MetaMorphImaging System软件驱动的Leica DMIRB显微镜(Leica Mikroscopieund Systeme GmbH，Germany)下获得图像。所有图像获得使用油浸物镜(25×，1.4NA)。Alexa 546-Tf利用标准罗丹明过滤器立方体来成像，并且菲里平是利用Leica A4立方体来成像[360nm(40nm通带)激发滤光器和470nm(40nm的带通)发射滤光器]。使用Metamorph Discovery-1图像分析软件，利用用于筛选的图像分析算法进行图像分析，以评价胆固醇和LBPA在存在和不存在化合物情况下的浓度。

实例2剂量依赖性检测
剂量依赖性使用与筛选所用的相同的方法，化合物分别在4个孔中以10μM、3.33μM、1.11μM、370nM和123nM进行测试。选择的化合物的一次操作所需的量购自Chemical Diversity，并在DMSO中制备10mM储液。在筛选培养基中制备化合物的2倍浓度的次级储存液板(20μM、6.66μM、2.22μM、740nM和246nM)。为获得最终浓度，30μl的该次级储存液被添加到每孔含有30μl的含有10％FBS的生长培养基A的细胞中。二甲基亚砜的终浓度(0.2％v/v)在所有的孔中是相同的。细胞以650细胞/孔铺到每孔含有30μl的含有10％FBS的生长培养基A的costar 384孔板中。在化合物存在时孵育20小时，细胞用PBS洗涤后，如筛选试验所述，用PFA固定并用菲里平染色。来自一级化合物库的14种中选化合物的剂量依赖性在独立的实验中的测定在CT60细胞至少作5次，在CT43细胞至少作3次。来自二级化合物库的7种中选化合物的剂量依赖性在独立实验中的测定在CT60细胞至少作3次，在CT43细胞至少作2次。

在一次检测中，14种与筛选检测中相同的选定化合物的剂量反应曲线中如图6A-B所示。其中的三个化合物在1.1μm的CT60细胞中降低菲里平染色到溶剂处理的平均值以下3SD，同样化合物处理的细胞低于123nM的溶剂处理平均值2SD以上(图6A)。化合物1-a-14有一条不寻常的剂量反应曲线，这可能与它在高浓度的细胞毒作用相关。为了检测是否这种影响对CT60细胞系有特异性，我们也检测了这14种选定化合物对CT43细胞的剂量反应，这是来源于母细胞株25RA的另一种NPC1突变的细胞系。大部分化合物在10μM的未处理平均值以下3SD以上是有效的，但在更低浓度下对CT43细胞失去了作用(图6B)。有趣的是注意到在这两个细胞系中这14种化合物的影响的一般趋势是类似的，虽然一般化合物在一给定的剂量对CT60细胞更有效。

实例3时间过程检测
利用类似于剂量依赖性的方法，测定了这些化合物在1.11、3.33和10μM浓度处理4、20、48h的影响。在第一天，CT60细胞以600细胞/孔种在3块384孔板中的生长培养基中。为了保证在最终时间点保持同样的细胞密度，化合物按时间顺序加入。孵化过夜后，第一块板(48h的时间点)中的稀释在培养基S中的化合物被加到孔中，以达到最终浓度1.11、3.33和10μM。细胞种植52h后，化合物以类似方式加入到第二块板中，并孵育20h。最后，细胞种植68h后，化合物以类似的方式加入到第三块板中，并孵育4h。所有三块板用PBS洗3次，用1.5％PFA固定并用50μg/ml菲里平染色。每一实验中每一条件测量4个孔，对CT60和CT43每个实验重复3次(CT43的数据未显示)。

实例4毒性检测
为了测量毒性，我们用化合物在5、10和20μM处理CT60和CY43细胞24小时。每孔的细胞数与用DMSO处理的对照细胞进行对比(图7)。孵育24h后，多数化合物在10μM没有造成细胞数量明显减少。化合物1-a-14在10μM引起CT60细胞数目减少50％，CT43细胞减少80％。化合物1-a-4、5、6、8和13有部分毒性，这由24小时后在10μM细胞数目有20-30％减少所表明。

用于细胞计数的方法使用剂量依赖检测方法类似的方法，将化合物平行四个重复以0(二甲亚砜溶剂对照组)、5、10及20μm的浓度加到种在384孔培养板的CT60和CT43细胞中，不同之处在于细胞用Hoechst 33258进行核染色。二甲基亚砜的终浓度在孔中为0.2％。对于对照细胞，同等量的二甲基亚砜添加到细胞中。细胞培养24、48和72小时。每一个时间点后，洗涤细胞，然后用1.5％PFA固定。细胞用PBS洗3次后，室温下用5μg/ml Hoechst 33258(25mg/ml DMSO储存液)在PBS中细胞核染色45分钟。最后，细胞用PBS洗3次，用Nikon 4X Plan Apo 0.2NA目镜获得图像。对于Hoechst的成像，我们使用与菲里平相同的过滤器设置。在每像素12强度比特，我们每孔采集了一个520×696像素的图像。在13个对象中每个像素是3.125×3.125μm。利用MetaMorph的Integrated MorphometryAnalysis功能，细胞通过每块板以交互方式确定标准的单核区域(～200μm2)来计数。测定了超过一个阈值的每个目标的标准区域的量，并且每个图像的标准区域的总量被用作细胞计数。在每个浓度和时间点计算与DMSO对照相比细胞数量减少的百分比。

实例5气相色谱法测定胆固醇
由菲里平标记确定的14种中选化合物降低胆固醇的效果通过一种可选择的化学方法来测量，该方法包括溶剂提取的细胞脂质的GC分离(43)。在与筛选测试同样的条件下，CT60细胞用化合物在10μM处理细胞。气相色谱法测定每细胞中FC浓度，所有所得值与平均菲里平强度的测定相比较(表1)。如表1所示，14种中选化合物的大部分引起细胞的全部FC浓度相对温和的下降，这与平均菲里平法测量的一样。从第一次筛选得到的中选对象对细胞胆固醇有不定的影响；包括一些明显增加细胞中游离胆固醇的化合物。

表1 由平均菲里平强度和气相色谱检测的C T 60细胞经选自一级化合物库中的14种中选化合物处理后游离胆固醇含量。
1FC-游离胆固醇
在第一天将CT60或CT43细胞种在6孔板中。中选化合物以10μm的浓度加到细胞中。细胞培养24小时。用正己烷∶异丙醇(3∶2V/V)提取细胞脂质。在正己烷中干燥并重新悬浮脂质提取物，随后采用β-谷甾醇作为内标在气相色谱仪上分离。

方法CT60细胞种在含Ham’s F-12/1.176克/升碳酸氢钠/2克/L葡萄糖/10％FBS的培养基的6孔板中。孵育24小时后，细胞用10μM的每一化合物处理，培养基被换成含Ham’s F-12/1.176克/升碳酸氢钠/2克/L葡萄糖/5.5％FBS/20mM HEPES。每孔中培养基的改变是为了化合物加到细胞中后具有与用于筛选的相似的实验条件。经过化合物处理18h，细胞用Hank’s平衡盐溶液(HBSS)洗2次。细胞脂质用正己烷/异丙醇(3∶2v/v)提取(43)，在正己烷中干燥和重悬，然后使用以下条件在气相色谱仪(GC)上分离。一种HewlettPackard气相色谱模式HP 5890系列II(Palo Alto，CA)被用于分离游离胆固醇，其配备有火焰离子化检测器、分离-非分离注射器，和涂有厚度为1.5μm的5％苯基甲基硅氧烷薄膜的15米×0.53毫米HP-5毛细管柱。注射温度维持在255℃，炉温度等温控制在260℃，使用氦气以30mL/min流速作为流动相。使用β-谷甾醇作为内标以校正提取过程中脂质的损失，来对游离胆固醇(FC)进行定量。

实例6二级化合物库的筛选
评价含有3962种化合物的二级库。这些化合物在就Tanimoto系数(47)而言的化学的相似性的基础上选定。

我们使用了类似于初级库筛选的方法对这3962种化合物进行了筛选，不同之处在于化合物最初在10μM和1μM两种浓度筛选。每种化合物加到一个单孔中，在每孔2个位置获得图像并且平均成一个值。二级库的2个完全的筛选在两个浓度进行。使用平均菲里平强度和LSO区室比例两种方法分析图像。在10μM，我们用一种分析方法测定时发现574种化合物低于对照3SD，用两种分析方法时发现34种化合物低于对照3SD。在1μM，我们用至少有一种分析方法发现202种化合物低于对照3SD，用2种方法时发现6种化合物低于对照3SD。

我们随意选择这202种化合物，并在1μM、300nM和100nM重新筛选2次。我们在每一浓度在4个不同的孔中加入化合物，并平均每孔中2个位置的图像的测量结果。通过2次筛选，在1μM、300nM和100nM我们由每个分析方法获得了每个化合物共8个值。每个分析方法(平均菲里平强度和LSO区室比例)我们一共有1μM的10个值(来自第一次筛选的2个和随意选择的8个)和300nM和100nM的8个值。根据这些数据，我们选了7种化合物作进一步的分析，它们的化学结构如图8所示。

7种选定的化合物的剂量反应曲线如图9所示。数据表明，4个化合物(2-a-8、2-a-9、2-a-12和2-a-13)在370nM的LSO区室测定法中表现出超过3SD的减少，并且3个化合物(2-a-8、2-a-9和2-a-12)在123nM也表现出对C T 60细胞低于溶剂对照2SD的效果。作为来自第一轮的中选对象，这些化合物的大部分也是对CT43细胞有效的(图9B)。

实例7低密度脂蛋白的吸收
CT60细胞在96孔专门的光学培养板(Corning，Inc.，Corning，NY)生长至70％融合。24小时后，细胞与DiI-LDL(6mg/ml)和中选化合物(10μM)在加有20mM HEPES的筛选培养基中孵育。每种化合物添加到8个孔中，并且等量的二甲基亚砜与DiI-LDL加入对照孔中。经过20h后，细胞用PBS洗3次，用1.5％PFA固定20分钟，并且用50μg/ml菲里平染色45分钟。使用Discovery-1型自动荧光显微镜在20倍放大倍数获得图像。使用535nm/40nm激发过滤器和有一个Chroma 51001bs DiChroic过滤器的610nm/60nm带通获得DiI-LDL的图像。菲里平图像的获得如上文所述。每孔在4个位点获得图像，每个化合物产生32个图像。该DiI-LDL图像的背景和阴影校正如上文所述。设定低阈值来根据菲里平图像确定细胞面积。最后，测量每个细胞区域的平均DiI-LDL强度。

如表2所示，经20小时的孵育，除2-a-15外所有来自二级库的中选化合物引起了低密度脂蛋白的摄取的减少。这将需要进一步的工作以确定是否这是某些化合物的一个首要影响，或是否低密度脂蛋白的摄取的减少对于从LSOs释放胆固醇是次要的。虽然，作为一个SCAP等位基因中一个点突变后果，CT60细胞在SCAP功能有部分缺损，但是所期望的是细胞将通过降低LDL受体的表达来对增加的胆固醇作出反应。

表2 CT60细胞经来自二级库的7种中选化合物处理后DiI-LDL的吸收。

细胞与DiI-LDL(6μg/ml)在化合物(10μM)存在情况下培养20小时。每单位细胞面积强度的测量如方法中所述。数值被归一化成对对照(溶剂处理)细胞的每细胞面积强度。数值是基于每个条件下来自8个孔的32个图像。±SEM。

实例8来自二级库的化合物的毒性测定。

图10显示的是来自二级库的7种中选化合物的毒性测定结果。24h后化合物2-a-12在20μm对两种CT60和CT43细胞造成75％的细胞数目减少。其他化合物在此条件下对细胞没有减少或造成的只有轻微的减少，而它们减少了菲里平染色。这些化合物细胞毒性的评估是通过测量释放到培养基中的LDH。如图10C所示，通过这种方法测得的细胞毒作用小于由细胞计数得到的减少，表明这些化合物经24小时后可能减缓细胞的生长而不引起细胞死亡。

在1.1、3.3和10μM浓度下，LSO区室比例中减少的时间过程如图11所示。经过4小时的处理，化合物2-a-3在LSO区室比例中表现出一种超过3SD的减少。经过20小时，所有化合物在10μM表现出LSO区室比例的减少，并且几个化合物在1.11和3.33μM是有效的。48小时处理后，减少LSO区室比例的效果一般被保留。

选自二级库的7种化合物中的六种有低毒性，并且不仅在LSOs中而且在整个细胞中都能显著降低FC。这些化合物中几个的有效浓度低于0.5μM。表3总结了这些来自二级库的6种中选化合物就胆固醇减少而言的作用以及毒性作用。

表3来自二级库的7种化合物对CT60细胞影响的概括 1FC-游离胆固醇
实例9LDH的细胞毒性测定。

中选化合物的细胞毒作用是根据制造商的技术说明书用LDH释放测定试剂盒(Roche Diagnostic GmbH，Penzberg，Germany)来测定的。CT60细胞以3500细胞/孔种在96孔板中(Costar，Corning Inc.，Corning，NY)并孵育24小时。使用与剂量依赖性检测类似的方法，化合物平行3个以0(二甲亚砜溶剂对照组)、5、10和20μM的浓度分别添加到CY60细胞中。处理24h后，取出100μl的组织培养上清液，使用SpectraMax M2荧光读板机(Molecular Devices Inc.，Sunnyvale，CA)在492nm测量吸光度来测定LDH活性。实验重复3次，因此得到9个数据点的平均值。

如图10C所示，通过这种方法测量的细胞毒性小于细胞计数测得的减少，表明这些化合物经24小时后可能减缓细胞的生长而不引起细胞死亡。

实例10对正常人体成纤维细胞的测定。

所有的上述结果是来自于CHO细胞，其除了有NPC1基因突变还有SCAP中的一个基因突变。为了确定是否该化合物可能对其他类型的细胞有影响，我们用化合物U18666A处理正常人体成纤维细胞，其能引起类似于NPC细胞系所示的胆固醇的累积(NL Jacobs etal.，J Lipid Res.1997Oct；38(10)1973-87)。通过菲里平染色(数据未显示)和LSO区室比例方法测量(图12)，我们发现用250nM或500nM U18666A处理细胞引起了胆固醇累积的显著增加。当用来自二级库的中选化合物处理细胞时，这些化合物中的几个引起菲里平染色显著下降(图12)。特别是，化合物2-a-1引起了菲里平染色的急剧下降。

实例11对25RACHO细胞的测定
25RACHO细胞与10μM浓度的化合物2-a-1、2-a-3，2-a-8、2-a-9和2-a-13培养。细胞载有3H胆固醇，然后在存在或不存在各种化合物的情况下追踪(chase)过夜。取出细胞外的培养基，测量从细胞中释放出的放射性。然后溶解细胞，并测量仍然留在细胞中的放射性。数据(图13)表明这些化合物促进胆固醇从25-RA细胞的外流，25-RA细胞是一个没有尼曼-皮克二氏病的CHO细胞株，它用于选择用于我们上述筛选的CT43和CT60细胞的母细胞株。25-RA细胞在SCAP中有一个缺损，它能改变胆固醇的体内平衡，包括增加胆固醇的合成。

实例12溶酶体的酸性脂肪酶的抑制
本文公开的某些化合物通过抑制溶酶体酸性脂肪酶(LAL)可有治疗作用。特别是化合物1-a-4、1-a-11、1-a-14、2-a-3、2-a-8、2-a-9、2-a-13、2-a-15，并且在定义了命名化合物的通式结构范围内的其他化合物可通过LAL来抑制胆固醇酯的水解。
权利要求
1.一种用于对患有特征为胆固醇细胞累积的病症的患者进行治疗的方法，包括以下步骤
给与一位有需要的患者一个治疗有效量的、式I-IX中任意之一的化合物，其中式I表示为
其中，
X是O或-N(R7)-；
Y是N或-C(R8)-；
R1和R2独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR9＝CR9)n-芳基或-(CR9＝CR9)n-杂芳基；
R6是H或烷基；或R5与R6一起形成一个可任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；
R7是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R7一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
每个R8和R9独立地代表H或烷基；并且
n是1或2；
式II表示为
其中，
X是O或-N(R6)-；
R1和R2独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R6是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；或R1和R6一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
式III表示为
其中，
R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)；
R2是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或烷基；
R3的是氢、烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；
R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键；
每个R6和R7独立地代表H或烷基；
每个R8独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基；
L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且
A1和A2独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR7＝CR7)-芳基或-(CR7＝CR7)-杂芳基；
式IV表示为
其中，
A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基；
R2是烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R3独立地代表H或烷基；并且
R4是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
式V表示为
其中，
X是O、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-CO2-或-N(R5)CO2-；
Y是O、S或-N(R5)-；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O；
R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
式VI表示为
其中，
X是O、S或-N(R4)-；
R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；
R2是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；
R3是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R2和R3一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子；
每个R4与R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
式VII表示为
其中，
X是O或S；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R5；
R2是H或烷基；
R3是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或一个任选取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；
R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；
R5是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R5是被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；并且
每个R6独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
式VIII表示为
其中，
X是O或S；
R1、R3和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2和R4独立地代表H或烷基；
R5是一个可任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子；
式IX表示为
其中，
X1是-OR5、-SR5或-N(R5)2；
每个X2独立地代表O、S或-N(R5)-；
每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2；
R2和R4独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是H、烷基或卤素；
每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且
n是0、1、2、3或4。
2.权利要求1中所述的方法，其中所述的病症是C型尼曼-皮克二氏病。
3.权利要求1中所述的方法，其中所述的病症是动脉粥样硬化。
4.权利要求1中所述的方法，其中所述的病症是一个由鞘脂或鞘糖脂代谢紊乱引起的溶酶体贮积失调。
5.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物。
6.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是O或-N(R7)-；Y是N；R1和R2独立地代表烷基、卤代烷基或芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成任选被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基取代的一个3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成任选被取代的一个单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R7是氢；或R1和R7一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环。
7.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是-N(R7)-；Y是N；R1和R2是芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成任选被取代的一个单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；并且R7是氢；或R1和R7一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环。
8.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是-N(R7)-；Y是-C(R8)-；R1和R2独立地代表烷基、杂烷基或代卤代烷基；R3是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；R4是氢；R5是杂芳基；R6是H或烷基；R7是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；并且R8是H或烷基。
9.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物。
10.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物，X是-N(R6)-；R1、R2和R5独立地代表芳基或杂芳基；并且R3、R4和R6独立地代表氢或烷基。
11.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物。
12.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1、R2、A1和A2独立地代表芳基或杂芳基；R3是氢或烷基；R6是H或烷基；并且L是一个键。
13.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1是-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)；R2是烷基；R3是烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键；每个R6和R7独立地代表H或烷基；每个R8独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且A1和A2独立地代表芳基或杂芳基。
14.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物。
15.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物；A、R1和R4独立地代表芳基或杂芳基；R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基；R2是烷基或芳基；并且每个R3独立地代表H或烷基。
16.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物。
17.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物；X是-C(O)N(R5)-或-CO2-；Y是O或S；R1、R3和R4独立地代表芳基或杂芳基；每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O；R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。
18.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物。
19.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基、杂芳基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；R2是芳基、杂芳基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。
20.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物。
21.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3是芳基、杂芳基或一个任选被取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；每个R6独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
22.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3代表
R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是一个被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；每个R6独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；m是0、1、2、3或4；每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。
23.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物。
24.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；R5是一个任选取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子。
25.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；R5代表
其中n是0、1、2、3或4；每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。
26.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物。
27.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物；X1是-N(R5)2；每个X2独立地代表O或S；每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2；R2和R4独立地代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R3是H、烷基或卤素；每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且n是0、1、2、3或4。
28.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是
29.一种减少细胞中的胆固醇量的方法，包括以下步骤
将哺乳动物细胞暴露于式I-IX中任意之一的化合物，其中式I表示为
其中，
X是O或-N(R7)-；
Y是N或-C(R8)-；
R1和R2独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR9＝CR9)n-芳基或-(CR9＝CR9)n-杂芳基；
R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；
R7是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R7一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
每个R8和R9独立地代表H或烷基；并且
n是1或2；
式II表示为
其中，
X是O或-N(R6)-；
R1和R2独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R6是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R6一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
式III表示为
其中，
R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)；
R2是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或烷基；
R3的是氢、烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；
R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键；
每个R6和R7独立地代表H或烷基；
每个R8独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且
A1和A2独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR7＝CR7)-芳基或-(CR7＝CR7)-杂芳基；
式IV表示为
其中，
A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基；
R2是烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R3独立地代表H或烷基；并且
R4是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
式V表示为
其中，
X是O、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-CO2-或-N(R5)CO2-；
Y是O、S或-N(R5)-；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O；
R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
式VI表示为
其中，
X是O、S或-N(R4)-；
R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；
R2是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；
R3是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R2和R3一起形成一个任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子；
每个R4与R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
式VII表示为
其中，
X是O或S；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R5；
R2是H或烷基；
R3是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或一个任选取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；
R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；
R5是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R5是可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；并且
每个R6独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
式VIII表示为
其中，
X是O或S；
R1、R3和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2和R4独立地代表H或烷基；
R5是一个任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子；
式IX表示为
其中，
X1是-OR5、-SR5或-N(R5)2；
每个X2独立地代表O、S或-N(R5)-；
每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2；
R2和R4独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是H、烷基或卤素；
每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且
n是0、1、2、3或4。
30.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物通过增加从所述细胞中的胆固醇排出而减少所述细胞中的胆固醇的量。
31.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物通过抑制所述细胞的胆固醇摄取而减少所述细胞中的胆固醇的量。
32.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物通过抑制所述细胞的胆固醇合成而减少胆固醇的量。
33.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物通过促进所述细胞中胆固醇的酯化作用而减少所述细胞中的胆固醇的量。
34.权利要求29中所述的方法，其中所述细胞是人细胞。
35.权利要求29中所述的方法，其中所述细胞具有C型尼曼-皮克二氏缺陷。
36.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物。
37.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是O或-N(R7)-；Y是N；R1和R2独立地代表烷基、卤代烷基或芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；R4是氢；R5的是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；并且R7是氢；或R1和R7一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环。
38.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是-N(R7)-；Y是N；R1和R2是芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；并且R7是氢；或R1和R7一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环。
39.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是O或-N(R7)-；Y是-C(R8)-；R1和R2独立地代表烷基、杂烷基或卤代烷基；R3是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；R4是氢；R5是杂芳基；R6是H或烷基；R7是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；并且R8是H或烷基。
40.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物。
41.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物，X是-N(R6)-；R1、R2和R5独立地代表芳基或杂芳基；并且R3、R4和R6独立地代表氢或烷基。
42.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物。
43.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1、R2、A1和A2独立地代表芳基或杂芳基；R3是氢或烷基；R6是H或烷基；并且L是一个键。
44.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1是-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)；R2是烷基；R3是烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键；每个R6和R7独立地代表H或烷基；每个R8独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且A1和A2独立地代表芳基或杂芳基。
45.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物。
46.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物；A、R1和R4独立地代表芳基或杂芳基；R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基；R2是烷基或芳基；每个R3独立地代表H或烷基。
47.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物。
48.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物；X是-C(O)N(R5)-或-CO2-；Y是O或S；R1、R3和R4独立地代表芳基或杂芳基；每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O；R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。
49.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物。
50.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基、杂芳基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；R2是芳基、杂芳基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；R3是H或烷基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。
51.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物。
52.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3是芳基、杂芳基或一个任选被取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是可被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；并且每个R6独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
53.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3代表
R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是可以被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；每个R6独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；m是0、1、2、3或4；并且每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。
54.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物。
55.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；并且R5是一个任选被取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子。
56.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；R5代表
其中n是0、1、2、3或4；并且每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。
57.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物。
58.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物；X1是-N(R5)2；每个X2独立地代表O或S；每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2；R2和R4独立地代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R3是H、烷基或卤素；每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且n是0、1、2、3或4。
59.权利要求29中所述的方法，其中所述化合物是
60.一种式X表示的化合物
其中，
X是OH或N(R5)2；
每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2；
R2和R4独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、芳烷基、杂芳烷基，或具有选自N、O或S的1个杂原子的杂芳基；
R3是H、烷基或卤素；
每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
在X是NH2时，R2和R4中至少之一不是芳基。
61.权利要求60中所述化合物，其中X是NH2并且R2是芳基。
62.权利要求60中所述化合物，其中X是NH2并且R4是芳基。
63.一种式XI表示的化合物
其中，
R1和R3独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2和R4独立地代表氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R2一起形成一个3-8元环；或R3和R4一起形成一个3-8元环；
R5、R6、R7和R8独立地代表氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R5、R6、R7和R8一起形成至少被一个官能基团取代的一个芳基或杂芳基，所述官能基团选自(C2-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、-N(R9)2、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9或C(O)N(R9)2；并且
每个R9独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
64.权利要求63中所述化合物，其中R1和R2形成一个6元环。
65.权利要求63中所述化合物，其中R3和R4形成一个6元环。
66.权利要求63中所述化合物，其中R5、R6、R7和R8一起形成一个芳香环。
67.一种式XII表示的化合物
其中，
X是O、S或-N(R4)-；
R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；
R3是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R2和R3一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子；
每个R4与R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
或一种式XIII表示的化合物
其中，
X是O、S或-N(R7)-；
R4是-(C(R8)2)n-(CR8＝C(R8)2)；
R5是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(CR8＝C(R8)2)；
R6是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子；
每个R7与R8独立地代表H、烷基、环烷基或杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
或一种式XIV表示的化合物
其中，
X是O、S或-N(R12)-；
R9是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、-芳基-OR14、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R10是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR13＝CR13)-芳基或-(CR13＝CR13)-杂芳基；
R11是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；
每个R12与R13独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；
R14是杂烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5。
68.权利要求67中所述的式XIII的化合物，其中X是S并且R4是烯丙基。
69.权利要求67中所述的式XIII的化合物，其中X是S，R4是烯丙基并且R5是-(CR8＝C(R8)2)。
70.权利要求67中所述的式XIV的化合物，其中X是S并且R9是-芳基-OR14。
71.一种式XV表示的化合物
其中，
A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基；
R2是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R3独立地代表H、烷基；并且
R4是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
或一种式XVI表示的化合物
其中，
A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R5是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR7＝CR7)-芳基或-(CR7＝CR7)-杂芳基；
R6是烷基或芳基；
每个R7独立地代表H或烷基；并且
R8是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
或一种式XVII表示的化合物
其中，
A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R9是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR11＝CR11)-芳基或-(CR11＝CR11)-杂芳基；
R10是烷基或芳基；
每个R11独立地代表H或烷基；并且
R12是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
72.权利要求71中所述的式XVI的化合物，其中A是杂芳基并且R6是芳基。
73.权利要求71中所述的式XVI的化合物，其中A是杂芳基，R6是烷基。
74.权利要求71中所述的式XVII的化合物，其中A是杂芳基，R9是芳基，并且R10是烷基。
75.权利要求71中所述的式XVII的化合物，其中A是杂芳基，R9是芳基，并且R10是芳基。
76.一种式XVIII表示的化合物
其中，
R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；
R2是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或烷基；
R3的是氢、烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；
R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键；
每个R6和R7独立地代表H或烷基；
每个R8独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且
A1和A2独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR7＝CR7)-芳基或-(CR7＝CR7)-杂芳基；
或一种式XIX表示的化合物
其中，
R9是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R15)2)n-(CR15＝C(R15)2)；
R10是芳基；
R11是氢、烷基、-CO2R16或-C(O)N(R15)(R16)；
R12与R13独立地代表H或烷基；或R12与R13一起形成一个键；
每个R14和R15独立地代表H或烷基；
每个R16独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
L是一个键、-C(R15)2-或-(CR15＝CR15)-；
A3代表一个二价的环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR15＝CR15)-芳基-或-(CR15＝CR15)-杂芳基-；并且
A4代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR15＝CR15)-芳基或-(CR15＝CR15)-杂芳基；
或一种式XX表示的化合物
其中，
R17是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R23)2)n-(CR23＝C(R23)2)；
R18是芳基；
R19是氢、烷基、-CO2R24或-C(O)N(R23)(R24)；
R20与R21独立地代表H或烷基；或R20与R21一起形成一个键；
每个R22和R23独立地代表H或烷基；
每个R24独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
L是一个键、-C(R23)2-或-(CR23＝CR23)-；
A5代表一个二价的环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR23＝CR23)-芳基-或-(CR23＝CR23)-杂芳基-；并且
A6代表环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR23＝CR23)-芳基或-(CR23＝CR23)-杂芳基；
或一种式XXI表示的化合物
其中，
R25是-(C(R31)2)n-(CR31＝C(R31)2)；
R26是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R27是氢、烷基、-CO2R32或-C(O)N(R31)(R32)；
R28与R29独立地代表H或烷基；或R28与R29一起形成一个键；
每个R30和R31独立地代表H或烷基；
每个R32独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
L是一个键、-C(R31)2-或-(CR31＝CR31)-；并且
A7和A8独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR31＝CR31)-芳基或-(CR31＝CR31)-杂芳基。
77.权利要求76中所述的式XVIII的化合物，其中R1是芳基。
78.权利要求76中所述的式XVIII的化合物，其中R1是芳基，并且R4和R5一起形成一个键。
79.权利要求76中所述的式XVIII的化合物，其中R1是芳基，R4和R5一起形成一个键，L是一个键，并且A1是杂芳基。
80.权利要求76中所述的式XVIII的化合物，其中R1是芳基，R4和R5一起形成一个键，L是一个键，A1是杂芳基，并且A2是芳基。
81.权利要求76中所述的式XXI的化合物，其中R25是烯丙基。
82.权利要求76中所述的式XXI的化合物，其中R25是烯丙基，并且R27是-CO2R32。
83.权利要求76中所述的式XXI的化合物，其中R25是烯丙基，R27是-CO2R32，并且A7是杂芳基。
84.权利要求76中所述的式XXI的化合物，其中R25是烯丙基，R27是-CO2R32，A7是杂芳基并且A8是芳基。
85.一种式XXII表示的化合物
其中，
X是O、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-CO2-或-N(R5)CO2-；
Y是O、S或-N(R5)-；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O；
R3代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R4代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
或一种式XXIII表示的化合物
其中，
X是O、-N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-、-OC(O)-，-CO2-或-N(R10)CO2-；
Y是O、S或-N(R10)-；
R6是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R7独立地代表H或烷基，或2个R7一起形成＝O；
R8是芳基；
R9代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R10独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
或一种式XXIV表示的化合物
其中，
X是O、-N(R15)-、-N(R15)C(O)-、-C(O)N(R15)-、-OC(O)-、-CO2-或-N(R15)CO2-；
Y是O、S或-N(R15)-；
R11是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R12独立地代表H或烷基，或2个R12一起形成＝O；
R13代表芳基；
R14代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R15独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
86.权利要求85中所述的式XXII的化合物，其中R4是芳基，X是NH，并且R1是芳基。
87.权利要求85中所述的式XXIII的化合物，其中R9是芳基，X是NH，并且R6是芳基。
88.权利要求85中所述的式XXIV的化合物，其中R13是芳基，R14是芳基，并且X是NH。
89.一种式XXV所代表的化合物
其中，
X是O或S；
R1是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R5；
R2是H或烷基；
R3是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或一个任选被取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；
R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；
R5是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R5是被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；并且
每个R6独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
或一种式XXVI表示的化合物
其中，
X是O或S；
R7是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R11；
R8是H或烷基；
R9是芳基；
R10是H、烷基或-C(O)N(R12)2；
R11是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R11是被一个或多个烷基、卤素、-OR12、-N(R12)2、-CO2R12、C(O)N(R12)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；并且
每个R12独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
或一种式XXVII表示的化合物
其中，
X是O或S；
R13是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R17；
R14是H或烷基；
R15是芳基；
R16是H、烷基、-CO2R18或-C(O)N(R18)2；
R17是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且
每个R18独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
或一种式XXVIII表示的化合物
XXVIII
其中，
X是O或S；
R19是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R23；
R20是H或烷基；
R21是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或一个任选被取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；
R22是烷基、-CO2R18或-C(O)N(R18)2；
R23是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R23是可被一个或多个烷基、卤素、-OR18，-N(R18)2、-CO2R18、C(O)N(R18)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；并且
每个R18独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
90.权利要求89中所述的式XXV的化合物，其中X是S，R1是-C(O)R5，R2是H，并且R4是-CO2R6。
91.权利要求89中所述的式XXVI的化合物，其中X是S，R7是-C(O)R11，并且R8是H。
92.权利要求89中所述的式XXVII的化合物，其中X是S，R13是-C(O)R17，R14是H，并且R16是-CO2R18。
93.一种式XXIX表示的化合物
其中，
X是O；
Y是-C(R8)-；
R1和R2独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR9＝CR9)n-芳基或-(CR9＝CR9)n-杂芳基；
R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；
每个R8和R9独立地代表H或烷基；并且
n是1或2；
或由式XXX表示的一种化合物
其中，
X是-N(R16)-；
Y是-C(R17)-；
R10和R11独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R12是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R11和R12一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
R13是H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R14是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR18＝CR18)n-芳基或-(CR18＝CR18)n-杂芳基；
R15是H或烷基；或R14和R15一起形成可被任选取代的一个单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；
R16是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R10和R16一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
每个R17和R18独立地代表H或烷基；并且
n是1或2。
94.权利要求93中所述的式XXX的化合物，其中R16、R10、R11和R12是烷基。
95.权利要求93中所述的式XXX的化合物，其中R16、R10、R11和R12是烷基，并且R13是H。
96.权利要求93中所述的式XXX的化合物，其中R16、R10、R11和R12是烷基，R13是H，并且R14是芳基。
97.一种式XXXI表示的化合物
其中，
R1和R3独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2和R4独立地代表氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R2一起形成一个3-8元环；或R3和R4一起形成一个3-8元环；并且
R5独立地代表环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
或一种式XXXII表示的化合物
其中，
R6和R8独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7和R9独立地代表氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R6和R7一起形成一个3-8元环；或R8和R9一起形成一个3-8元环；并且
R10独立地代表H、烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
98.权利要求97中所述的式XXXI的化合物，其中R1和R2一起形成一个7元环，并且R3和R4一起形成一个7元环。
99.权利要求97中所述的式XXXI的化合物，其中R1和R2一起形成一个7元环，R3和R4一起形成一个7元环，并且R5是芳基。
100.权利要求97中所述的式XXXII的化合物，其中R1和R2一起形成一个7元环，R3和R4一起形成一个7元环，并且R5是烷基。
101.权利要求97中所述的式XXXI的化合物，其中R1和R3是芳基。
102.权利要求97中所述的式XXXI的化合物，其中R1、R3、和R5是芳基。
103.一种式XXXIII表示的化合物
其中，
X是O；
R1、R3和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2和R4独立地代表H或烷基；
R5是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子；
或一种式XXXIV表示的化合物
其中，
X是S；
R6代表环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R8和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7和R9独立地代表H或烷基；
R10是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子；
或一种式XXXV表示的化合物
其中，
X是S；
R11和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R13代表环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R12和R14独立地代表H或烷基；
R15是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子；
或一种式XXXVI表示的化合物
其中，
X是S；
R16和R18独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
A代表环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R17和R19独立地代表H或烷基；
R20是一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子。
104.权利要求103中所述的式XXXIV的化合物，其中X是S；A是芳基，R10是一个双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子，并且R8是芳基。
105.权利要求103中所述的式XXXV的化合物，其中X是S；A是芳基；R15是一个双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子，并且R11是芳基。
106.权利要求103中所述的式XXXVI的化合物，其中X是S；R20是一个双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子；R18是芳基，并且R16是芳基。
107.一种式XXXVII表示的化合物
其中，
R1、R2和R3独立地代表H、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且
A独立地是一个单环或双环的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被卤素、烷基、硝基、氨基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基取代。
108.权利要求107中所述化合物，其中R1、R2和R3是H。
109.权利要求107中所述化合物，其中R1、R2和R3是H，并且A是由一个氨基取代的一个单环芳基。
110.权利要求107中所述化合物，其中R1、R2和R3是H，并且A是由一个硝基取代的一个单环芳基。
111.权利要求107中所述化合物，其中R1、R2和R3是H，并且A是由一个卤素取代的一个单环芳基。
112.一种式XXXVIII表示的化合物
XXXVIII
其中，
R1代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2和R3独立地代表氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且
R4独立地代表H、烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
或一种式XXXIX表示的化合物
其中，
R5代表烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R6和R7分别独立地代表氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且
R8独立地代表H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
113.权利要求112中所述的式XXXVIII的化合物，其中R1是卤代烷基。
114.权利要求112中所述的式XXXVIII的化合物，其中R1是卤代烷基，并且R2和R3是芳基。
115.权利要求112中所述的式XXXVIII的化合物，其中R1是卤代烷基，R2和R3是芳基，并且至少一个R4是氢。
116.权利要求112中所述的式XXXIX的化合物，其中R6和R7是芳基。
117.权利要求112中所述的式XXXIX的化合物，其中R6和R7是芳基；并且至少一个R8是芳基。
118.权利要求112中所述的式XXXIX的化合物，其中R6和R7是芳基，一个R8是芳基，一个R8是氢。
119.一种药用组合物，含有一种药学上可接受的赋形剂和权利要求60到118中的任何一项的化合物。
120.一种治疗或预防药物诱导的磷脂质病的方法，包括以下步骤
对一位有需要的患者给与一个治疗有效量的、式I到IX中任意之一的化合物，其中式I表示为
其中，
X是O或-N(R7)-；
Y是N或-C(R8)-；
R1和R2独立地代表烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基、或氨基任选取代的一个3-8元环；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR9＝CR9)n-芳基或-(CR9＝CR9)n-杂芳基；
R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；
R7是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R7一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
每个R8和R9独立地代表H或烷基；并且
n是1或2；
式II表示为
其中，
X是O或-N(R6)-；
R1和R2独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R2和R3一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
R5是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R6是氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R6一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；
式III表示为
其中，
R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)；
R2是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或烷基；
R3的是氢、烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；并且
R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键；
每个R6和R7独立地代表H或烷基；
每个R8独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且
A1和A2独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR7＝CR7)-芳基或-(CR7＝CR7)-杂芳基；
式IV表示为
其中，
A是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基；
R2是烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R3独立地代表H或烷基；并且
R4是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
式V表示为
其中，
X是O、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)-、-CO2-或-N(R5)CO2-
Y是O、S或-N(R5)-；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O；
R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
式VI表示为
VI
其中，
X是O、S或-N(R4)-；
R1是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；
R2是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；
R3是H、烷基、烯基、芳基或杂芳基；或R2和R3一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的0、1或2个杂原子；
每个R4与R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且
n是1、2、3、4或5；
式VII表示为
其中，
X是O或S；
R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-C(O)R5；
R2是H或烷基；
R3是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或一个任选被取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；
R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；
R5是环烯基、杂环烯基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R5是被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；并且
每个R6独立地代表H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
式VIII表示为
其中，
X是O或S；
R1、R3和A独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R2和R4独立地代表H或烷基；
R5是一个可被任选取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子；并且
式IX表示为
其中，
X1是-OR5、-SR5或-N(R5)2；
每个X2独立地代表O、S或-N(R5)-；
每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2；
R2和R4独立地代表环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是H、烷基或卤素；
每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且
n是0、1、2、3或4。
121.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物。
122.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是O或-N(R7)-；Y是N；R1和R2独立地代表烷基、卤代烷基或芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；并且R7是氢；或R1和R7一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环。
123.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是-N(R7)-；Y是N；R1和R2是芳基；R3是芳基；或R2和R3一起形成被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环；R4是氢；R5是杂环烷基或芳基；R6是H或烷基；或R5和R6一起形成一个任选被取代的单环或双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；并且R7是氢；或R1和R7一起形成可被一个或多个烷基、卤素、羟基、烷氧基或氨基任选取代的一个3-8元环。
124.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式I的化合物，X是O或-N(R7)-；Y是-C(R8)-；R1和R2独立地代表烷基、杂烷基或卤代烷基；R3是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；R4是氢；R5是杂芳基；R6是H或烷基；R7是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；并且R8是H或烷基。
125.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物。
126.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式II的化合物，X是-N(R6)-；R1、R2和R5独立地代表芳基或杂芳基；并且R3、R4和R6独立地代表氢或烷基。
127.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物。
128.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1、R2、A1和A2独立地代表芳基或杂芳基；R3是氢或烷基；R6是H或烷基；并且L是一个键。
129.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物；R1是-(C(R7)2)n-(CR7＝C(R7)2)；R2是烷基；R3是烷基、-CO2R8或-C(O)N(R7)(R8)；R4与R5独立地代表H或烷基；或R4与R5一起形成一个键；每个R6和R7独立地代表H或烷基；每个R8独立地代表烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；L是一个键、-C(R7)2-或-(CR7＝CR7)-；并且A1和A2独立地代表烷基或杂烷基。
130.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物。
131.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式IV的化合物；A、R1和R4独立地代表芳基或杂芳基；R1是环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-(CR3＝CR3)-芳基或-(CR3＝CR3)-杂芳基；R2是烷基或芳基；并且每个R3独立地代表H或烷基。
132.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物。
133.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式V的化合物；X是-C(O)N(R5)-或-CO2-；Y是O或S；R1、R3和R4独立地代表芳基或杂芳基；每个R2独立地代表H或烷基，或2个R2一起形成＝O；R3和R4独立地代表环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。
134.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物。
135.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式VI的化合物；X是S；R1是芳基、杂芳基或-(C(R5)2)n-(CR5＝C(R5)2)；R2是芳基、杂芳基、-(CR5＝CR5)-芳基或-(CR5＝CR5)-杂芳基；每个R5独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；并且n是1或2。
136.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物。
137.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3是芳基、杂芳基或一个任选被取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1或2个杂原子；R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；并且每个R6独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
138.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式VII的化合物；X是O或S；R1的是芳基、杂芳基或-C(O)R5；R2是H或烷基；R3代表
R4是H、烷基、-CO2R6或-C(O)N(R6)2；R5是被一个或多个烷基、卤素、-OR6、-N(R6)2、-CO2R6、C(O)N(R6)2、氰基或硝基任选取代的一个芳基基团；每个R6独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；m是0、1、2、3或4；并且每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。
139.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物。
140.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；并且R5是一个任选被取代的双环，所述环具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子。
141.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式VIII的化合物；X是O或S；R1、R3和A独立地代表芳基或杂芳基；R2和R4独立地代表H或烷基；R5代表
其中n是0、1、2、3或4；每个R7独立地代表卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基或烷氧基。
142.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物。
143.权利要求120中所述的方法，其中所述化合物是一种式IX的化合物；X1是-N(R5)2；每个X2独立地代表O或S；每个R1独立地代表烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-N(R5)2、-OH、-C(O)R6、-CO2R5或C(O)N(R5)2；R2和R4独立地代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R3是H、烷基或卤素；每个R5独立地代表H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个R6独立地代表烷基、环烷基、杂环烷、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且n是0、1、2、3或4。
144.权利要求1中所述的方法，其中所述化合物是
145.权利要求120中所述的方法，其中所述的患者是哺乳动物。
146.权利要求120中所述的方法，其中所述的患者是人类。
147.权利要求1、29、或120中所述的方法，其中所述化合物是一种式III的化合物，R1包含一个羧酸基团；R1是一个羧酸取代的芳基；R1是一个羧酸取代的苯基；和/或R1的是一个羧酸对位取代的苯基。
148.权利要求76中所述的具有式XVIII的化合物，其中R1包含一个羧酸基团；R1是一个羧酸取代的芳基；R1是一个羧酸取代的苯基；和/或R1的是一个羧酸对位取代的苯基。
149.权利要求76中所述的具有式XX的化合物，其中R17包含一个羧酸基团；R17是一个羧酸取代的芳基；R17是一个羧酸取代的苯基；和/或R17的是一个羧酸对位取代的苯基。
全文摘要
本说明书公开的化合物可用于本说明书公开的方法中，所述方法用于降低细胞中胆固醇的量、用于对患有特征为胆固醇细胞累积的病症的患者进行治疗(如C型尼曼-匹克病或动脉粥样硬化)和/或治疗或预防磷脂质病。在一些实施方案中，这些化合物可包括吡咯酮或三嗪部分。
文档编号A61K31/53GK101351208SQ200680049880
公开日2009年1月21日 申请日期2006年11月1日 优先权日2005年11月1日
发明者F·马克斯菲尔德, A·索夫 申请人:康乃尔研究基金会有限公司