用于治疗高血糖症的组合物和方法
【专利说明】
[0001] 优先权
[0002] 本申请要求于2012年5月8日提交的印度临时专利申请No. 1811/CHE/2012的权 益，对于所有的目的依赖于该临时专利申请的全部公开内容，并且该全部公开内容通过引 用并入本申请中。
技术领域
[0003] 本公开内容总体涉及用于治疗高血糖症、糖尿病和胰岛素抵抗的化合物和组合 物。更具体而言，本发明涉及用可药用剂量的化合物、晶体、酯类、立体异构体、对映异构体、 盐类、水合物、前药或者它们的混合物来治疗对象。
【背景技术】
[0004] 多重代谢综合征定义为多种严重的代谢紊乱，其增加了心血管疾病（CVD) -一仍 为西方世界中最重要的死亡原因一一和2型糖尿病的风险。多重代谢综合征也被称作胰岛 素抵抗综合征、综合征X、代谢紊乱综合征或所谓的死亡四重奏，其特征在于多种代谢风险 标志物的异常，例如高胰岛素血症、糖代谢异常、甘油三酯血浆水平升高、高密度脂蛋白蛋 固醇（HDL-C)水平下降、血压升高、集中分布型肥胖、内皮和止血功能受损以及轻度炎症状 ??τ O
[0005] 2型糖尿病（T2DM)的特征在于空腹和餐后的血糖过高而胰岛素相对不足。如果不 及时治疗，高血糖症可能导致长期微血管和大血管并发症，如肾病、神经病、视网膜病和动 脉粥样硬化。这种疾病造成显著的发病率和死亡率，给患者、患者家庭以及社会带来相当大 的负担。目前，T2DM的发病率正在全球范围内提高，其中在非洲、亚洲和南美洲的增速高于 欧洲或美国。因此，T2DM如今被认为是世界性流行病。
[0006] 氧化应激一直与糖尿病晚期并发症有所关联，并且涉及其病因。产生于线粒体、过 氧化物酶体和细胞溶质中的活性氧中间体被细胞防御系统所清除，包括酶抗氧化剂（如超 氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶GPX、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶）或非酶抗氧化剂 (如谷胱甘肽G-SH、硫氧还蛋白、硫辛酸、泛醇、白蛋白、尿酸、类黄酮、维生素 A、C和E等）。 一些位于细胞膜中，另一些位于细胞溶质中，其它则位于血浆中。在高血糖症中，氧化代谢 的改变是长期暴露于血糖过高或者胰岛素绝对或相对不足的结果；胰岛素调节在氧化还原 代谢中所涉及的数种反应。虽然有力的实验证据表明氧化应激可以决定晚期糖尿病并发症 的发病和进程，但是关于高血糖症中氧化应激的提高是否仅仅是一种关联性而并非因果关 系仍然存在争议。
[0007] 急性病症的处理通常依赖于解决疾病的潜在病理和症状。当前，在本领域中需要 新的组合物来治疗或延缓糖尿病相关高血糖症的发病及其相关并发症的发展。
【发明内容】
[0008] 本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物以及使用它们治疗、预防和/或缓 解诸如高血糖症的病状的影响的方法。
[0009] 本发明在此提供包含式I或其可药用盐的组合物。本发明也提供包含一种或多种 式I的化合物或其中间体以及一种或多种可药用载体、媒质或稀释剂的药物组合物。这些 组合物可以用于治疗高血糖症及其相关并发症。
[0010]
【主权项】
1. 一种式I的化合物：
或者该化合物的可药用的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、前药、对映异构体或立体异 构体； 其中， R1独立地表示D、H、甲基、乙基、CH3C0-或
每个n独立地为0、1、2或3 ; R2独立地表示H、D、
R3独立地表示
a独立地为2、3或7 ; 各个b独立地为3、5或6 ;e独立地为1、2或6 ; c和d各自独立地为H、D、-OH、-0D、(^-(：6的烷基、-NH^或-COCH3; R4、R5、R6、R7各自独立地选自H、D、-OH、-0D、甲基、乙基、-OCH3、-〇CD3或乙酰基。
2. -种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1的化合物和可药用的载体。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，该药物组合物被配制来通过口服施药、延迟释 放或持续释放、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外施药、注射、皮下、口服溶液、直肠施药、颊部施药 或经皮施药，以有效量施用至有需要的患者来治疗潜在的病因。
4. 权利要求3的化合物和组合物被配制来用于治疗高血糖症、胰岛素抵抗、糖尿病、尿 崩症、1型糖尿病、2型糖尿病、微血管并发症、大血管并发症、血脂异常、前驱糖尿病、肥胖 症、心律失常、心肌梗死、中风、神经病、肾脏并发症、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、心血 管并发症以及餐后高血糖症。
5. -种米格列醇和R-硫辛酸的分子结合物。
6. -种米格列醇和二十碳五烯酸的分子结合物。
7. -种米格列醇和二十二碳六烯酸的分子结合物。
8. -种米格列醇和乙酰半胱氨酸的分子结合物。
9. 一种米格列醇和双水杨酸酯的分子结合物。
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐，以及其多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。包含有效量的式(I)的化合物的药物组合物以及用来治疗高血糖症的方法可以被配制来用于口腔、颊部、直肠、局部、经皮、透粘膜、静脉内、肠胃外、糖浆或注射施药。这种组合物可以用于治疗胰岛素抵抗、糖尿病、尿崩症、1型糖尿病、2型糖尿病、微血管并发症、大血管并发症、血脂异常、前驱糖尿病、肥胖症、心律失常、心肌梗死、中风、神经病、肾脏并发症、高甘油三酯血症、心血管并发症以及餐后高血糖症。
【IPC分类】A61P7-12, A61P3-06, A61P5-50, A61P9-06, A61P9-00, C07D409-14, A61K31-445, A61P3-10, A61P9-10, A61K31-4535, C07D211-46, A61P25-00, A61P3-04, A61P7-00, A61P13-12
【公开号】CN104812737
【申请号】CN201380030654
【发明人】M·坎杜拉
【申请人】塞利克斯比奥私人有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年2月3日
【公告号】CA2873087A1, WO2013167995A2