专利名称：治疗胃损伤的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及结构式I的化合物(5-[(4-ethoxycarbonyl)piperidyl]-1-4-(chlorophenyl)-1-penten-3-one，C19H24O3NCl)在制备用于预防或治疗胃溃疡药物的用途。
背景技术：
中国专利申请No.2004100705282中公开了化合物化学式C19H24O3NCl其制备工艺及包含它的药物组合物，以及其用于治疗或预防炎症方面的应用。动物实验采用的有效剂量为10-100mg.kg-1。
结构式I 但是该申请中并没有提到该化合物可以用于治疗其他疾病，也没有这方面的暗示。
发明内容
本发明人经过大量实验研究，发现该化合物在预防或治疗胃损伤尤其是胃溃疡方面有很大的潜力。
因此，本发明的目的是提供上述式I化合物在制备用于预防和\或治疗哺乳动物胃损伤药物中的应用。
在本发明的一个实施方案中，提供上述式I化合物在制备用于预防或治疗胃损伤药物中的用途。更具体而言，本发明提供上述式I化合物在制备用于预防或治疗胃溃疡药物中的用途。
根据本发明的用途，上述药物可以配制成口服给药剂型，选自片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶和咀嚼剂。
根据本发明的用途，上述药物配制成透皮或局部给药剂型。所述的透皮或局部给药剂型选自悬液、凝胶、软膏、乳霜、乳液和粉末。
根据本发明的用途，式I化合物和其他药物活性成分联合使用。
具体实施例方式 胃的疾病大部分与胃粘膜损伤或胃溃疡形成有关，本实施方式中表明式I化合物对整体动物胃粘膜损伤和胃溃疡模型有明显的预防或治疗作用。
因此，本发明提供了上述式I化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物胃损伤药物中的用途。
在本发明所述的用途中，式I化合物的具体剂量的选择取决于多种因素，如化合物的药代动力学特征以及用药模式和途径；患者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；当前治疗种类、治疗频率和所期望的治疗效果。
上述剂量是指游离形式化合物的剂量。式I化合物还可以其可药用盐的形式存在。式I化合物的可药用盐包括使用许多酸所形成的药学上相容的盐，所述的酸包括但不局限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、双羟萘酸、3-羟基-2-萘羧酸和苯磺酸等。式I化合物的可药用盐也可以是氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸的盐。盐在水或其他合适溶剂中更易于溶解。
在本发明的药物组合物中，作为有效成分的式I化合物可以单独使用，或者和其他药物活性成分组合使用，这些活性成分的种类和用量是本领域技术人员公知的，取决于患者的病情、年龄、体重等多种因素。
使用一种或多种可药用载体，以传统方式配制根据本发明所述的药物组合物。本文所用术语“可药用载体”是指适合施用于人类或其他哺乳动物如狗、猫、马、牛、绵羊或山羊的一种或多种相容性固体或液体填料、稀释剂或包封物质。术语“载体”是指与活性成分组合时有利于其应用的天然或合成的有机或无机成分。所述载体应能够与本发明的制剂相互混合，并且二者之间不存在明显影响所期望药物功效或稳定性的相互作用。载体的选择和用量是本领域技术人员公知的，例如可以从Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。
根据本发明的用途，上述药物可以配制成口服给药的剂型。例如，可以通过将活性化合物和本领域人员所熟知的可药用载体组合在一起来配制。这种载体使得式I化合物配制成片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶和咀嚼剂等。适当的载体包括赋形剂，如糖之类的填充物，包括乳糖、蔗糖、甘露糖和/或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入促崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠盐。
糖衣丸芯提供有适当的包衣。为了达到该目的，可以使用浓缩的糖溶液，该糖溶液任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛；其溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以往片剂或糖衣丸包衣中添加染剂或色素，以便鉴别或分析活性化合物剂量的不同组合。
胶囊包括由明胶制成的承插式胶囊，以及由明胶和塑形剂，如甘油或山梨糖醇组成的软的、密封的胶囊。承插式胶囊所含有的活性成分可以和填充物，如乳糖；粘合物，如淀粉；和/或润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁；任选的稳定剂相混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当的液体中，如溶解或悬浮在脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外还可以加入稳定剂。
片剂可以是以传统方式配制的片剂。可以使用适当的包衣以增加口感或延迟吸收。
咀嚼剂例如可以是有效治疗药剂存在于口香糖中的形式。可以在本领域技术人员公知的口香糖制备工艺中引入有效治疗药剂。
至于含水制剂，可以包括螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、等渗剂和防腐剂中的一种或多种。螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物和去氧胆酸钠及其衍生物。
缓冲剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、重碳酸钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸以及苯甲酸钠和苯甲酸，及其组合。
抗氧化剂包括选自抗坏血酸衍生物、丁羟茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亚硫酸钠的抗氧化剂。优选的抗氧化剂是硫代甘油。
等渗剂包括选自氯化钠、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的等渗剂。
可与本发明药物一起使用的防腐剂包括苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯铵等。通常，防腐剂以至多约2重量％的浓度存在于药物组合物中。然而，防腐剂的确切浓度将根据预期用途而变化，本领域的技术人员可以容易地确定。
作为替代方案，本发明中的药物还优选配制成适于透皮或局部给药剂型，所述剂型选自悬液、凝胶、软膏、乳霜、乳液和粉末。
可以使用药学上可接受的增稠剂使本发明药物的粘度保持在所期望的水平。根据本发明可用的增稠剂包括甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、脱乙酰壳多糖及其组合。增稠剂的浓度将取决于所选试剂和所期望的粘度。该试剂还可用在上述粉末配方中。
本发明的药物还可包括减少或预防粘膜干燥的润湿剂，以防止其刺激。可用于本发明的合适的润湿剂包括山梨糖醇、矿物油、植物油和甘油；润肤剂；膜调理剂；甜味剂；及其组合。本组合物中润湿剂的浓度将随所选试剂而变化。
对于凝胶、软膏、乳霜、乳液等剂型，可局部涂覆于患者皮肤并可透皮吸收的组合物是优选的。这类剂型也可以用本领域技术人员所公知的技术制备。
可以使用缓释系统，如包含治疗药剂的固态疏水性多聚物的半透性基质来施用化合物。已经确立了多种缓释物质，这些缓释物质是本领域的熟练技术人员所熟知的。
另外，可以使用本领域中公知的手段使组合物到达靶器官才释放并得以吸收，或组合物能够定时释放。
本领域的熟练技术人员能够认识到虽然可以采用多种形式给药，但一种特定的给药途径将比其他的途径产生更直接、更有效的反应。
药物组合物可以方便地以单位剂量形式存在，可以通过药学领域所熟知的任何方法制备。这些方法都包括使治疗药剂与构成一种或多种辅助成分的载体相组合的步骤。通常，通过使治疗药剂与液体载体、微细固体载体或二者均匀、紧密结合而制备组合物。然后，根据需要使产品成型。
以下仅通过用本发明化合物的盐酸盐形式所做的实验具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实验只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下，本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。
另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。
实施例1式I化合物对无水乙醇引起的大鼠胃粘膜损伤的抑制作用 Wistar雄性大鼠(200-220g，由中国医学科学院实验动物中心提供)，禁食48小时，给药组给药1小时后，灌服无水乙醇(1ml/只)，1小时后解剖取胃，以1％的甲醛溶液固定。损伤程度以溃疡指数表示。条索状损伤的长度大于1mm者测量其长度，每mm计1分，若其宽度大于1mm者将其计分加倍。计分总数为该动物的溃疡指数，各组间进行比较。结果表明 口服式I化合物10、30、100mg/kg均可明显抑制无水乙醇引起的大鼠胃粘膜损伤，见表1。
表1.式I化合物对无水乙醇引起大鼠胃粘膜损伤的抑制作用(X±SD)
**p＜0.01，***p＜0.001vs模型组。
实施例2式I化合物对吲哚美辛引起的大鼠胃粘膜损伤的抑制作用 Wistar雄性大鼠(200-220g，由中国医学科学院实验动物中心提供)，自由饮水。给药组给药1小时后，灌胃给予吲哚美辛混悬液(20mg/kg体重)，3小时后，断头处死，取胃。用甲醛固定液固定24小时后，沿胃大弯处剪开，用数码相机照相。采用Guth标准计算胃粘膜损伤指数斑点状糜烂1分；糜烂＜1mm 2分；1mm＜糜烂＜2mm 3分；2mm＜糜烂＜4mm 4分；糜烂＞4mm 5分。结果表明口服式I化合物 10、30、100mg/kg均可明显抑制吲哚美辛引起的大鼠胃粘膜损伤，见表2。
表2.式I化合物对吲哚美辛引起大鼠胃粘膜损伤的抑制作用
*p＜0.05，***P＜0.001，vs模型组 实施例3式I化合物对慢性实验性大鼠胃溃疡的抑制作用 Wistar雄性大鼠(200-220g，由中国医学科学院实验动物中心提供)，禁食48小时，戊巴比妥麻醉后在大鼠剑突下打开腹腔，在胃底部近胃大弯处，用冰醋酸造模，缝合伤口。造模第二天给药组开始给药，14天后，断头处死，取胃，用10％的甲醛溶液固定，用游标卡尺量溃疡处的长短径，计算溃疡面积，照相。结果表明口服式I化合物10、30、100mg/kg均能明显减少溃疡面积，并改善周围组织的充血和水肿，见表3。
表3.式I化合物对乙酸引起大鼠胃溃疡的抑制作用(X±SD，n＝10)
**p＜0.01，***p＜0.001，vs模型组
权利要求
1. 式I化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物胃损伤药物中的应用
结构式I。
2. 权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的胃损伤主要是胃溃疡。
3. 权利要求1或2中任一所述的应用，其特征在于，所述药物配制成口服给药剂型。
4. 权利要求3所述的应用，其特征在于，其中所述的口服给药剂型选自片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶和咀嚼剂。
5. 权利要求1或2中任一所述的应用，其特征在于，所述药物配制成透皮或局部给药剂型。
6. 权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的透皮或局部给药剂型选自悬液、凝胶、软膏、乳霜、乳液和粉末。
7. 权利要求1～6中任意一项所述的应用，其特征在于，所述式I化合物和其他药物活性成分联合使用。
全文摘要
本发明公开了结构式I的化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物胃损伤药物中的用途。所述药物可以配制成选自片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶和咀嚼剂的口服给药剂型，还可以配制成悬液、凝胶、软膏、乳霜、乳液和粉末的透皮或局部给药剂型。
文档编号A61K31/4465GK101264082SQ200710064399
公开日2008年9月17日 申请日期2007年3月14日 优先权日2007年3月14日
发明者王文杰, 张弗盈, 彭珊瑛, 霖 王, 洋 刘, 欧阳雪宇, 朱莉亚, 黄海洪 申请人:中国医学科学院药物研究所