专利名称：：一种治疗消化性溃疡的药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗溃疡的药物。技术背景消化性溃疡指发生在胃和十二指肠球部的慢性溃疡，亦可发生于食管下端、胃一空肠吻合口附近以及美克尔氏憩室(Meckd)。消化性溃疡是人类常见疾病，呈世界性分布，约有10%的人口患过此类疾病。其病因病机复杂，主要与胃、十二指肠局部粘膜损坏(致溃疡)因素和粘膜保护(粘膜抵抗)因素之间的失衡有关，当损坏因素增强和/或保护因素削弱时，就可致溃疡发生。消化性溃疡是慢性疾病，往往需要长期应用抗溃疡药物。目前用于治疗消化性溃疡的药物分为两大类一是粘膜保护剂，二是攻击因子抑制药物。粘膜保护剂的代表药物碱性抗酸药碳酸氢钠和氢氧化铝，碱性抗酸药碳酸氢钠内服时产生二氧化碳气体，可增加胃内压力，导致胃扩张，并刺激溃疡面，对严重胃溃疡有引起穿孔的危险，长期服用可致代谢性碱中毒与钠潴留；氢氧化铝可引起便秘，严重时引起肠梗阻，长期服用有可能引起痴呆等中枢神经系统病变。攻击因子抑制药物的代表药物H2受体拮抗剂西咪替丁(甲氰咪胍)和法莫替丁，甲氰咪胍的不良反应表现在消化、泌尿、造血系统及中枢神经系统(长期服用偶可引发神经错乱)等多方面，并可引起阳萎、性欲减退；法莫替丁的不良反应也是表现为消化、循环及神经系统等多方面，并可引起过敏反应。质子泵抑制剂的代表药物为奥美拉唑，其不良反应表现为恶心、腹泻、腹痛、感觉异常、头痛、头晕等，长期服用可促使胃粘膜增生肥厚，有可能导致类癌形成。现有药物虽然疗效显著且快捷，但会引起多种不良反应发生，且存在价格昂贵、停药后易复发的缺陷。
发明内容本发明为了解决目前治疗消化性溃疡药物引起不良反应、存在价格昂贵、停药后易复发的缺陷，而提供的一种治疗消化性溃疡的药物。本发明治疗消化性溃疡的药物是按重量份由13份的白犮、1~6份的炒槐花和1~3份的冰糖混合组成的。本发明具有以下优点1、通过动物实验和临床病例说明本发明的疗效显著，长期服用无不良反应；2、成本低廉，比用西药治疗的成本降低60%80%。本发明药物的作用机理可以促进6-酮-前列腺素(6-keto-PGFla，前列腺素中的一种)的合成与分泌，前列腺素(PG)是公认的胃粘膜防御修复因子。己知前列腺素可通过增加胃粘膜粘液分泌、促进表面活性磷脂的释放及清除氧自由基等多种机制来保护胃粘膜，另外，它可以通过保护血管结构完整和维持正常血液供应，增加胃粘膜血流量，来减轻和防止由酒精、强酸、强碱或其他药物性、机体功能失调造成的胃粘膜损伤。PG广泛分布于整个消化道，有抑制胃酸及细胞保护作用。醋酸涂抹型胃溃疡模型中，溃疡形成后应用本发明药物可以显著提高6-Keto-PGFla含量，说明促进6-Keto-PGFla合成和释放是其抗溃疡的作用机理之一。本发明可以提高血清及胃液中一氧化氮(NO)的含量，通过调节一氧化氮的含量实现其对胃粘膜的保护作用，对胃粘膜血流的影响也是NO胃粘膜保护机制的重要因素之一。NO除直接扩张血管外，也可作为其他扩血管物质的协同因子或介质，介导胃粘膜的生理或病理性充血反应，NO可通过提高超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低丙二醛(MDA)含量来清除胃粘膜急性损伤过程中产生的氧自由基。NO是重要的胃粘膜保护因子，它通过维持胃粘膜上皮细胞的完整性、改善胃粘膜血流、促进粘液分泌和粘膜损伤后的修复而具有胃粘膜保护作用。NO可促进肉芽组织中新生血管形成，加大溃疡边缘粘膜血流量，从而带走毒性代谢产物，并为溃疡部位提供氧气和营养。结果显示，本发明可显著提高醋酸涂抹及幽门结扎大鼠血清、及胃液中NO的含量，使胃粘膜保护因子作用得以加强，从而起到加速溃疡愈合和抑制渍疡产生的作用。减少氧自由基对胃粘膜的侵害胃肠粘膜在化学物质刺激、缺血或细胞能量不足等情况下产生大量的氧自由基，氧自由基在整体水平和细胞水平都可以引起胃粘膜细胞的脂质过氧化，导致胃粘膜血流障碍，引发胃粘膜损伤。超氧化物歧化酶(SOD)是生物体内氧自由基清除系统的首要防线，并具有使细胞修复的功能。胃溃疡的形成，与氧自由基所致的细胞损伤密切相关。SOD活力的高低间接反映了氧自由基的生成量和机体清除氧自由基的能力。丙二醛(MDA)是血浆中脂质过氧化物(LPO)的代谢产物，MDA含量可反映机体内脂质过氧化物的程度，间接地反映出机体细胞受氧自由基攻击的严重程度。结果显示，本发明可提高胃粘膜SOD活性，并抑制MDA升高，说明本发明可通过抑制体内脂质过氧化和减少氧自由基对胃粘膜的损伤发挥抗溃疡作用。具体实施方式具体实施方式一本实施方式治疗消化性溃疡的药物是按重量份由1~3份的白芨、16份的炒槐花和13份的冰糖混合组成的。本实施方式治疗消化性溃疡的药物可以制成散剂、胶囊剂、丸剂、片剂，也可以与普鲁卡因配伍应用。具体实施方式二本实施方式与具体实施方式一的不同点是治疗消化性溃疡的药物是按重量份由1份的白芨、1份的炒槐花和1份的冰糖混合组成的。具体实施方式三本实施方式与具体实施方式一的不同点是治疗消化性溃疡的药物是按重量份由2份的白芨、4份的炒槐花和2份的冰糖混合组成的。具体实施方式四本实施方式与具体实施方式一的不同点是治疗消化性溃疡的药物是按重量份由2份的白芨、6份的炒槐花和3份的冰糖混合组成的。具体实施方式五本实施方式与具体实施方式一的不同点是治疗消化性溃疡的药物是按重量份由1份的白芨、3份的炒槐花和1份的冰糖混合组成的。具体实施方式六本实施方式与具体实施方式一的不同点是治疗消化性溃疡的药物是按重量份由2份的白芨、1份的炒槐花和1份的冰糖混合组成的。将本实施方式治疗消化性溃疡的药物进行如下药效学实验，其中"中药组"为本实施方式的药物组一、抗应激型胃溃疡药效学研究本发明药物组给药剂量按照临床公斤体重用药量折算，大鼠每1Kg体重灌胃给药15ml，相当于4g生药；西咪替丁参照临床成人一日最大量，按动物体表面积比换算成大鼠等效剂量0.15g/kg;模型组给予同体积生理盐水。Wistar大鼠30只，雌雄各半，按体重随机分为三组即模型组对照组、西药组(西咪替丁组)和本发明中药组，分别灌胃给药，给药容积为15ml/Kg，模型对照组给予等容积生理盐水。每天一次，连续7天。束缚水浸应激法复制大鼠胃溃疡模型。于末次给药后将大鼠禁食24h，实验前30min再给药一次，乙醚浅麻醉，固定于木板上。然后将其浸入23。C的恒温水槽中，水没于剑突部。10h后脱颈椎处死，开腹，结扎贲、幽门，并注入10X福尔马林5ml，再将胃浸于10%福尔马林溶液中5min，固定内外层。沿胃大弯剪开胃，用无菌生理盐水冲洗其内容物，用棉球轻拭附于胃粘膜上的血丝，观察腺胃部及整胃的损伤情况。1.1溃疡指数(UI)测定用解剖显微镜(10倍)测量每一个粘膜损伤的长度(mm)，将每只大鼠所有损伤长度的总和，作为该鼠的溃疡指数。并将每个损伤评分，计算每只大鼠所有损伤之和，按"分"表示溃疡指数(评分标准见表1)，评定药物对溃疡的预防保护作用。洗净，将胃平铺于白纸上，测量溃疡长度，评定溃疡指数:溃疡长度〈lmm为l分，12mm为2分，23mm为3分，34mm为4分，大于4mm将其分段计分，病灶宽度〉lmm则加倍计分，并计算溃疡抑制率。溃疡抑制率(％)=(模型组溃疡长度均值-给药组溃疡长度均值)/模型组溃疡长度均值xl00。/。(见表2)。表l评分标准分数1234分段计加倍计溃疡长度(mm)小于l122334大于4宽度>1表2对大鼠应激型溃疡指数的影响(I土SD)组另U例数(n)溃疡指数长度(mm)分数抑制率(％)模型对照组1038.04±17.1836.70±12.52西药组1012.37±2.94**19.25±6.72**67.48%中药组1019.51±4.22"A27.68±10.51"A48.71%注同模型对照组相比"PO.01;同西药组相比APO.Ol大鼠急性应激型胃溃疡均位于腺胃部，模型对照组可见大量散在点状、线状、条索状出血或糜烂；中药组粘膜损伤程度减轻。表2结果表明，中药组能够显著降低大鼠应激型溃疡指数，与模型组相比有显著性差异(pO.Ol)。说明中药组具有一定的抑制溃疡产生的作用，但作用不及西咪替丁。二、抗醋酸涂抹型胃溃疡药效学研究及对血浆6-酮-前列腺素(6-Keto-PGFla)、血清NO含量的影响2.1模型制备采用醋酸涂抹法，大鼠乙醚麻醉后开腹，拉出全胃于胃底部用自制胃夹将直径6mm长2cm的塑料管固定于上，然后向管内注入100%冰醋酸O.lml，与腺胃部前壁浆膜接触60s后撤去胃夹，用生理盐水清洗局部，然后牵引大网膜包覆损伤面，施以抗感染药物逐层缝合腹膜、腹壁肌层及皮肤，再次创面消毒。2.2实验分组与给药Wistar大鼠30只，雌雄各半，按体重随机分为三组即模型组对照组、西药组(西咪替丁组)和中药组。醋酸涂抹术后24h，按体重分别灌胃给药，模型对照组给予等容积生理盐水15ml/kg，每天一次，连续14天。2.3实验取材末次给药后24h，眼球取血，离心并分离血清、血浆，测血清中NO含量(硝酸还原酶法)；血浆中6-Keto-PGFla水平(放免法)。处死动物，剖腹取胃，结扎贲、幽门后注入10X福尔马林5ml，并将胃置于10%福尔马林溶液中固定浆膜层5min，沿胃大弯切开胃，用无菌生理盐水冲洗胃内容物，平展于玻璃板上。2.4溃疡指数(UI)测定用游标卡尺测定通过溃疡中心的最大纵径和横径，用公式计算其渍疡面积大小并以此作为溃疡指数。结果见表3、表4、表5。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>22(d,为通过溃疡中心量取的最大纵径，d2为最大横径)表3对大鼠醋酸涂抹型溃疡指数的影响(7士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注同模型对照组相比**PO.01此型溃疡局限于乙酸烧灼的局部。肉眼观察溃疡形态，模型对照组可见典型的圆形或椭圆形火山口样胃溃疡，周围隆起，中间凹陷，且溃疡底部覆盖有灰白色炎性坏死渗出物，而各治疗组均可见有不同程度的溃疡愈合，溃疡较平坦，局部粘膜缺损范围小，底部有类似肉芽组织样新生物形成。表3结果亦说明中药组可显著降低溃疡指数(P<0.01)，说明本实施方式的药物具有促进溃疡愈合的作用。2.5对大鼠醋酸涂抹型胃溃疡血浆6-keto-PGFla含量的影响表4对大鼠血浆6-keto-PGFla含量的影响(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注同模型对照组相比^PO.01;同西药组比较AP〈0.05表4结果表明中药组可明显提高大鼠血浆中6-keto-PGFla的含量，与模型组比较有显著性差异(PO.Ol)，说明本实施方式的药物有提高血浆中6-keto-PGFla的含量的作用。2.6对大鼠醋酸涂抹型胃溃疡血清中NO含量的影响表5对大鼠血清中NO含量的影响(7±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注同模型对照组相比"PO.Ol从表5可以看出中药组可明显升高NO含量，与模型对照组比较有显著性差异(PO.Ol)，说明本实施方式的药物有提高血清中NO含量的作用。三、对幽门结扎型胃溃疡大鼠胃液分泌、胃液NO含量及胃组织中SOD活性、MDA含量的影响3.1实验分组与给药Wistar大鼠30只，按体重随机分为三组即模型对照组、西药组(西咪替丁组)和中药组，分别灌胃给药，给药容积为15ml/kg，模型对照组给予等容积生理盐水。每天一次，连续7天。3.2模型制备采用大鼠幽门结扎法。实验前，将各组动物禁食不禁水30h。实验时，各组动物均提前2h灌胃给药1次，给药2h后，乙醚麻醉，固定在鼠板上。自剑突沿腹中线切开腹壁，切口约23cm。在左侧肋缘部位，用手指轻轻往上推，使胃暴露于切口，在幽门下穿线将幽门结扎，缝合腹壁切口，常规消毒，放回饲养笼，禁食水。3.3实验取材胃液留取幽门结扎后经6h处死大鼠，打开大鼠腹腔，结扎贲门，摘取全胃，用滤纸擦净血迹，沿胃大弯剪一小口，倾出胃内容物于刻度离心管中，并记录胃液量。将收集的胃液于低温离心机1500rpm/min离心10min，留取上清胃液，待测胃液总酸度(滴定法)，胃蛋白酶活性(氨基酸还原法)及NO含量(硝酸还原酶法)。组织匀浆制备把胃平铺于平皿上，在腺胃部取一块组织放入生理盐水中冲洗吸干，电子天平称取0.30.4g，加入9倍量的冰生理盐水，用匀桨机制成组织匀浆，将匀浆液移入玻璃试管中，3000r/min离心20min，取上清液-2(TC冷冻保存，待测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)。SOD测定采用黄嘌呤氧化酶法(羟氨法)，MDA测定采用硫代巴比妥酸法。以上操作按试剂盒说明书进行。胃液总酸度测量取上清胃液lml，加酚红指示剂1滴，用0.01mol/LNaOH滴定，直至胃液先呈黄色后转为红色2秒内不消失为终点，记录用去的NaOH溶液量，计算总酸度。实验结果见表6、7、8、9。3.4.统计学处理所有数据通过spss(13.0版)软件t检验进行分析，用(7±SD)表示结果。表6对大鼠胃液总酸度的影响(I士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注同模型对照组相比^P〈0.01表7对大鼠胃蛋白酶活性的影响(I±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注同模型对照组相比"PO.Ol从表6、表7可以看出，中药组胃液量和胃蛋白酶活性与模型对照组相比差异不显著，说明本发明药物无毒副作用。中药组和西药组胃液总酸度明显低于模型对照组，两组间比较差异显著(PO.Ol)，说明本实施方式的药物有抑酸作用。表8对大鼠胃液中NO含量的影响(7±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注同模型对照组相比+P〈0.05，**P<0.01;同西药组相比APO.Ol从表8可以看出，中药组与西药组NO含量皆明显高于模型对照组，统计学检测有意义(PO.Ol，PO.05),且中药组优于西药组(P<0.05)。表9对大鼠胃组织中SOD活性、MDA含量的影响(7±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注同模型对照组相比*<0.05从表9可以看出中药组可升高SOD活性，同模型组比较有显著性差异(P^.05);中药组的MDA含量明显低于模型对照组，有显著性差异(P0.05)，且中药组各项指标都有优于西药组的趋势。药效评价水浸应激法溃疡模型，主要观察本中药对溃疡的预防保护作用。结果显示，中药组能够减轻大鼠应激型胃粘膜损伤，显著降低应激型大鼠的溃疡指数，能抑制溃疡的产生，对应激型溃疡有较好的预防作用。这与其抗氧化、清除氧自由基、改善微循环及胃粘膜血流情况有关。对大鼠醋酸涂抹型胃溃疡溃疡指数的影响采用醋酸涂抹模型，观察本实施方式药物的治疗作用。治疗醋酸诱发的胃溃疡14d后，与模型组相比，中药组可显著降低溃疡指数，显著促进溃疡的愈合，其与西咪替丁作用相当，说明本实施方式药物具有治疗胃溃疡的作用。四、临床病例用本发明药物经临床60例病例观察，治愈率达75%，总有效率达93%以上，临床治疗过程中未见本药物有毒副作用，亦未见引起穿孔、代谢性碱中毒与钠潴留、便秘、肠梗阻、过敏反应、恶心、腹泻、腹痛、感觉异常、头痛等不良反应发生，治愈停药后无复发。综上所述，本实施方式的药物，具有预防和治疗消化性溃疡的作用，提高NO的含量、6-keto-前列腺素的含量和SOD的活性，同时降低脂质过氧化产物MDA水平，说明其抗溃疡作用是通过增强肌体保护因子而实现的。权利要求1、一种治疗消化性溃疡的药物，其特征在于治疗消化性溃疡的药物是按重量份由1～3份的白芨、1～6份的炒槐花和1～3份的冰糖混合组成的。2、根据权利要求1所述的一种治疗消化性溃疡的药物，其特征在于治疗消化性溃疡的药物是按重量份由1份的白芨、1份的炒槐花和1份的冰糖混合组成的。3、根据权利要求1所述的一种治疗消化性溃疡的药物，其特征在于治疗消化性溃疡的药物是按重量份由2份的白芨、4份的炒槐花和2份的冰糖混合组成的。4、根据权利要求1所述的一种治疗消化性溃疡的药物，其特征在于治疗消化性溃疡的药物是按重量份由2份的白芨、6份的炒槐花和3份的冰糖混合组成的。5、根据权利要求1所述的一种治疗消化性溃疡的药物，其特征在于治疗消化性溃疡的药物是按重量份由1份的白芨、3份的炒槐花和1份的冰糖混合组成的。6、根据权利要求1所述的一种治疗消化性溃疡的药物，其特征在于治疗消化性溃疡的药物是按重量份由2份的白芨、1份的炒槐花和1份的冰糖混合组成的。全文摘要一种治疗消化性溃疡的药物，它涉及一种治疗溃疡的药物。本发明解决了目前治疗消化性溃疡的药物会引起不良反应，存在价格昂贵、停药后易复发的缺陷。本发明治疗消化性溃疡的药物是按重量份由1～3份的白芨、1～6份的炒槐花和1～3份的冰糖混合组成的。本发明具有预防和治疗消化性溃疡的作用，无不良反应，价格便宜的优点。文档编号A61K36/88GK101214349SQ200710144979公开日2008年7月9日申请日期2007年12月29日优先权日2007年12月29日发明者高彦宇,高彦越申请人:高彦越;高彦宇