专利名称：：用于治疗咳嗽的组合物的制作方法用于治疗咳嗽的组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2006年7月25日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2006-0069901，其公开内容于此全文并入作为参考。
背景技术：
：1.发明领域本发明涉及用于治疗咳嗽的组合物，更具体而言，涉及包含可可碱作为活性成分的用于治疗咳嗽的组合物。2.相关技术的描述咳嗽是健康人中通常存在的防御反射活动，但由各种疾病导致的久咳危害并损坏患者健康的质量。至今仍广泛地应用的止咳药成分有可待因(药物)、右甲吗喃等。这些止咳药成分主要对中枢神经系统发挥作用。然而，对中枢神经系统发挥作用的止咳药经常引起不良的或者过度的副作用，如镇静作用或者胃肠机能紊乱。因此，正在研制安全的并对周围神经系统发挥作用以有效缓解咳嗽的止咳药。导致咳嗽症状的成因性疾病有慢性阻塞性肺病(慢性支气管炎、肺气肿等)、支气管哮喘、肺癌、弥漫性间质性肺疾病、支气管扩张症、后鼻滴流、胃食管反流等。因而，咳嗽缓解效果可能根据所述成因性疾病而改变，从而需要根据所述成因性疾病研制止咳药。
发明内容本发明的目的是提供一种安全的并对周围神经系统发挥作用以有效缓解由成因性疾病如哮喘、后鼻滴流、胃食管反流等所引起的咳嗽症状的用于治疗咳嗽的组合物。本发明的目的不局限于如上所述的那些，通过以下描述，本领域技术人员将清楚地了解本发明的其它目的。根据本发明的一个方面，以组合物的总重量计，用于治疗咳嗽的组合物包括80至99重量％的可可碱化合物或者其药物学可接受的盐，以及1至20重量％的助流剂。本发明的上述及其他特征和优点将通过参考附图详细地描述其优选的实施方案变得更加明显，所述附图中图i所示为根据本发明的一个实施方案的用于治疗咳嗽的组合物的咳嗽症状缓解效果。参考以下对优选的具体实施方案的详细说明以及附图，本发明的优点和特征以及实现本发明的方法可更加容易理解。然而，本发明可具体化为许多不同的形式并且不应该被视为局限于于此陈述的具体实施方案。相反地，提供这些具体实施方案是为了向本领域技术人员彻底和完整地公开、并且充分地表达本发明的构思，本发明将仅由所附权利要求书限定。以下将详细地描述本发明的具体实施方案。根据本发明的具体实施方案的用于治疗咳嗽的组合物包括可可碱作为活性成分。可可碱可以是可可碱游离碱或者可可碱的药物学可接受的可可碱是天然的甲基黄嘌吟生物碱。它存在于茶(Theasinensis)的叶子、可可种子(Theobromacacao)、咖啡豆(Coffeaarabica)等之中。如式1所示，可可碱是具有杂环的天然物质，是味苦且溶解度高的白色晶体粉末。分配入两个芳香杂环中的四个氮原子具有源于嘌呤碱的物质的性质。在可可碱中，四个氮原子中的两个氮原子被金属化，并且剩余的两个氮原子具有嘧啶碱形式的次序。这包括一对具有强烈的强相互作用能力的自由电子(例如，由于碱性与光量子的偶联能力)。可可碱或者其药物学可接受的盐对周围神经系统发挥作用，从而有效地缓解咳嗽。发明人研究了可可碱或者其药物学可接受的盐以及包括可可碱或者其药物学可接受的盐的用于治疗咳嗽的组合物，并且发现可可碱或者其药物学可接受的盐可有效缓解咳嗽症状，特别是由成因性疾病如哮喘、后鼻滴流、胃食管反流等所引起的咳嗽症状。在本发明的具体实施方案中，以组合物的总重量计，包括大约8099重量％的可可碱或者其药物学可接受的盐。这是用于最优化医疗效果并同时保持适当的形式(formation)的含量范围。此外，在组合物中可以包含大约300500mg的可可碱作为活性成分。在韩国专利申请公开No.10-2001-005642中详细地描述了可可碱的医疗作用，该专利申请共同(commonly)转让给本申请的受让人，其公开内容于此全文并入作为参考。根据本发明具体实施方案的用于治疗咳嗽的组合物包括助流剂。助流剂允许组合物中固体组分流动，亦即平滑流动性，因此该形式(formation)可以稳定地形成。以组合物的总重量计，助流剂的含量是大约120重量％。该含量考虑到作为活性成分的可可碱或者其药物学可接受的盐或者其它固体组分的流动性，同时保持了可可碱作为活性成分的医疗作用。此外，在本发明的目的内，可加入通常用于用于治疗咳嗽的组合物的添加剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素等。患者可以一天服用该用于治疗咳嗽的组合物一到四次。当然，该剂量可以根据症状和年龄适当地调节。根据本发明的一个具体实施方案，该用于治疗咳嗽的组合物可以是胶囊。这种情况下，可以应用通常用于本领域的胶囊壳作为胶囊壳，例如由明胶形成的胶囊壳。以下将说明制备可可碱的方法。可可碱可以从天然材料中提取或者可以通过以下制备方法合成。第一步冷凝步骤将氰基乙酸酯与单甲基脲在乙酸酐的存在下反应，以形成氰基-乙酰基-甲基脲(CAMU)。反应路线图1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>第二步环化步骤使第一步中获得的CAMU在氢氧化钠的存在下进行环化以形成4-氨基-3-甲基-尿嘧啶(AMU)的钠盐，然后用硫酸稀溶液处理。反应路线图2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>第三步溴化步骤使在第二步中获得的AMU与溴反应以形成4-氨基-5-溴代-3-甲基-尿嘧啶(A3BMU)。反应路线图3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>第四步氨甲基化步骤将在第三步中获得的ABMU与一甲胺反应以形成4-氨基-基-3-甲基尿嘧啶(NMU)。反应路线图4.甲基氨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>第五步甲酰化步骤将在第四步中获得的NMU与甲酸反应，然后在氢氧化钠的存在下进行环化以形成可可碱钠盐，随后用盐酸处理以获得可可碱。反应路线图5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>以下述方式制备包括以要采用这种方式制备的可可碱作为活性成分的胶囊。根据己知的制备胶囊的方法制备了包括99重量％的可可碱以及1重量％的硬脂酸镁作为助流剂的胶囊。这种情况下，制备了分别含有300mg和500mg可可碱的两类胶囊。以下，将描述用于评价所制备的胶囊的有效性的临床试验。利用针对咳嗽的生活质量问巻(CoughspecificQualityofLifeQuestionnaires,CQLQ)(Chest,121,4,April,2002，ToddM.Adams)的变化采用由上述方式制备的胶囊在120名对象中进行了临床试验。各名对象一天服用该胶囊两次，服用七天。CQLQ是用于调查如表1中所述的28项的书面调査系统，并且各项均根据Likert的4分制进行测量(1.完全不是；2.不是；3.是；4.完全是)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>对象为患有呼吸系统疾病如哮喘、后鼻滴流、以及胃食管反流的咳嗽患者，具体情况如下所述。<对象选择标准>1.年龄为1860岁的成人。2.患有至少由支气管哮喘、后鼻滴流、以及胃食管反流之一引起的咳嗽症状的人。3.患有咳嗽症状、需要内治(internaltreatment).—小时咳嗽症状发作3次或更多次的人。4.具有生殖能力的男性，以及在临床试验期间将使用适当的经批准的避孕法的分娩(childbearing)女性。5.在登记进入临床试验前7天内母体血清检査为阴性结果的分娩女性。6.自愿决定参与该临床试验并书面同意的人。7.可信赖的、在试验期间愿意提供帮助、并且遵守限制规定的人。根据GCP(良好临床实践，GoodClinicalPractice)准则进行该临床试验。对所有参与该临床试验并接受药物给药的120名对象进行意向性治疗(IntendedToTreatment,ITT)分析，并对108名患者进行符合方案(PerProtocol,PP)分析。如图1所示，结果表明在ITT分析时，在对象服用300mg胶囊的第一试验组中，CQLQ的变化为6.68±9.95，在对象服用500mg胶囊的第二试验组中，变化为7.45±9.06，而在安慰剂对照组中，变化为2.65士7.15。第一试验组和第二试验组与安慰剂对照组的比较结果由p(显著性概率)表示，分别为p=0.0414以及p=0.0103，从而证明了300mg和500mg受试药物均优于安慰剂。PP分析结果与ITT分析结果相似，第一试验组和第二试验组与安慰剂对照组的比较结果分别为p=0.0410和p=0.0505。因此证实，安慰剂对照组的症状缓解作用在p〈0.1的范围内较好。异常反应事件率在该临床试验中，在120名ITT对象中，53名对象发生了112例异常反应(事件率44.17%)。第一试验组中16名对象发生34例，16名对象发生26例(事件率分别为40%)。在安慰剂对照组中，21名对象发生了52例(事件率52.5%)。如果将异常反应分类，则数量最多的异常反应发生在"神经病学"系统(40例)。其中，30例为"头痛"。胃肠系统的异常反应为36例，而"全身症状"为16例。在总共120例异常反应中，没有重大的异常反应，9例被评价为严重病例(三级)。作为被评价为严重病例的异常反应，3例为头痛，2例为扩张(distension)。腹泻、失眠、颜面浮肿、反胃各1例。这些病例被评价为与受试药物可能有或者有关联。经证实，在9例被评价为严重病例的异常反应中，4例发生在安慰剂对照组。此外，在对各项目如生命特征、试验结果检验等的药物治疗前、后比较(成对t检验)中未发现特殊的异常反应。由此可见，根据本发明的用于治疗咳嗽的组合物对由哮喘、后鼻滴流、或胃食管反流引起的咳嗽症状具有优异的缓解作用，并且是安全的。尽管参考本发明的示例性具体实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员将明白，可对其进行各种修改和变化而不会偏离本发明的范围和精神。因此应理解，上述具体实施方案并非限制性的，而完全是举例说明性的。如上所述，根据本发明的具体实施方案的用于治疗咳嗽的组合物对由成因性疾病如哮喘、后鼻滴流、或胃食管反流引起的咳嗽症状具有优异的缓解作用，并且具有很少的异常反应。因此，患者可安全地服用该组合物用于治疗咳嗽。权利要求1.一种用于治疗咳嗽的组合物，其中以该组合物的总重量计，所述组合物包含80～99重量％的如下式所示的可可碱化合物或其药物学可接受的盐；以及1～20重量％的助流剂；式12.如权利要求1所述的组合物，其中所述可可碱化合物或其药物学可接受的盐包含每剂量300500mg的可可碱成分。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述咳嗽是由哮喘、后鼻滴流、或胃食管反流导致的。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述助流剂包括滑石、硬脂酸镁、或者其混和物。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为胶囊。全文摘要此处提供了包含可可碱的用于治疗咳嗽的组合物。以所述组合物的总重量计，所述组合物包括80～99重量％的可可碱化合物或者其药物学可接受的盐，以及1～20重量％的助流剂。在所述用于治疗咳嗽的组合物中，所述可可碱化合物或者其药物学可接受的盐包含每剂量300～500mg的可可碱成分。此外，所述用于治疗咳嗽的组合物可用于治疗由哮喘、后鼻滴流、或胃食管反流导致的咳嗽。所述助流剂可以是滑石、硬脂酸镁、或者其混和物。优选地，所述用于治疗咳嗽的组合物为胶囊。根据本发明的用于治疗咳嗽的组合物对由哮喘、后鼻滴流、或胃食管反流导致的咳嗽症状具有优异的缓解效果，并且具有很少的异常反应。因此，患者可以安全地服用该用于治疗咳嗽的组合物。文档编号A61K47/02GK101112383SQ20071007989公开日2008年1月30日申请日期2007年2月16日优先权日2006年7月25日发明者姜暎洙,金星真,津鱼申请人:安国药品株式会社